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低危甲状腺乳头状癌
BMJ 综述：低危甲状腺乳头样癌的诊断治疗作者：echo1166背景甲状腺结节是非常常见的一种症状。根据所研究的人群和检测的方法的不同，由触诊所发现的甲状腺结节为 5%，由超声所发现的甲状腺结节约为 30-67%。虽然绝大部分的甲状腺结节都为良性，但是仍有 5-20% 的结节为恶性。因此，在人群中，甲状腺癌是非常常见的。在芬兰进行的尸检研究证实了上述观点，在死于非甲状腺相关的病因的患者中约有 1/3 具有存在甲状腺肿瘤。在影像学技术的应用下，亚临床型甲状腺肿瘤的患者逐渐浮出水面。甲状腺肿瘤现在成为了增长最快的诊断之一，在美国每年新发的甲状腺肿瘤患者数目超过了所有白血病和肝脏、胰腺和胃部肿瘤患者的总和。虽然甲状腺肿瘤具有很高的发病率，但是其并非造成死亡的常见原因。由于大部分甲状腺肿瘤具有高度惰性的过程，因此绝大部分的甲状腺肿瘤患者具有很好的预后，甲状腺肿瘤也因此被称为“低危甲状腺肿瘤”。数个组织和专家团体针对这些低危的肿瘤制定了临床医师和患者的指南。但是由于对这些肿瘤的定义、流行病学特征和处理存在一定的不确定性，很多侵袭性甲状腺肿瘤的患者所接受的治疗方式并无特殊的差异。新的证据能帮助更好的理解上述现状，或能帮助制定针对性的解决方案。在本文中，John C Morris 等对现有的证据和现存的挑战进行了回顾，同时也对低危甲状腺肿瘤的诊断和处理方案进行了展望。定义对甲状腺肿瘤而言，最主要的预后预测因素原发肿瘤的组织学类型。甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡样癌是由滤泡细胞分化而来的甲状腺肿瘤，占所有甲状腺肿瘤的 90%。乳头状甲状腺癌的预后较好，<span style=";font-family:Hcolor:# 年的死亡率为 1-2%。与之相对，甲状腺滤泡样癌 20 年的死亡率约为 10-20%。其他的甲状腺癌，如甲状腺髓样癌、甲状腺未分化癌和分化较差的甲状腺癌的预后更差。甲状腺髓样癌 10 年死亡率为 25-50%。分化较差的甲状腺癌和甲状腺未分化癌的大部分患者在确诊后数年内就出现死亡，<span style=";font-family:Hcolor:# 年死亡率为 90%。因此，从定义上来看，低危甲状腺肿瘤指的仅仅是乳头状甲状腺癌。针对低危甲状腺乳头状癌的预测因子并不常见，如高级别和侵袭性表型，局部浸润，或远处转移。既往已经建立了数个包含上述特征的分类体系，并已经用于针对患者的危险分层。分类体系不同分类系统中，低危甲状腺乳头状癌的特征不同。这些预后评分和分期系统需要结合组织学信息来综合判断，在 MACIS 中，则需要结合初次手术切除治疗后的残余病变的评估来进行综合判断。使用这些体系，<span style=";font-family:Hcolor:#-85% 的乳头状癌可以被分类为低危。虽然经由这些评分体系评价判断为低危者具有很好的预后（<span style=";font-family:Hcolor:# 年为 99%），但是这些评价体系并不适用于预测肿瘤的复发情况。美国甲状腺协会（ATA）在其制定的针对分化的甲状腺肿瘤的临床指南中推荐了一个三级分类体系，用于预测疾病的复发，需要对复发风险和由甲状腺肿瘤造成的临床死亡进行实时评估。ATA 将低危甲状腺肿瘤的特征详述如下：·不具有局部转移或远处转移或额外甲状腺肿瘤浸润的病变·组织学与侵袭性乳头样甲状腺肿瘤相关，如高细胞癌、岛状癌和柱状细胞癌·切除所有肉眼可见的肿瘤（通过外科手术报告或全身放射性碘扫描进行评估）·指南也建议如果给予放射性碘，在经过治疗之后，低危甲状腺肿瘤是不会再甲状腺以外的部位摄取碘 -131 的。·其他的甲状腺协会如拉丁美洲甲状腺协会也发布了相似的复发分层体系。