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多发性骨髓瘤的CAR-T细胞治疗现状
摘要：多发性骨髓瘤（MM）是骨髓恶性浆细胞克隆增殖性疾病，导致骨髓造血受抑和溶骨性疾病。尽管应用传统化疗和造血干细胞移植以及靶向性药物治疗骨髓瘤，MM仍然不能完全治愈。
　　基因工程技术处理的T细胞将肿瘤抗体特异性识别和共刺激信号结合，具有非MHC依赖性的肿瘤抗原特异性识别、增殖和杀伤能力。近年来，MM抗原特异性的嵌合抗原受体修饰的T细胞（chimericantigenreceptor，CAR-T细胞）研究也陆续开展并获得初步成效。CAR-T细胞治疗成为有效治疗多发性骨髓瘤的新方案。
　　多发性骨髓瘤（MM）是骨髓恶性浆细胞克隆增殖性疾病，导致骨髓造血受抑和溶骨性疾病。尽管应用传统化疗和造血移植以及靶向性治疗骨髓瘤，MM仍然不能完全治愈。其中一个重要原因就是随着疾病进展而出现的免疫缺陷和免疫耐受。天然免疫系统中，MM患者NK细胞的细胞毒性和免疫调节功能都受到削弱，肿瘤相关性巨噬细胞被激活并分泌炎性因子如TNF-&、IL-6等促进MM细胞生长。MM患者中的抗原提呈细胞树突细胞吞噬细菌和抗原提呈能力下降，不能被肿瘤抗原有效刺激并上调T细胞活化的共刺激信号分子。获得性免疫系统中，MM患者的T细胞和B细胞的功能都被削弱，MM细胞和MM来源的骨髓基质细胞促使Treg/Th17平衡向Th17漂移，而Th17细胞具有免疫抑制功能并能促进肿瘤生长。T细胞治疗能有效杀伤肿瘤细胞，分泌大量促炎细胞因子从而改善MM患者的免疫功能。
　　CAR-T细胞的结构和功能
　　嵌合抗原受体由胞外抗原结合区[由来源于单克隆抗体的轻链（VL）和重链（VH）组成，中间由带韧性的绞链区连接形成单链抗体（scFv）]、跨膜区域和胞内信号转导区构成。CAR-T细胞的特殊结构决定了CAR-T细胞可以识别除了多肽段的广泛肿瘤抗原，包括神经节苷脂、有机糖类抗原等，并且识别肿瘤抗原的过程不受MHC分子的限制，胞内区域提供T细胞活化所需的共刺激分子，从而促进T细胞增殖，分泌促炎细胞因子，抗细胞凋亡等。
　　CAR-T细胞在MM治疗中的应用
　　1．CD19
　　MM的异常浆细胞几乎不表达CD19，但是仍有一群低分化的CD19阳性细胞与耐药和疾病进展有关。基于这群与MM密切相关的CD19亚群，针对CD19的CART细胞（CTL019）治疗难治复发性MM已进入Ⅰ期临床试验（NCT，美国宾夕法尼亚）。采用流式细胞术检测来源于复发MM患者的骨髓浆细胞，发现少量的CD19阳性细胞群，同时表达&轻链和B细胞成熟抗原（B-cellmaturationantigen，BCMA），表现出恶性浆细胞的特性。患者在接受马法兰和自体造血干细胞移植（ASCT）后给予CTL019细胞治疗，体内单克隆免疫（M蛋白）浓度和免疫球蛋白重链基因表达水平下降、IL-6下调伴随IFN-&上调。10例接受临床试验的患者中有6例保持完全缓解，CTL019的不良反应主要为1级细胞因子释放综合征和ASCT引发的小肠结肠炎。由于患者接受了ASCT，CAR-T细胞治疗后的成效不排除ASCT的作用。
　　2．细胞膜表面糖蛋白（CS1）
　　CS1又被称作信号淋巴细胞激活分子（signalinglymphocyticactivationmolecule7，SLAM7），MM细胞高表达CS1，而正常免疫细胞包括NK细胞、T细胞的某些亚群和正常B细胞都低表达CS1，骨髓细胞几乎不表达CS1。CS1诱导肿瘤生长相关通路，并且促进CD138+MM细胞与骨髓基质细胞的黏附，发挥促肿瘤作用。在对传统化疗敏感或者耐药的患者中，以CS1为靶点的单克隆抗体和DC疫苗能诱导强烈的抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC）和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应，并抑制MM细胞对骨髓基质细胞的黏附。