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嵌合与移植
　　国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期
哈尔滨医科大学附属二院胸外科，黑龙江哈尔滨 150086　张临友　李
目前认为嵌合体（Chimerism）与移植耐受有关，因此通过给受体移植供体骨髓或输供体血液诱导嵌合体的形成，从而诱导供体特异性移植耐受（DSTT），可能将提高器官移植的存活率。
　　关键词:嵌合　器官移植　供体特性移植耐受
　　器官移植已成为许多实质性器官终末期疾病唯一有效的治疗方法。移植的目的是希望移植物长期存活。随着手术技巧、供受体的选择及术后护理方面的日益完善，器官移植的存活率明显提高。但是器官移植也面临着许多挑战：感染、移植物血供不良、器官的缺血-再灌注损伤及排斥反应等。其中如何预防和延缓排斥反应的发生是一个主要难点。虽然免疫抑制剂（如强的松、硫唑嘌呤、环孢霉素A、FK506等）的使用在一定程度上降低或延缓了排斥反应的发生。但是目前由于使用的免疫抑制剂均为非特异性的，即全面抑制受体的免疫系统，所以存在着缺点和局限，如发生感染和各种恶性肿瘤的可能性明显升高。因此，人们一直试图寻找特异性免疫抑制的方法来解决移植排斥。美国学者Starzl等人提出的移植免疫耐受的嵌合机制为器官移植的进一步发展奠定了基础。
嵌合的概念
　　嵌合是指受体在接受异体或异种移植物后，其体内存在着供体细胞，而在移植物内存在着受体细胞，这种供、受体细胞相互移行、相互存在的现象称为嵌合现象[1]。嵌合现象的发现由来已久，早在1945年，Owen在一对异卵双生小牛中观察到血细胞抗原互不相同，每头小牛的血液中都同时存在两种不同血型抗原的红细胞，于是提出了天然血型嵌合体模型。Bllingham等人于1953年也发现了这一现象，并提出此现象与获得性免疫耐受有关。1969年Starzl等对一例接受男性供肘的女性肘移植患者进行细胞分型中发现，男性供肝的所有网状内皮细胞被女性细胞所代替。1991年，在大鼠及人的肠移植中均发现术后数周内供肠淋巴细胞通过血液途径进入并广泛分布于受体淋巴组织中，而受体细胞也移居到供肠中。因此，Starzl等提出嵌合现象可能与成功的器官移植有关。随后，在许多成功的肝、肺、心、肾移植中均发现了嵌合现象[2]。Starzl等又提出嵌合是移植物存活的基础。
　　嵌合的细胞有多个谱系，包括树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞及巨噬细胞等。其中，树突状细胞的作用尤其受到重视。在器官移植中，供体器官内存在着不同发育阶段的树突细胞，移植后，这些细胞经血液和淋巴循环移行进入受体细胞内，同进受体的树突状细胞也可进入移植器官内。以前认为，供体的树突状细胞具有免疫原性，是引起移植排斥的主要细胞，最近的研究表明，树突状细胞的存在可能是诱导嵌合的产生的免疫基础，导致移植体的免疫耐受，从而使移植获得长期存活。
嵌合与供体特异性移植耐受
　　器官移植的发展要求寻找控制异体排斥反应的新机制。硫唑嘌呤和激素这两种在临床上首先被成功应用的免疫抑制剂，是在20世纪60年代出现的，而随着T细胞特异性免疫抑制剂-环隐霉素的广泛应用肺移植也随之发展起来了。虽然器官移植的结果不断改进，但是由于当前免疫抑制剂的非特异性，使成功受到限制，影响了受体的生存。这些限制可以通过诱导供体特异性移植耐受（DSTT）来得以克服。
　　DSTT是指在不应用免疫抑制剂的情况下，受体长期接受移植物的同时具有抗感染和防止恶性肿瘤发生的免疫能力。其特点是对移植的外源组织的特异免疫耐受与对非供体的异体抗原发生免疫应答能力的结合。
