肺癌又有新靶点！NRG1融合吃对靶向药，病情缓解近一年！_海得康海外新特药
&&&&　　不过，相比于其它肿瘤，肺癌患者也是幸运的，通过基因检测，不少的肺癌患者可以通过靶向药来控制病情。　　EGFR患者可以从易瑞沙/特罗凯和AZD9291的治疗中获益，生存期可达30个月。　　有些更幸运的患者，有ALK基因融合，轻松度过八年（基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？）。　　今天，我们来说一个肺癌新靶点——NRG1，和与之对应的“旧药”阿法替尼。　　先来说两个例子。　　案例1：
SLC3A2-NRG1融合，阿法替尼有效12个月　　患者A，42岁，男性，肺腺癌，生活方式很健康，从来不抽烟，生活在欧洲，环境当然也很好，但是很不幸，得了肺癌，伴随肝转移和骨转移。　　确诊之后，医生给他做了124个基因检测，没有发现常见的EGFR/ALK/ROS1等肺癌突变，只有TP53突变。所以，没有靶向药可用。　　医生首先给他就进行了化疗，方案是培美联合铂类，效果还不错的，但是，最后还是耐药了。　　也算是幸运，这位患者的主治医生是个学霸，在肺癌靶向治疗方面经验丰富。他正在参与一项研究，给404位肺癌患者进行二代测序，找出其中的突变基因，针对性的进行靶向治疗。这404位患者中，有60位患者没有发现任何有价值的突变。接下来，他们对这60位患者进行了RNA测序，来寻找一些有价值的基因信息，患者A就是其中之一。　　RNA测序发现：患者A具有SLC3A2-NRG1基因融合。经过查阅资料和分析（具体原因后面说），主治医生鬼使神差的给他用上了阿法替尼，每天吃40mg。两三天之后，患者的各种胸闷气短的症状都有很大的改善，接下来通过影像进行评估，发现肿瘤明显缩小，效果评价位PR，下图是用药前后左颞骨的转移灶。　　12个月之后，患者开始出现缓慢的耐药，但是患者状态还可以，继续又用了6个月之后，入组到了其它药物的临床试验了。　　所以，这位肝转移和骨转移的晚期患者通过阿法替尼，实现了接近12个月的有效控制，还有6个月的维持治疗，不错。　　案例2：CD74-NRG1融合，阿法替尼有效10个月　　患者B，
62岁男性肺腺癌患者，也从来不抽烟，很不幸得了癌症，更不幸的是还感染了HIV病毒，双重暴击啊。　　确诊之后，他进行了右肺下叶切除术，同时进行了淋巴结清扫，以为可以万事大吉。不幸的是，手术之后几个月就发生了左肾上腺转移。主治医生也对他进行了基因检测：DNA基因检测结果显示没有靶向药可用，只有TP53和MYC基因突变；RNA基因检测结果显示有CD74-NRG1基因融合。　　主治医生根据上一位患者的治疗经验，也给他用了阿法替尼，每天吃40mg，效果挺好，肿瘤稳定控制了10个月，具体影像结果如下图。　　所以，这位患者通过阿法替尼实现了10个月的肿瘤控制，也不错了。　　那么，为什么阿法替尼可以对NRG1融合的患者有效呢？　　阿法替尼是一个多靶点的抑制剂，包括EGFR、HER2和HER4。NRG1融合会导致HER2和HER4信号通路持续活化，细胞增殖失控，导致肿瘤发生。阿法替尼刚好可以抑制由于NRG1融合导致的HER2和HER4通路的持续活化，诱导肿瘤细胞死亡。　　更有意思的是，NRG1融合更多的发生没有驱动基因突变的肺腺癌患者中[2]，尤其是不抽烟的患者。所以，这些患者可以更多的关注一下这个基因NRG1。　　海得康发掘国际新药动态，为国内患者提供全球已上市药品的咨询服务，如丙肝新药印度吉三代、肝癌新药印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，帮助国内患者选择更新更有效的治疗药物和手段，更多药品信息及购药渠道，详询：400-001-85800，微信：headkonhdk
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非小细胞肺癌NSCLC靶向治疗新进展.ppt 81页