在此基础上，以单克隆抗体为结构基础的CAR-T细胞治疗也具有可行性，且可避免单克隆抗体引起的免疫复合物沉积。有研究者将anti-CS1-scFv-CD28-CD3&片段插入逆转录病毒基因组，然后再转导进T细胞形成CS1-CAR-T细胞，发现这些CAR-T细胞对高表达CS1的MM细胞系有很强的杀伤作用，细胞活化标志CD69表达增高，脱颗粒作用增强，高表达IL-2和IFN-&。同时将其应用于MM.1S免疫缺陷小鼠模型中，结果显示CS1-CAR-T细胞治疗后可发挥抗肿瘤作用，延长模型小鼠的生存期。
　　3．BCMA
　　BCMA表达于MM细胞，而浆细胞和成熟B细胞低表达或者不表达BCMA。BCMA属于TNF受体超家族，结合B细胞活化因子（B-cellactivatingfactor，BAFF）以及增殖诱导配体（proliferation-inducingligand，APRIL），进而促进MM细胞生长和骨髓基质细胞的黏附，BCMA抗体对MM细胞系和原代MM细胞都具有杀伤作用。BCMA缺陷小鼠的B细胞数量正常，但B细胞功能受到抑制。上述研究结果提示BCMA适合作为MM治疗的靶点，并不会引起正常B细胞的功能受到明显影响。融合C12A3.2或者C11D5.3的BCMA-CAR-T细胞，分别以BCMA-1和BCMA-2为靶点，与BCMA阳性的MM细胞共培养后表现出明显的反应性增殖和杀伤活性，并且高表达IFN-&。BCMACAR-T细胞能识别并杀伤MM患者来源的MM细胞，在MM模型小鼠体内通过穿孔素途径发挥抗肿瘤作用。
　　4．免疫球蛋白轻链
　　B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性B淋巴细胞白血病（B-CLL）中，恶性细胞分泌&链或者&链，体内包含&链或者&链的抗体在功能上无明显差异，对&链缺陷小鼠研究表明&链缺陷并不导致对病原体体液免疫的明显下调和易感性的上调。在MM患者中，只表达&轻链型者的MM细胞表面单克隆&轻链抗原的阳性检出率为70%，&游离轻链型者的MM细胞表面未检测到单克隆&轻链抗原。Hutchinson等发现B细胞亚群中CD19+CD27++CD38++细胞表达&轻链抗原而其他B细胞亚群不表达该抗原。上述研究结果提示&轻链抗原可以作为MM免疫治疗的靶点，并不会引起免疫功能紊乱。
　　&轻链抗原的单克隆抗体MDX-1097通过ADCC作用杀伤MM细胞，来那度胺通过上调MM细胞表面&轻链抗原的表达增强MDX-1097的作用。当可溶性&轻链抗原达到较高浓度（&250&g/ml）时，MDX-1097仍可选择性结合靶细胞，说明MDX-1097优先结合靶细胞。Ⅱ期临床试验中MDX-1097单药治疗可以诱导部分缓解，血清中&轻链抗原和M蛋白的水平明显下降，10例MM患者6个月无疾病进展，部分3级不良反应包括心脏传导阻滞，肺炎等与MDX-1097无关。因此，以该单克隆抗体为基础的CAR-T细胞也会优先结合靶细胞，不受高浓度游离抗原的影响，与来那度胺协同有效杀伤MM细胞，诱导MM患者缓解。以恶性B细胞表面&轻链抗原为靶点的46/28&+-CAR-T细胞在体外特异性杀伤&+肿瘤细胞系，含有可溶性游离Ig&+的血浆不影响其杀伤效率。46/28&+-CAR-T细胞体外可以杀伤自体和同种异体B-CLL的恶性B细胞，并分泌大量IL-2，TNF-&和IFN-&，在小鼠模型体内也有持续的46/28&+-CAR-T细胞增殖和抗肿瘤效应。对难治复发性NHL、CLL和MM的&轻链CAR-T细胞治疗临床试验已在美国休斯顿开展（NCT）。
　　5．LewisY