　　通过给受体移植提供骨髓（Donor Bone Marrow DBM)[3-5]，而产生嵌合体可成功地诱导DSTT。嵌合现象是首先在肝移植患者身上发现的。在肝移植患者的皮肤、淋巴结、小肠、血液中均可检测出供体细胞。随后，在肾、肠、心、肺等移植中也可观察到同样的现象[6]。嵌合的发生与否与供体器官中含有供体骨髓来源干细胞多少有关。一般来说，含供体骨髓来源干细胞越多，形成嵌合体的机率越大。形成嵌合体的能力依次为肝＞肺＞肾和心。肾移植后的嵌合现象发生率仅为肝移植的1/5[7]，心脏移植后受体中分布供体细胞仅为肝移植的1/4。而肺脏具有较强的形成嵌合体的能力，对接受男性供肺的女性双肺移植患者于术后3个月行乙状结肠粘膜活检时发现：男性Y染色体细胞存在于肠粘膜内，这可能与肺脏含有较丰富的淋巴细胞和树突状细胞有关。目前认为嵌合现象的发生可能与移植物被接受而使移植物长期存活有关[8]。但是，Knoopo c等人发现已形成血细胞嵌合体的肺移植患者仍然发生排斥反应。嵌合体的形成与排斥反应发生是否有关尚有争议[9]。
　　完全异体嵌合（A→B）是指应用致死量的射线照射受体骨髓，然后进行供体骨髓移植，也就是说受体的免疫系统完全被清除，由供体的免疫系统代替。这种完全异体嵌合体不论在体外还是在体内均可表现出DSTT。但是，在这种情况下，受体抗感染能力差，而且易发生移植物抗宿主反应（GVHD）。发生GVHD时，移植物对受体上皮（主要是皮肤、肝和胃肠道）发生免疫攻击，从而导致移植失败。Ildstad和Sachs提出，当给予致死量射线照射鼠（免疫系统完全被清除）异体骨髓和自体骨髓混合物时，混合异体嵌合体（A+B→A）就会产生。此时，受体骨髓中具有供体和受体干细胞的混合物。混合异体嵌合体同样也表现出DSTT，即对供体的皮肤、实质器官（心、肺等）及细胞移植物特异地接受，而对第三者的移植物发生排斥反应。与完全异体嵌合体相比，混合异体嵌合体具有较强的免疫抵抗力和抗GVHD的能力。但这种混合嵌合体也具有自身局限性。因为应用致死量射线照射本身就有明显不足，而且同样存在GVHD和移植失败的可能。随着人们对免疫耐受和嵌合体研究的不断深入，现已发现，应用非致死量射线照射的同时，加用免疫抑制剂（如环孢霉素A），同样可获得稳定的混合异体嵌合体，并且大大减少了所需射线照射量。
　　除DBM外，给受体输供体血液（Donor Specific transfusion DST)也可诱导DSTT[8]。可能是因为供体血中造血干细胞在受体内长期存活，形成了嵌合体。骨髓中的造血干细胞比外周血干细胞多10~100倍，所以从理论上讲，输供体骨髓远比输供体血液更容易形成嵌合体。但是，由于输供体骨髓可引起GVHD，而且输供体血液远比输供体骨髓容易得多。所以有人认为DST比DBM更具有优越性实用性。
　　通过DBM或DST诱导嵌合体的形成，进而诱导DSTT的机理尚不清楚。但目前认为可能与以下几个方面有关：①嵌合的供体细胞中，有部分细胞（T细胞）充当否决细胞（Veto cell),受体T细胞可被供体细胞识别而失活。骨髓、外周血和胸腺内有一些细胞，能特异杀灭识别表面抗原的前体细胞毒T细胞（CTLP），这类细胞称为否决细胞，否决细胞与抑制细胞不同：否决细胞不识别被杀伤的细胞，而抑制细胞识别并抑制被抑制的细胞。然而，识别否决细胞表面抗原的T细胞均可被否决细胞杀伤。给受体输入供体骨髓中血液后，当受体的细胞毒T细胞（CTL）识别供体的否决细胞表面抗原时，受体CTL即被否决细胞杀灭。而CTL是引起急性排斥反应的主要细胞，所以杀灭受体CTL可使宿主与移植物间长期相互接受，产生免疫耐受；②嵌合细胞包括非专业性抗原递呈细胞（Nonprofessional aPCs)。此类细胞表面缺乏B7分子等刺激信号，不能激活T细胞，导致克隆无反应性，从而诱导移植耐受；③此外，抑制性T细胞（Ts）的主动抑制作用及TH1细胞与TH2细胞之间的平衡发生变化均可能对宿主和移植物间的相互适应起一定的作用。
　　供体、受体细胞的相互移行、对受体的代谢及免疫系统具有重要影响。人们发现肺移植受体的心脏、皮肤、小肠、淋巴结及骨髓中广泛分布着供体细胞，同时人们还发现，成功的肺移植患者体内均存在着免疫细胞群，而且随着供体特异性反应的产生，发生排斥反应和移植物抗宿主反应（GVHD）的危险性均有所降低。Starzl等的研究表明，树突状细胞和淋巴细胞移行有助于肺移植物的成活。所以说，在临床肺移植中，应促进树突状细胞移行的发生。器官移植术后均存在移植抗宿主反应（GVHD）和宿主抗移植的反应（HVGD），应用有效的免疫抑制剂后，嵌合的供、受体细胞可产生相互的自然免疫抑制作用，从而使移植物长期存活。