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---肺癌分子靶向治疗新进展 化疗疗效已达到瓶颈
靶向治疗 针对性地瞄准一个靶位 在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。
靶向治疗 精准医学 Precision Medicine
今晚,我提出 “精准医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家人的健康。
----贝拉克·侯赛因·奥巴马
肿瘤分子靶向治疗 细胞信号传导通路 抗肿瘤血管形成 原癌基因和抑癌基因 细胞因子及受体 自杀基因等
肺癌驱动基因历史 1982年第一个肺癌驱动基因：Ras(鼠类肉瘤病毒癌基因)突变
2004年EGFR（表皮生长因子受体）突变 2007年ALK（间变性淋巴瘤酶）融合基因突变 2009年以后
30个驱动基因 HER2
NSCLC 组织学分类及相关突变
EGFR突变的优势人群 腺癌患者EGFR突变率50% 不吸烟腺癌EGFR突变率60~70% 鳞癌患者EGFR突变率10% NSCLC 分子通路及潜在靶点
EGFR-TKI 作用机制 NO MEAT
NO TREAT ! 2009年版国际肺癌分期与预后(p) 检测方法：直接测序法，ARMS法
ARMS法是灵敏度更高的方法
8~30%经测序法检测为EGFR阴性者 经ARMS法检测为阳性 换检测方法：ARMS法比直接测序法更灵敏
但是灵敏是否意味着有效？
检测其它突变基因
检测其它突变基因 ALK（间变性淋巴瘤激酶）融合基因：不吸烟或少吸烟的肺腺癌，与EGFR基因突变有排它性，NSCLC中发生率5%，但EGFR及KRAS均为野生型的腺癌患者中阳性率30-42%
靶向药物代表：克唑替尼
检测其它突变基因 ROS-1融合基因：在NSCLC中发生率1% 年轻，不吸烟或轻度吸烟的腺癌 与其它驱动基因无重叠
靶向药物代表：克唑替尼
检测方法：直接测序法，ARMS法
检测其它突变基因
化疗 检测方法：直接测序法，ARMS法
检测其它突变基因
化疗 77%大多数患者在1月左右
75%对TKI有效 25%原发耐药 敏感性与突变位点有关
EGFR突变类型与吉非替尼敏感性
少：皮疹，腹泻 其它：罕见间质性肺炎 更多的靶向药物被写入指南 盲目靶向治疗？
盲目靶向治疗：建议优势人群
体液活检 体 液 活 检 痰液？ 肺泡灌洗液？ 尿液？ 尿液循环肿瘤DNA中动态检测EGFR T90M 22个接受EGFR-TKI治疗患者中15人（检出率68%）尿液中检测到T790M突变（二代测序法） 其中10人组织中也检出T790M突变 T790M早于影像学进展3个月就能在尿液中检测到
已经上市或正在研发的靶向药物 原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一 全国肿瘤登记中心2014年发布的数据显示，2010年我国新发肺癌病例60.59万（男性41.63万，女性18.96万），居恶性肿瘤首位（男性首位，女性第2位)，占恶性肿瘤新发病例的19.59%（男性23.03%，女性14.75%）。
直接测序法敏感性不低于30%突变拷贝数 SARMS法为1%
These mutations are mutually exclusive. Ninety-seven percent of the time there was only 1 mutation per patient. This highlights the fact that these mutations are driver events, and it is quite likely that only 1 driver event is needed to promote and maintain carcinogenesis.
