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重新审视蛋白尿
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重新审视蛋白尿 林伟平 [url=]检验医学网[/url]
作者：台湾尚捷医事检验所 林伟平
尿液检查当中，经常可发现病人有蛋白尿 (proteinuria) 的情形。蛋白尿可能是肾脏及心脏疾病的早期变化，但也可能只是肾血管血流变化所造成的暂时性变化，例如运动、发烧等。近年来，卫生部门统计发现，国内糖尿病合并肾病变的病例有逐年攀升的现象，因此，必须以更严谨的态度来面对蛋白尿这个议题。近年来，各项研究都显示蛋白尿是慢性肾病变恶化的主因；长时间的蛋白尿会造成「前发炎性细胞激素」及「致生纤维性细胞激素」 (pro-inflammatory 及 fibrogenic cytokines) 的产生，进而造成进行性肾丝球硬化症 (progressive glomerulosclerosis)、肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾脏功能衰退等。以下将介绍蛋白尿、微量白蛋白尿、巨量白蛋白尿的定义、尿蛋白试纸的缺点、ACR 与早期肾病变筛检、如何以 protein/creatinine ratio 评估 24 小时尿蛋白、以及尿蛋白的诊断程序等。
01尿中的蛋白质
尿蛋白主要是由下列几种蛋白质组成的：
（1）. 白蛋白 (albumin)，大约占 20％（2）. 亨利氏管上皮细胞所分泌的 Tamm-Horsfall mucoprotein。（3）. 一些免疫球蛋白轻链 (immunoglobulin light chain)。（4）. β2-microglobulin。（5）. 其他
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02重要的名词定义
我们常常被“proteinuria”(蛋白尿) 及“albuminuria”(白蛋白尿) 这两个名词所混淆，这都是因为对蛋白尿的组成及定义不完全了解所造成的。 蛋白尿 (proteinuria)：健康成人每天的尿中蛋白质排出量应小于 150 毫克，若每天的尿液蛋白质排出量大于 150 毫克就称为蛋白尿。 白蛋白尿 (albuminuria)：健康成人每天的白蛋白排出量应小于 30 毫克 (尿中的白蛋白约占整体尿蛋白的 20%，150 毫克 x 20% = 30 毫克) 。当白蛋白的每天排出量介于 30 ~300 毫克，称为「微量白蛋白尿」(microalbuminuria)。当白蛋白每天排出量大于 300 毫克，称为「巨量白蛋白尿」(macroalbuminuria)。
03半定量法---试纸法
为什么尿蛋白测定试纸无法早期侦测肾脏病？事实上，尿蛋白测定试纸只能侦测尿中的白蛋白，并不能侦测白蛋白以外的其它小分子轻链球蛋白。因此，尿蛋白试纸所反映的尿蛋白总量，其实是以白蛋白的量去推测预估的，例如：1＋ ≈ 30 mg/dL2＋ ≈ 100 mg/dL3＋ ≈ 300 mg/dL4＋ ≈ 1000 mg/dL
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尿蛋白测定试纸的敏感度 (32% ~ 46%) 若和其他定量法比较，显然偏低许多。当尿中的白蛋白未超过 300 ~&&500 mg/day 时，试纸并不会呈现阳性反应。也就是说，一旦尿蛋白试纸呈现阳性反应时，尿液白蛋白的每日排出量已大于 300 毫克，达到巨量白蛋白尿的程度。这样的灵敏度，并不适合用来筛检早期肾脏病变。因为早期肾脏病变的尿液白蛋白排出量，尚处于微量白蛋白尿的阶段 (即白蛋白的每天排出量介于 30 ~ 300 毫克)，此程度经常低于尿蛋白试纸的测定下限，而无法反映出实际的状态。
04尿液白蛋白
尿液白蛋白定量测定----早期肾病变的最佳筛检工具「尿液白蛋白定量测定」又称为尿液微白蛋白检查 (Microalbumin Test)，常用于糖尿病及高血压患者，用来监控早期肾病变之发生及进展。尤其是这些患者之尿液常规检查，尿蛋白呈现阴性反应时，更需加做此项目，以确认尿中是否存在微量白蛋白。「尿液白蛋白定量测定」是以化学免疫分析法，定量尿中的白蛋白浓度，其特异性很高，不受白蛋白以外的蛋白质影响。再加上灵敏度也很高，即使尿中存在微量的白蛋白也能定量，因此广受医界欢迎，目前已成为早期肾病变的黄金指标。由于单次随机尿液的检体容易受喝水量的影响，尿中成份可能被稀释或浓缩，因此单纯的以随机尿中的白蛋白浓度，来比对正常参考值，并不客观，而且容易发生不同时间采检的尿液，白蛋白浓度差异都很大。