嵌合与移植相结合
　　早在1969年，人们发现长期存活的肝移植患者供肝的巨噬细胞被受体的巨噬细胞所替代。最近的研究表明，供体的淋巴细胞和树突状细胞也同样移行到受体的外周组织中，即形成了嵌合体。这种嵌合现象在心、肺、肾和肘移植中均得以发现。一般来说，应用流式细胞计数仪检测嵌合体的敏感性为0.5%（即200个受体细胞中检测出1个供体细胞），而聚合酶链反应（PCR）的方法可在105个细胞中检测出1个供体细胞。我们所说的微嵌合体是指在实质器官移植患者的外周组织中，应用PCR方法可检测，而应用流式细胞计数仪则不能检测到供体细胞水平。
　　Kubit等报道，9例接受男性供肺的女性肺移植患者在移植术后34~501天，应用PCR方法和Y染色体特异性探针技术在其肝脏、皮肤、肾脏及淋巴结中均检测出供体细胞。同样，大多数长期存活的肝、肾移植患者中均可检测出微嵌体体。对长期存活的肺移植患者和心肺联合移植患者的研究显示，微嵌合体与供体特异性低反映及闭塞性支气管炎的低发生率存在相关性[10]。
　　低水平的嵌合体（微嵌合体）是否与供体特异性免疫耐受存在一致性尚无定论。虽然低水平的供体淋巴细胞和树突状细胞的存在可能与受体一定程度的耐受有关，但是它们的存在可能只是一种外周现象。微嵌合体并非普遍存在于应用常规免疫抑制剂的长期存活的实质器官移植患者中。对15例长期存活的肾移植患者（＞20年）的研究表明，微嵌合体的阳性率为33%。对心脏移植患者的类似研究显示，微嵌合体的阳性率为58%。Schilitt等[11]报道，移植术后患者体内的微嵌合体水平呈波动状态，且与排斥反应的发生与否无关。也就是说，微嵌合体的存在与排斥反应的低发生和长期存活无明显一致性。
　　应用常规免疫抑制剂时，器官移植的结果并不理想，所以人们一直试图发现新的方法来控制免疫反应[12]。其中令人为之振奋的发现是通过DBM或DST来诱导DSTT。因为通过给器官移植受体移植供体骨髓或输注供体血液诱导嵌合全的形成，可能会增加器官移植被接受的机会，提高器官移植的存活率。这使人们对器官移植的研究进入了一个崭新的领域。
　　基金项目：国家八五攻关课题（85-925-12-02）
　　作者简介：张临友（1964-），男，辽宁瓦房店人，哈尔滨医科大学附属第二医院，副主任医师，博士，硕士研究生导师
　　参考文献
Starzl T et al .Hepatology,):1127
Reinsmoen NL et la .Transplantation,6
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唐功耀《国外医学》免疫学分册 ，）：199
Knoop C et al .Transplantation ,Proceedings ,):200
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Pham SM et al .Am J Respir Crit Care Med,):199
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　　10 Sundaresan S et al .Ann Thorac Surg,1
　　11 Schlitt HJ et al .Transplantation,9-1471
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我国科学家以流感病毒为模型，在保留病毒完整结构和感染力的情况下，仅突变病毒基因组的一个三联码，使流感病毒由致命性传染源变为了预防性疫苗，再突变三个以上三联码，病毒由预防性疫苗变为治疗病毒感染的药物。并且随着三联码数目的增加而药效增强。该技术不仅使疫苗研发不再复杂，而且摆脱了对病毒生物学知识获得的依赖，并适用于几乎所有病毒，这一发现颠覆了病毒疫苗研发的理念，成就了活病毒疫苗的重大突破。