　　LewisY抗原是结合于Ⅱ型血型寡糖链的四糖结构，与多种恶性肿瘤的发生和预后相关，包括肺癌、大肠癌等。临床研究证实以LewisY为靶点的单克隆抗体在上皮性肿瘤的治疗中安全、有效。Peinert等研究发现浆细胞恶变时会异常表达上皮性肿瘤抗原。随后，Peinert等发现急性髓系白血病（AML）细胞系KG-1a、K562细胞以及MM细胞系RPMI8226-13细胞高表达LewisY，该研究中52%的MM患者和46%的AML患者表达LewisY，而CLL患者LewisY抗原表达阴性；以LewisY为靶点的Anti-LeY-scFv-CD28-&转导的T细胞（LeY-CAR-T细胞）对RPMI8226-13细胞和原代MM细胞表现出特异性的增殖杀伤活性和反应性的IL-2和IFN-&促分泌作用，且杀伤活性与LeY的表达水平成正相关。流式细胞术检测显示LeY-CAR-CD8+T细胞有中央记忆性T细胞和效应记忆性T细胞亚群的分化，LeY-CAR-CD8+T细胞能够在体内发挥长期的抗MM作用。在高表达LewisY的小鼠模型中，LeY-CAR-T细胞治疗组生存期较对照组明显延长。在临床前实验结果的基础上开展了LeY-CAR-T细胞对预后较差的MM和AML患者的Ⅰ期临床试验（NCT，澳大利亚墨尔本）。
　　6．食管鳞状细胞癌抗原（NY-ESO-1）
　　多种恶性肿瘤高表达NY-ESO-1，包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌等，而正常组织不表达或者低表达NY-ESO-1。在60例MM患者中，35例（60%）患者在基因和蛋白水平检测出NY-ESO-1阳性表达，在细胞学异常和复发的MM患者中NY-ESO-1的表达水平更高，提示NY-ESO-1与MM的疾病进展密切相关。NY-ESO-1是肿瘤/睾丸抗原（cancer/testisantigens）中最具免疫原性的抗原，能够在体内外诱导抗原抗体反应和特异性CTL。NY-ESO-1在多种肿瘤中表达升高的机制还有待研究，但是可以肯定的是NY-ESO-1高表达提示预后较差。所以，以NY-ESO-1为靶点的CAR-T细胞可以作为MM治疗的有力手段。识别NY-ESO-肽段和HLA-A*0201的CAR-T细胞（HLA-A*0201/NY-ESO-CAR-T细胞）中，40%的细胞为不表达CCR7的效应T细胞，5%为CCR阳性的记忆性T细胞，后者能在特异性抗原的刺激下重新分化为效应细胞，并分泌IL-2。临床前期实验证实了HLA-A*0201/NY-ESO-CAR-T细胞的靶向治疗作用，并诱导免疫记忆，有望进行下一步的临床实验。对该CAR-T细胞的胞外抗体结合区（HLA-A*0201/NY-ESO-）的抗独特型抗体FabA4能够结合抗HLA-A*0201/NY-ESO-CAR-T细胞，并以NY-ESO-1阳性细胞相似的方式活化T细胞，与NY-ESO-游离肽段相比，刺激CAR-T细胞增殖的能力更强。HLA-A*0201/NY-ESO-CAR-T细胞对高表达NY-ESO-1的肿瘤细胞具有特异性的杀伤作用，但是某些乳腺癌细胞和MM细胞低表达NY-ESO-1，限制了该CAR-T细胞的应用。NY-ESO-1的表达与启动子区域的去甲基化有关，而5-aza-2&-deoxycytidine（DAC）这种去甲基化的药物能够显著提高U266细胞中NY-ESO-1基因和蛋白水平的表达，并促进HLA-A*0201/NY-ESO-CAR-T细胞分泌细胞因子和对肿瘤的杀伤作用。抗独特型抗体FabA4和去甲基化药物DAC都能进一步提高HLA-A*0201/NY-ESO-CAR-T细胞的效率。
　　7．CD138、CD38和CD56