人体的肌酐酸属于肌肉代谢的产物，通常会以平稳的速率释放到血液当中 (例外情形包括肌肉男、肌肉疾病者)，血中的肌酐酸也会以稳定之速率廓清至尿液中。一旦喝水量较多时，尿中的肌酐酸会被水稀释而浓度降低；反之，喝水量少时浓度升高。因此，将尿液白蛋白的浓度除以尿液肌酐酸的浓度，便能抵消喝水造成的稀释或浓缩效应，能较客观的评估白蛋白的析出量。采用这样的评估方式，即使不同时间采集的尿液，差异性也不会很大，而且能相互比较。将 [尿液白蛋白浓度(mg/dl)] 除以 [尿液肌酐酸浓度(mg/dl)] 等于 ACR 值ACR 值：Albumin / Creatinine Ratio & 0.03 正常 0.03 ~ 0.27 微白蛋白尿，改善血糖或血压仍有可能回复正常。 & 0.27 通常已演变成无法回复之肾病变。
05微量白蛋白
微量白蛋白尿对心血管疾病的影响根据 HOPE, NHANESIII, PREVEND 及 EPIC 的研究结果，微量白蛋白尿在糖尿病患的盛行率约 20 ~ 30%；高血压患者约 11 ~ 17%；没有高血压及没有糖尿病的患者约 3 ~ 8%。微量白蛋白尿对心血管疾病的致病机转还不是很明确，但有一个「Steno 假说」认为微量白蛋白尿可适时反映出全身性心血管内皮组织功能障碍 (generalized endothelialdysfunction)。这些研究都支持利用 angiotensin-converting enzyme inhibitors 及 angiotensin II receptor blocker 来改善蛋白尿及减少心血管并发症（如心肌梗塞、中风，动脉粥状硬化）。所以微量白蛋白尿对于非糖尿病患以及非高血压病患的心血管影响也是不能忽视的。利用「尿蛋白/肌酐酸」比值，评估24小时尿蛋白量
若连续三次不同时间采集的尿液，尿蛋白试纸都呈现阳性反应时，表示受检者尿中的白蛋白已达「巨量白蛋白」之水平，也就是说受检者之肾病变已超越「早期」的程度，此时若进行尿液白蛋白浓度测定(尿液微白蛋白检查)，事实上已不太恰当，理由有二：1. 患者此时已无须评估是否发生早期肾病变。 2. 此时患者的尿液白蛋白析出量可能很高，容易超出生化仪器的定量测定范围，增加定量的困难度。此情形下，应改以尿液总蛋白定量测定做为监控病情的方式。(下文中之尿液总蛋白皆以尿蛋白表示)
目前尿蛋白定量测定多以自动生化仪器测定，常用的方法为比浊法或染料法 (例如 SSA, TCA, dye-binding method,benzethonium chloride 等法)。这些方法不但可测出尿中白蛋白，其他轻链球蛋白等也可测出，是真正的总蛋白浓度；而不像试纸法，是以白蛋白浓度去预估总蛋白。
以往测定尿蛋白总是以 24 小时尿蛋白为黄金标准法，但此法有许多缺点，例如 24 小时并非短时间，在此时间内的每次尿液都要收集，会造成患者不便，因此经常发生漏采情形。
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上图：以 SSA 法测定尿蛋白，白蛋白及球蛋白皆可测得，浓度愈高愈混浊。
此外，一般患者并不具有防污染及无菌观念，自行收集长时间尿液，常发生检体保存不当及滋生细菌等情形，以致 24 小时尿蛋白的结果经常是错误的。近几年研究发现，将单次采集尿液的尿蛋白浓度 (mg/dL) 除以肌酐酸浓度 (mg/dL) 所得的比值 (The spot protein-creatinineratio) ，会和 24 小时尿液的尿蛋白成正比。长期统计结果显示，正常人之 protein/creatinine ratio 通常小于 0.2；若大于 2.5，意味着肾脏实质性的病变。此比值也可用来区分肾丝球病变 (glomerular disease) 和肾小管间质病变 (tubulointerstitial disease)，例如肾丝球病变的比值常大于 2.0；肾小管间质病变的比值很少超过 1.5。美国和中国大陆这几年发表了许多研究报告，显示单次尿液之 protein/creatinine ratio 和 24 小时尿蛋白存在着极佳的相关性，甚至有研究报告认为单次采集尿液之 protein/creatinine ratio (mg/mg)可用来粗略预估 24 小时尿蛋白的量 (g/day)。例如某肾病受检者单次尿中的尿蛋白浓度为 90 mg/dL，肌酐酸为 30&&mg/dL，则 protein/creatinine ratio 为 3 (即 90/30)；藉此可粗略估计受检者 24 小时尿蛋白析出量可能在 3 g/day 左右 (g/day x 1000 = mg/day)。某些患者基于环境或个人条件限制，收集 24 小时尿液确实很不容易，也很不方便。利用 protein/creatinine ratio，可间接评估 24 小时尿蛋白，减少收集尿液的麻烦及采检可能发生的误差。由于 protein/creatinine ratio 是采取单次尿液测定，因此可在不同时间多采几次，更能客观的评估蛋白尿程度。要注意的是，采集尿液检体时，不论是为了做何种项目，都不要在采集前二小时有大量喝水之行为，以免影响测定结果之客观性。