　　17CRISPR-Cas9基因编辑技术开展肺癌人体试验
经过长达半年的伦理审批，我国研究团队首次将利用CRISPRCCas9进行过基因编辑的细胞注射到一名病人体内。这项临床试验的招募对象是患有非小细胞肺癌，且癌症已经发生扩散，化疗、放疗及其他治疗手段均已无效的患者。从招募的患者体内分离出T细胞，并利用CRISPR技术对这些细胞进行基因编辑，敲除这些细胞中抑制免疫功能的PD-1基因，并在体外进行细胞扩增。当细胞达到一定量后，将它们输回患者体内对肿瘤进行杀伤。CRISPR-Cas9基因编辑进入人体试验给中国乃至全球广大的肺癌患者带来了希望。
　　18我国微生物组大数据搜索引擎上线
我国微生物组大数据搜索引擎―MSE(MicrobiomeSearchE http://mse.)上线，使得以整个微生物组为分析单元的智能搜索和大数据挖掘成为现实。MSE通过建立针对微生物群落的超高速比对算法和数字索引机制，为海量的样本列出基于菌群结构或功能相似性的“目录”。当输入未知样本时，引擎能够根据这一带有菌群相似性信息的“目录”从浩瀚的微生物组大数据海洋中迅速自动选取与该样本最为相似的匹配。同期还发布了分析软件Parallel-META 3，可将数量庞大的未知微生物组样本进行结构与功能解析，与数据库搜索匹配结果进行更深入的比对分析。
　　19我国科学家捕获阻断肿瘤复发的首要靶点
我国科学家发现一个促使乳腺癌向多个器官转移的基因TM4SF1，切断和阻止该基因的表达，可能是治疗乳腺肿瘤转移复发的首要靶点，相关研究论文近日发表在《细胞》杂志上。TM4SF1通过耦联具有酪氨酸蛋白激酶活性的胶原蛋白受体DDR1，到下游PKC和 JAK2-STAT3信号通路，并且进一步促进下游 Sox2、Oct4和Nanog等转录因子的表达来发挥功能。研究组运用免疫组化方法，对147例具有完整临床信息的乳腺癌患者的组织微阵列进行分析，发现TM4SF1呈上调表达，乳腺癌患者的生存期明显缩短；反之，生存期明显延长。通过计算机生物信息分析3455例乳腺癌原发位和转移位肿瘤组织，同样得到了类似的结果。
　　20药品生产新政：试点药品上市许可人制度
药品上市许可人制度，即药品上市许可与生产许可相分离，也就是上市药品的所有权和生产权可以分离。药品上市许可的申请人可自行生产，也可委托具备条件的生产企业“代工”以获得药品上市许可。药品研发单位从而减少重复建设、提高生产设备利用率、促进专业化分工。同时，药品责任主体更加明晰，持有上市许可的企业对药品安全负全责，生产企业仅对生产过程负责。《药品上市许可持有人制度试点方案》使得药品的生产和研发不再捆绑，节省了药物开发成本，缩短上市时间，为中国创新药企“闪亮上路”开辟了一条新途径。
　　21细胞制剂制备自律规范发布
细胞制剂的质量是决定细胞临床研究成败的关键因素。细胞治疗是否安全、有效，一方面取决于细胞制剂本身，另一方面取决于细胞制备环节，是否能保证制备出符合质量标准、不受污染的细胞制剂。因此，如何帮助细胞制剂制备机构正确理解GMP的基本原则，并将其应用于细胞制剂制备之中，是当前的重要课题。中国医药生物技术协会组织业内骨干企业及专家参照GMP、《干细胞临床研究管理办法(试行)》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》等相关规定和指导原则，以及国外相关组织的相关指南，历时一年半，期间几易其稿，组织大小研讨会十余次，经反复修改后形成了《免疫细胞制剂制备质量管理自律规范》和《干细胞制剂制备质量管理自律规范》。该规范提出了制备机构开展免疫细胞和干细胞制剂制备应该遵守的基本原则，旨在帮助细胞制剂制备机构能够持续稳定地制备出符合预定用途的细胞制剂，同时，也可为对机构开展细胞制剂制备的能力评价提供依据。
　　转自：中国医药生物技术协会
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