　　CD138、CD38和CD56通常共同表达在MM细胞表面，在一项对306例MM患者的临床研究中，结果显示CD138、CD38和CD56的阳性检出率分别为100%、100%和78.7%，CD138作为MM的基本诊断指标，与肿瘤生长和MM疾病进展密切相关。CD138-CAR-T细胞联合泊马度胺体外杀伤RPMI8226和U266细胞，并诱导IFN-&分泌。解放军总医院开展了CD138的CAR-T细胞靶向治疗的临床实验（NCT），但目前尚无完整的数据。细胞表面的CD38活化后促进细胞底物的磷酸化激活NF-&B信号通路，而NF-&B信号通路与MM细胞的耐药密切相关。CD56是MM特异性的指标，随着疾病进展CD56的缺失提示MM的髓外浸润和浆细胞白血病。以CD38为靶点的CAR-T细胞（CD38-CAR-T细胞）在体外特异性杀伤MM细胞系细胞和原代MM细胞，CD56-CAR-T细胞（5&106）可有效清除MM模型小鼠的肿瘤[33，34]。但是CD138、CD38和CD56也表达于某些正常细胞上，如CD138表达于支气管上皮细胞，CD38表达于造血干细胞、NK细胞、树突细胞等，CD56表达于中枢神经元和NK细胞。如何避免CD138、CD38和CD56的CAR-T细胞对正常组织细胞的不良反应是下一步研究的方向。
　　8．NK细胞活化受体NKG2D
　　NKG2D受体是NK细胞和T细胞的活化受体，其配体为MICA、MICB、ULBP1-3和Letal（ULBP4），表达于多种肿瘤细胞，包括淋巴瘤、白血病和MM。原代MM细胞和多种MM细胞系细胞均可表达NKG2D的配体，包括MICA和ULBPs。正常组织细胞不表达NKG2D的配体，当发生DNA损伤，感染或者恶变时才合成该配体。以患者和健康人的T细胞合成NKG2D-CART细胞，两者均以穿孔素的方式杀伤MM细胞，并且分泌IFN-&、GM-CSF、TNF-&和趋化因子CCL5，NKG2D-CAR-T细胞对MM患者的骨髓样本中少量的MM细胞都具有反应性IFN-&分泌，采用流式细胞术检测NKG2D-CAR-T细胞，结果显示主要是表达CD27、CCR7、CD26L和高表达CD45RO的效应T细胞。游离的MICA分子通过下调NK细胞和T细胞NKG2D的表达抑制两种细胞对肿瘤的反应性，但该小组研究表明NKG2D-CAR-T细胞在较高的MICA浓度（&1.5&106pg/ml）时才会受到抑制。在小鼠5T33MM模型中，NKG2D-CAR-T细胞组生存期显著优于对照组，在注射NKG2D-CAR-T细胞1d后，骨髓和脾脏中都检测到CAR-T细胞，并且小鼠血清中IFN-&也随之升高。小鼠体内CD4+和CD8+T细胞细胞活化标志CD69表达上调，对再次注射5T33MM细胞表现出免疫反应，说明NKG2D-CAR-T细胞能在体内诱导免疫细胞的活化和免疫记忆T细胞。有研究表明NKG2D-CAR-T细胞可以下调体内Treg细胞数量，并且诱导骨髓细胞成为促进免疫的细胞亚型。蛋白酶体抑制剂硼替佐米、马法兰、多柔比星通过影响DNA损伤途径上调原代MM细胞NKG2D配体的表达，而沙利度胺和没有这种效应，基于这个机制联用这些药物可能增强NKG2D-CAR-T细胞对MM细胞的识别从而提高杀伤效率。
　　9．CD44的异构体6（CD44v6）
　　CD44在造血系统肿瘤和上皮性肿瘤中选择性高表达，被认为是肿瘤干细胞的标记之一。转导了BCR-ABL基因的CD44-/-的造血干细胞不能诱导小鼠白血病的发生，CD44特异性单克隆抗体成功消除小鼠体内的AML干细胞，防止AML的发病。意义未明单克隆免疫球蛋白血症和MM患者来源的CD138+浆细胞均表达CD44v6，并且随着疾病进展表达阳性率也升高，CD44v6与13q14染色体缺失具有相关性，CD44v6在胰腺、乳腺、头颈部组织恶变中也起到关键作用。造血干细胞不表达CD44v6，在活化的T细胞、单核细胞、角质细胞也均呈低表达，使得CD44v6成为合适的CAR-T细胞靶点。CD44v6.CAR28z+T细胞体外杀伤表达CD44v6的MM细胞，流式细胞术检测结果显示CD44v6.CAR28z+T细胞中分化出表达IL-7R&和CXCR4的记忆性T细胞亚群。来源于患者具有免疫负调节活性的骨髓间充质干细胞不影响CD44v6.CAR28z+T细胞的杀伤活性，体内外实验证明CD44v6.CAR28z+T细胞不会攻击正常角质细胞，不良反应仅限于可逆性的单核细胞减少。