06评估蛋白尿的程序
在本段文字叙述之前，须先解释二个名词：
暂时性蛋白尿 (transient proteinuria)：小于 1 g/day，常见于发烧、剧烈运动后、心脏衰竭者，当上述因素解除后蛋白尿会自行复原。 姿势性蛋白尿 (postural proteinuria)：又称直立性蛋白尿 (orthostatic proteinuria)，直立时才出现的蛋白尿 (小于 1 g/day，躺着时不会出现)，只发生于青少年或年轻人，通常到 20 岁以后症状消失，并与进行性肾病变无关。
如果患者之尿液常规检查显示有蛋白尿，应该如何评估呢？首先应排除暂时性蛋白尿或其他物质干扰所造成的伪阳性，应请患者再采集 1 ~ 2 次尿液检体，若复检结果尿蛋白至少都有 1+，就应进一步测定 protein/creatinine ratio。若 ratio 大于 0.2，但小于 3.5，且病人为年轻人，就要先诊断是否为姿势性蛋白尿，做法是测定患者「平躺 8 小时之尿蛋白量」。请受检者晚上 11 点上床平躺，上床前先将尿液排空，至隔天上午 7 点再收集尿液。若平躺 8 小时尿中蛋白质排出量小于 50 mg，就可诊断为姿势性蛋白尿；若大于 50 mg，就比较倾向肾脏疾病或其他疾病引起的蛋白尿。若 protein/creatinine ratio 大于 3.5，则强烈意味着肾源性蛋白尿。
尿蛋白检查原则上还是以尿液常规检查中的尿蛋白试纸法 urine protein 为最初筛检。若 urine protein 为 (-)，而受检者为潜在肾病变的高危险群，如糖尿病患者或高血压患者、或心血管疾病患者，应加做尿液白蛋白定量检查 (microalbumin test)，并计算 ACR 值，以评估是否存在早期肾病变。若 urine protein 为 (+)，或更高，应要求受检者在不同天，另取二次尿液再测，若依然为 (+)，则应定量测定 urine protein / creatinine ratio，并设法证实是否为姿势性蛋白尿，将此 ratio 做为日后诊断及追踪的依据。
参考数据：1.& && &「蛋白尿与微量白蛋白尿」，黄清意等，基层医学第 21卷第六期。2.& && &Spot Morning Urine Protein to CreatinineRatio -- A Better Way to Predict Renal Failure, The New England Journal ofMedicine.3.& && &Quantification of Proteinuria, Universityof Washington Web Publishing.
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临床上遇到蛋白尿一定要重视。
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还要重视血尿，有些血尿病理类型很严重，不要一见到血尿就是抗菌，要分清血尿来源。
还要重视血尿，有些血尿病理类型很严重，不要一见到血尿就是抗菌，要分清血尿来源。
楼主文章精彩，学习啦
蛋白尿一定要重视，尤其是长期的高血压病患者特别要重视微量白蛋白尿
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副主任医师
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怎么才能消除蛋白尿及尿微量白蛋白
状态：就诊前
希望提供的帮助：
请问目前怎样才能消除蛋白尿及降低尿微量白蛋白？
&副主任医师
从现有指标看，糖尿病肾病、高血压肾病的诊断应该成立，但是我需要你把所有的结果都传上来我看一下。
状态：就诊前
您还需要哪些资料，目前就查了肝功、肾功能、血脂、血糖、尿常规、尿微量白蛋白
状态：就诊前
除了以上项目，还需要进一步检查哪些项目呢？
&副主任医师
24h尿蛋白定量和微量白蛋白定量，以此次或此两次检查的结果作为基础，以后复查与其相比较。现在能做和必须做的事情：1.努力控制血压；2.努力控制血糖在要求范围，最好改为胰岛素；3.你现在用的药物中贝那普利本就有降尿蛋白的作用，但是剂量需要双倍剂量或以上，最好改为沙坦类，副作用更小些。
副主任医师
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赵洪雯，女，副教授，副主任医师，熟练掌握肾科常见疾病的诊治，擅长慢性肾炎和继发性肾病的诊治。
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