延迟风险分层最后，低危分类体系是否需要考虑初始治疗的效果，以及需要根据首次随访（<span style=";font-family:Hcolor:#-12 个月）情况来对患者再次进行分层，针对以上观点还存在争议。这个名为延迟风险分层的策略的目的在于更准确的评估被错误分类为中危或高危的患者。一项回顾性分析评估了上述策略的预测值，结果提示在首次随访时，在最初被分类为中危或高危的患者中约有 50% 被重新分类为低危。最近的一项回顾性分析则进一步验证了上述策略，在存在甲状腺球蛋白抗体的患者群体中，延迟风险分层能预测准确预测该群体患者的复发情况。在分化较好的甲状腺肿瘤患者中，由于 25% 的患者都存在抗甲状腺球蛋白抗体，因此，该结果的重要性可见一斑。虽然这些分级策略对临床医师和患者在制定术后治疗方案（辅助治疗、治疗频率和随访的频度）时是起到一定作用的，但是这些策略的制定都是基于常规的临床病理标准。从理想的角度来看，低危甲状腺肿瘤应该在治疗方案制定之前就被确定，尤其需要在进行根治性手术之前得到确定。分子标记物分子标记物具有改善甲状腺结节诊断准确性的潜力, 也具有改善甲状腺肿瘤危险分层的价值。在甲状腺肿瘤的形成过程中有两条细胞内旁路起到作用，即 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）旁路和 PI3K-AKT-MTOR（磷脂酰肌醇（-3）激酶 - 蛋白激酶 B- 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）旁路。MAPK 旁路的异常激活会导致肿瘤进展，而 PI3K-AKT-MTOR 旁路的突变则会降低肿瘤抑制基因的表达。在 MAPK 旁路中的 T1799A BRAF 突变被作为预测侵袭性临床病理结局的预后分子标记物。最近的一项纳入了 2470 例甲状腺乳头样癌患者的荟萃分析指出，上述突变的存在会增加肿瘤复发、淋巴结转移、甲状腺外病变和晚期甲状腺肿瘤的风险，RR 分别为 1.93、<span style=";font-family:Hcolor:#.32、<span style=";font-family:Hcolor:#.71 和 1.70。该荟萃分析同时也发现该突变对远处转移的预测无益。在一项纳入了 1890 例患者的大型回顾性多中心研究中，研究者发现 BRAF 突变与显著增加的肿瘤相关的死亡率相关，在 BRAF 突变阳性的患者中为 5.3%，在 BRAF 突变阴性的患者中则为 1.1%，该研究的中位随访时间为 33 月。然而，在进行了临床和组织病理特征因素调整之后，上述结果的显著性就消失了，具有 BRAF 突变的绝大部分肿瘤患者仍然表现为低危的特征，在 BRAF 突变的患者中有 95% 的死亡与甲状腺乳头样癌相关。相似的是，近期所进行的一项大型的回顾性队列研究比较了 429 例和 766 例甲状腺乳头样癌患者，结果没有发现 BRAF 突变和肿瘤的多中心性、淋巴血管浸润、淋巴结外病变、颈部中央受累、晚期病变（III-IV 期）、远处转移后特异性死亡原因等之间存在联系。这些结果使得我们开始考虑下述问题，即在现存的针对低危甲状腺肿瘤的临床分期体系之外，BRAF 突变的存在是否能提供任何具有预后判断价值的信息。研究者们正在对其他的标记物进行评估。例如，编码端粒酶启动子（TERT）——具有使得端粒不断变长的作用——的基因是甲状腺肿瘤是否具有临床侵润性的提示因子，也与疾病特异性死亡率相关。在一项纳入了 647 例甲状腺肿瘤患者的回顾性研究中，研究者发现在甲状腺乳头样癌的患者中，TERT 突变与疾病特异性死亡率相关，HR 为 23.8。在小于 25px 的肿瘤中没有发现 TERT 突变。虽然 TERT 突变状态和其他潜在的标记物（如微 RNA 标记和肿瘤基因的表观遗传学变化）能用于临床实践来帮助确定和区分低危和高危甲状腺肿瘤，但是目前预测死亡率和复发情况的最佳方法还是临床病理特征。