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原发性骨髓纤维化转化为急性巨核细胞白血病一例并文献复习
来源：白血病·淋巴瘤|作者：程文文，路卯，高艳，杨波
原发性（PMF）是一种起源于造血干细胞的（MPN），通常有骨髓巨核细胞和粒细胞明显增生，伴有纤维组织增生以及肝脾大等髓外造血等表现。临床上该病预后较差，终末期的患者最后常因死亡，也可转化为急性白血病（AL）。我们通过对1例PMF患者转化为（AML-M7）前后的诊治经过进行分析，总结该病的临床演变，同时复习相关文献，提高对PMF转化为AL的认识，并探讨JAK2 V617F基因突变与疾病转化的关系。
1　病例资料
患者，女性，64岁，主因咳嗽、咳痰、腹胀、乏力10 d余，加重伴鼻出血1 d于日就诊于山西医科大学第二医院门诊，查血常规示：白细胞计数（WBC）25.28&109/L，红细胞计数（RBC）3.3&1012/L，血红蛋白（Hb）82.9 g/L，血小板计数（Plt）15.4&109/L，腹部彩色超声提示巨脾，为进一步明确诊治入院治疗。入院后血常规示：Hb 76.9 g/L，RBC 2.96&1012/L，WBC 14.10&109/L，Plt 29.7&109/L。血涂片示：晚幼粒细胞0.18，分类100个白细胞可见晚幼红细胞15个；成熟红细胞大小不等，可见嗜多染及畸形（泪滴、椭圆、棒状等）。当天对患者行骨髓穿刺检查。骨髓象示：骨髓取材未见髓粒，增生活跃；粒系占0.56，中幼粒细胞以下阶段部分细胞可见颗粒减少；红系比例增高，占0.31，以中晚红细胞为主，可见轻度类巨变表现，成红细胞大小不等，可见嗜多染及畸形（椭圆、泪滴、棒状及碎片），红细胞呈缗钱状排列；全片可见巨核细胞1个（颗粒型），血小板少见。骨髓活检组织检查结果示：骨髓组织中纤维组织广泛增生；少量可识别粒、红系细胞散在分布；巨核细胞系计数正常，以分叶核为主；铁染色（-）；网状纤维组织（+++）。bcr-abl融合基因检测阴性；JAK2 V617F突变检测阴性；染色体分析：46，XX，[20]；中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分4，阳性率4%。结合以上检查结果和患者病情分析，诊断为PMF。经过对症支持治疗后出院，出院时血常规示：Hb 84.0 g/L，RBC 3.21&1012/L，WBC 4.86&109/L，Plt 22&109/L。
2016年5月患者出现乏力伴双下肢水肿，进食后腹胀明显，门诊以骨髓纤维化再次入院。入院后查血常规示：Hb 43.1 g/L，RBC 1.74&1012/L，WBC 5.33&109/L，Plt 9.6&109/L。为明确诊断再次行骨髓穿刺检查。骨髓象显示：原始巨核细胞占0.20。骨髓活组织检查提示骨髓纤维化。免疫组织化学示：MPO（散在+），CD3（散在个别+），CD20（个别+），CD15（散在+），CD42b（满视野5个），CD235（有核红细胞+），CD68+，Ki-67（40%+），CD34（局灶约20%），CD38（散在及小灶+）。特殊染色结果：PAS（+），铁染色（++），网状纤维组织（+++）。JAK2 V617F突变检测阴性。染色体分析：46，XX，[20]。流式细胞术检测报告：有核细胞中淋巴细胞占8.30%，单核细胞占0.40%，粒细胞占33.2%，原始（幼稚）细胞占29.7%，有核红细胞占24.8%，原始幼稚细胞的白血病相关免疫表型为CD117、HLA-DR、CD34、CD38、CD61、cCD61、cyMPO；部分表达CD13；不表达CD7、CD19、CD16、CD33、CD15、CD11b、CD36、CD56、CD64、CD14、CD41、cCD41、cyCD79a；提示为幼稚髓系细胞表型特点。综合分析后诊断为由PMF转化的AML-M7。患者及家属放弃治疗出院。