* * 直接测序法 * * ErbB家族包括4个成员：EGFR（ErbB1或Her-1），Her-2（ErbB2），Her-3（ErbB3）和Her-4（ErbB4）。EGFR分为细胞外的配体结合结构域、疏水的跨膜结构域和细胞内的酪氨酸激酶结构域。EGFR与EGF、转化生长因子α（TGFα）或神经生长因子等配体结合后，形成同源二聚体，有时也可与ErbB家族其他成员形成异源二聚体。使细胞内的5个酪氨酸残基自身磷酸化，活化Ras-Raf-MAPK，ERK1，ERK2
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应进一步加强对非小细胞肺癌靶向治疗的研究
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你可能喜欢肺癌靶向药该如何选择？
靶向药物是根据肿瘤细胞中分子的生物学特征与正常细胞中分子生物学特征的区别而研发的药物统称为分子靶向药物。靶向药物治疗癌症，不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。而服用靶向药一般需要做基因检测，根据基因突变类型选择合适的靶向药。
基因是DNA分子上的一个功能片断，是遗传信息的基本单位，是决定一切生物物种最基本的因子;基因决定人的生老病死，是健康、靓丽、长寿之因，是生命的操纵者和调控者。因此，哪里有生命，哪里就有基因，一切生命的存在与衰亡的形式都是由基因决定的，包括您的长相、身高、体重、肤色、性格等均与基因密不可分。现代医学研究证明，除外伤外，几乎所有的疾病都和基因有关系。像血液分不同血型一样，人体中正常基因也分为不同的基因型，即基因多态型。不同的基因型对环境因素的敏感性不同，敏感基因型在环境因素的作用下可引起疾病。
靶向药物一般单独使用或和化疗药物配合使用。对于已经经过充分临床验证的靶向药物，在临床上可用作一线、二线、三线治疗，而对于新的靶向药物，尽管已有资料表明其有效性，但还未经过充分的临床验证，一般用于二线、三线治疗（即常规化疗无效后的治疗）。靶向药物的使用，应该在医生的指导下科学用药。
服用靶向药一段时间（一般一个月）后复查显示肿瘤缩小或没有进展、肿瘤标志物下降、体感变好、症状减轻可视为有效，当服药一段时间后（常见一年左右），复查肿瘤有明显增大、或并伴有其他部位转移、体感变差、肿瘤标志物升高，此时要警惕靶向药的一个致命弱点了——耐药！耐药后果断换方案。
EGFR基因19、21突变，选择一线靶向药：厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳）、吉非替尼（易瑞沙），那么三者对比的话经验总结：1、凯美纳和特罗凯对21基因突变的敏感度强于19基因突变，所以说如果是19基因突变，首选易瑞沙，但是如果患者有脑转的情况，则选择特罗凯，因为特罗凯入脑；2、易瑞沙敏感度对19基因突变的敏感度强于21基因突变，所以如果患者检测出21基因突变，那么则选择特罗凯或凯美纳，其实凯美纳就是国产仿制特罗凯，二者的分子式基本相同；3、易瑞沙多年不耐药的奇迹容易在19基因突变的患者中找到；4、特罗凯或凯美纳多年不耐药的奇迹容易在21基因突变L858R的患者中找到。
EGFR基因18、20突变或HER2突变或扩增，可选择二代靶向药阿法替尼，也就是大家常说的BIBW2992，阿法替尼也可作为上述一线靶向药耐药后的选择。
AZD9291（奥希替尼）是针对T790基因突变的三代EGFR-TKI靶向药，。T790M突变是EGFR治疗耐药的主要原因，一代靶向药虽然有效率很高效果很好，但是终究逃脱不了耐药的问题，而EGFR基因的第一代靶向药物耐药的主要原因是产生了T790M突变，该突变概率在60%左右，其他的耐药原因有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌，所以AZD9291是一代靶向药耐药后的又一新道路。
很多肺癌病人在一线药凯美纳、易瑞沙、特罗凯耐药后选择AZD9291都得到很好的效果，那么大家又担心了，如果AZD9291耐药了，又该怎么办呢？见下图：
化疗或重新基因检测
ALK融合突变阳性，克唑替尼是目前唯一一个同时获得ALK和ROS-1两个NSCLC治疗性靶点适应症的靶向药物。克唑替尼由辉瑞公司研发上市，为一部分ALK或ROS-1基因突变的肺癌患者带来了希望。 克唑替尼耐药后后续用药可选阿雷替尼、色瑞替尼。
肺鳞癌因基因突变机率较小，以至于很多人认为鳞癌没有靶向药选择，因此错失了治疗机会。其实鳞癌并不是没有可能突变的，所以还是建议做基因检测，或许你就是那很小机率中的一员也说不定呢。如果不做基因检测，可以直接选择阿法替尼，日，勃林格殷格翰公司宣布，欧洲委员会（EC）已批准阿法替尼的上市许可，可用于治疗铂类化疗时或化疗后病情恶化的晚期肺鳞癌（SQCC）患者。
上面的方法还不行不够？那么还有目前关注点很高的PD-1免疫抑制剂。
，罗氏免疫药物Tecentriq又斩获非小细胞肺癌（不考虑PD-L1表达，不考虑鳞癌或腺癌）适应症的信息，加上膀胱上皮癌，这是该药获批的第二个适应症。
日，默沙东Keytruda获批准用于PD-L1表达大于50%晚期或转移非小细胞肺癌的一线治疗。
日，美国FDA加速批准了Pembrolizumab（Keytruda）联合培美曲塞+卡铂用于既往未经治疗的无突变的晚期NSCLC患者（非鳞癌）的治疗。
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