流行病学甲状腺肿瘤是最常见的内分泌肿瘤，在女性和男性中占所有肿瘤的 2%。在过去的 30 多年中，甲状腺肿瘤的发病率在世界范围内出现了增长（图 1）。在美国，在 1975 年至 2009 年之间，分化好的甲状腺肿瘤的发病情况从 4.9/100000 增加到了 14.3/100000。相似的情况也出现在韩国，在 1996 年女性甲状腺肿瘤的发病情况为 10.6/100000，而在 2010 年则变成了 111.3/100000，甲状腺肿瘤成为了韩国女性最常见的肿瘤。甲状腺肿瘤发病率趋势图地域变化不同国家甲状腺发病率的增加情况各不相同。在欧洲国家中，法国甲状腺肿瘤发病情况类似于美国（<span style=";font-family:Hcolor:#87 年为 3.4/100000，热在 2002 年则为 11.7/100000），而在瑞典甲状腺肿瘤的发病情况却没有出现巨大的变化（<span style=";font-family:Hcolor:#58 年为 2.4/2 年则为 3.5/100000）。在同一个国家内，甲状腺肿瘤发病率的地域变化却不明显。比利时的一项最近的报道指出，在 2004 年和 2006 年，在比利时国内，与南部地区相比，北部地区甲状腺肿瘤的发病率更低，分别为 8.3/100000 和 4.1/100000。另一个有趣的现象是，虽然在世界范围内出现了甲状腺肿瘤发病率的增加，但是甲状腺肿瘤的死亡率却没有出现相应的增加，这提示这些新出现的病例可能为甲状腺肿瘤的轻症患者，肿瘤不会造成他们的死亡。检测的增加在一些国家，研究者进一步根据疾病的亚型和肿瘤的大小进行了分析，低危甲状腺肿瘤占了新发病例的 90%。这提示甲状腺新发病例的增加，尤其是低危甲状腺乳头样癌的增加，主要是由于影像学技术的发展和应用而造成的，这些技术帮助识别了一大部分的亚临床患者。在上述假说的支持下，很多尸检研究发现在死于非甲状腺疾病的人群中，甲状腺肿瘤的存在也是非常常见的。在西班牙和芬兰进行的两个研究中，研究者分析了整个甲状腺腺体的组织学类型，在上述这两个研究中，甲状腺肿瘤的发现率分别为 24% 和 36%，提示有很大一部分甲状腺肿瘤一直没有得到确诊，通常情况下不会造成临床重要症状的出现。虽然，目前我们并不知晓这些亚临床患者的表现是否会随着时间而出现变化，但是我们能够在病情出现变化时识别它们。随着灵敏度更高的影像学技术的增加，“隐秘”的甲状腺肿瘤的诊断率随之增加。最近的一项回顾性研究发现，在甲状腺肿瘤新确诊的患者中，<span style=";font-family:Hcolor:#% 是通过影像学检查（主要是颈部超声检查和 CT 检查）发现的，<span style=";font-family:Hcolor:#% 是通过病理学检查发现的，其余的 46% 是通过触诊检查发现的。在被判断为低危甲状腺肿瘤的患者中，至少有一半的病例是通过影像学检查意外发现的。最近美国进行的一项 SEER 项目的分析结果证实了上述结论，该分析提示甲状腺肿瘤的发病率与代表着对影像学技术了解的标志物相关，如大学学历、白领和高家庭收入等。同时，甲状腺肿瘤的发病率与没有医疗保险、贫穷、失业的非白种人、母语非英语和缺乏高等教育等相关。危险因素有证据提示甲状腺肿瘤的发生频率增高或许也反应了一个新的危险因素，这个危险因素虽然还没有得到证实，但是其能在导致发病率增高的情况下没有导致死亡率的相应增高。具有这些危险因素的个体暴露于放射影像学检查中的低剂量离子辐射的机会增加，也可能是激素或营养因素造成。但是这些因素与低危甲状腺肿瘤发病危险因素之间的联系相对较弱，并且是不恒定的，也不存在将其和甲状腺肿瘤发病风险增高相联系的旁路。虽然其他的新的危险因素在新发甲状腺肿瘤病例中也起到一定作用，但是应用这些危险因素并不能解释在世界范围内新发病例的地域分布。对低危甲状腺肿瘤患者的治疗选择从传统方法来看，针对低危甲状腺肿瘤的治疗方案包括原发肿瘤的切除。