PMF的病因目前还不十分明确，可能与接触了大剂量的苯或离子辐射有关。多发生于中老年人，男性多于女性，发病率低，为0.5/10万~1.5/10万，中位发病年龄为60岁，起病缓慢，约1/4患者就诊时无症状，多因体检时发现脾大、血象异常而被发现。在有症状的患者中，患者常主诉乏力、心悸、气促等，都无诊断特异性。最后通过骨髓象、骨髓活组织检查、免疫分型综合分析可以确诊。PMF的中位生存期为5年左右[1]。PMF患者的死亡原因主要为骨髓衰竭导致的感染、出血、脾切除后死亡以及转化为AL。PMF转化为AL的概率为5%~30%，刘洋等[2]研究发现外周血Plt&100&109/L和染色体核型改变是PMF转化为AL的危险因素，具体转化的机制未有明确结论。PMF多转化为急性髓系白血病（AML），常转化类型有M7、M0和M2[3]，也有转化为急性淋巴细胞白血病（ALL）的报道[4]。刘静等[5]报道了1例PMF转化为AL的病例，免疫分型髓系、淋巴系抗原均强表达，考虑为双表型，极其少见。
急性巨核细胞白血病是AML中极少见的一种，预后差[6]。PMF患者转化为AML-M7后预后极差，通常在短期内死亡。文献[7]报道慢性粒细胞白血病转化为AML-M7且伴有明显骨髓纤维化的患者在短期内死亡。也有报道PMF转化为AML-M7后，经序贯化疗达到完全缓解[8]。本例患者为64岁老年女性，有严重贫血、Plt明显减低、巨脾等危险因素，提示预后不良。该患者从诊断PMF到转化为AML-M7时间仅17个月，患者最终放弃治疗出院。
JAK2 V617F是发生在造血干细胞水平的获得性体细胞突变[9]，JAK2激酶基因定位于9号染色体短臂，编码JAK2蛋白酪氨酸激酶，参与造血信号转导的过程。而JAK2基因突变时，由于负调节结构域功能缺失，使造血细胞凋亡受阻，导致造血细胞增殖过度。该基因突变的发现使其成为克隆性检测分析的分子标志。2008年世界卫生组织（WHO）将JAK2突变纳入MPN的诊断标准中[10]。据文献[11]报道90%以上的真性红细胞增多症、50%~70%的原发性血小板增多症和50%左右的PMF患者存在该突变。Rossi等[12]研究认为JAK2 V617F突变可能在骨髓增殖性疾病向AL转化的过程中不起本质作用。Mesa等[13]分析了42例PMF患者，其中72%的急变患者JAK2 V617F基因突变阳性，但未发现JAK2 V617F基因突变与PMF急变有相关性的证据。Theocharides等[14]发现JAK2 V617F基因突变阳性的PMF患者在发生急变后JAK2 V617F基因突变可变为阴性。本例患者转化前后JAK2 V617F基因突变检测均为阴性，也进一步证实了PMF的急变与JAK2 V617F基因突变无相关性，与高晓冬等[15]的研究结果一致。继发现JAK2 V617F突变后，Nangalia等[16]研究发现JAK2 V617F基因突变呈阴性的MPN患者存在体细胞钙网蛋白（CALR）基因突变，该基因突变的发现为JAK2突变阴性MPN的诊断提供了重要的分子标志，但由于病例数较少，CALR基因突变在PMF转化为AL过程中的作用还需进一步探讨。
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192例急性髓系白血病免疫表型、细胞遗传学及临床特征的研究
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