患者首先进行术前评估，如进行颈部超声检查以确定颈部淋巴结受累情况，以及对可疑结节进行细针穿刺活检。在那些经过术前评估为具有局灶性病变的患者而言，最常见的手术治疗方案为进行甲状腺切除手术。这可以移除原发肿瘤，促进术后治疗的进行，进行准确分期和随访。虽然，一般都认为手术时治疗这些肿瘤的根本方式，但是对于手术所需要进行的程度目前还没有达成共识（甲状腺腺叶切除术或甲状腺全切术），并且针对是否需要进行预防性颈部中央淋巴结清扫术目前也没有一致的观点。甲状腺切除术目前在低危甲状腺肿瘤患者中，还没有随机研究对甲状腺全切术和甲状腺腺叶切除术进行比较。甲状腺切除术能移除整个甲状腺组织（甲状腺全切术），也能移除单侧的整个腺叶和对侧的大部分甲状腺腺叶，最后只留存一小部分的甲状腺组织来确保甲状旁腺的功能。在这些患者中进行甲状腺全切术的合理性在于与甲状腺腺叶切除术相比，全切术后的复发率低。来自于国立肿瘤数据库中基于人群的研究证实了上述观点。该研究纳入了 52173 例因甲状腺乳头样癌而接受甲状腺手术的患者。对于 25px 及以上的肿瘤，如果进行甲状腺腺叶切除术的话，那么复发风险增高，HR 为 1.15，同时非疾病特异性死亡率也增高，HR 为 1.31。在这一研究和其他倾向于进行甲状腺全切术的研究中（未来可能应用放射性碘治疗，以及随访甲状腺球蛋白来制定后续治疗方案），ATA 建议对于肿瘤大于 25px 的患者，除非存在手术禁忌症，否则最初的手术治疗应该选择甲状腺确切或近全切。其他的关于甲状腺的指南也进行了相似的推荐。预防性中央淋巴结清扫术一般认为，在首次手术中需要进行预防性中央淋巴结清扫术（PCND）的患者包括，进行 VI 级切除，体格检查、术前影像学检查后术中影像学检查未发现有颈部中央淋巴结受累的证据。这一操作程序有别于标准的颈部中央淋巴结清扫术，后者主要是针对在手术时看见或触诊到淋巴结，或在术前的超声上看到了淋巴结的患者。支持进行 PCND 的人认为，通过术前的影像学检查（如颈部超声检查）或许不能发现肿瘤所造成的淋巴结转移，而淋巴结转移可能会造成症状持续或复发。针对肿瘤小于 25px 且接受了淋巴结清扫术的患者所进行的回顾性研究指出，在 12-60% 的患者中存在淋巴结微病灶。此外，PCND 的支持者认为手清扫术可以清除隐匿性的转移病灶，从而可以促进对疾病进行准确分期和术后肿瘤标志物的随访。而 PCND 的反对者则认为目前还不能确定进行 PCND 对肿瘤复发和死亡率情况会带来怎样的获益。一项针对回顾性研究的荟萃分析纳入了 1264 例接受甲状腺切除术或 PCND 的患者，研究结果提示在两组患者中甲状腺肿瘤的复发风险并无显著差异。这些结果与最近的一项荟萃分析的结果相反，其所纳入的回顾性研究共纳入了 3331 例患者。在这个系统综述汇总，与甲状腺切除术组相比，PCND 组的短期（<span style=";font-family:Hcolor:# 年之内）局部区域复发风险较低，分别为 8.6% 和 4.7%。然而，这些结果却受到了一个因素的影响，那就是在 PCND 组的受试者中进行放射性碘治疗的患者要比甲状腺切除术中的患者高 2.6 倍。此外，有一个回顾性研究进行了为期更长的随访，该研究对接受 PCND 的低危甲状腺肿瘤患者和没有接受 PCND 的患者针对疾病特异性生存期进行了比较。研究结果提示在经过为期 13 年的随访之后，两组的疾病特异性死亡率结果相似，都接近 1.9。另一个在挪威进行的回顾性研究和在韩国进行的前瞻性研究也支持上述结果。这些证据提示，在低危甲状腺肿瘤患者中，PCND 或许并不能改变复发率或疾病特异性死亡率。针对常规进行 PCND 的最突出的争论在于 PCND 或许会增加甲状腺切除术的并发症发生的风险，如候返神经损伤和甲状旁腺功能减退，对手术操作程序不熟悉的医生中尤为显著。甲状腺腺叶切除术在甲状腺肿瘤患者中进行手术治疗的目的在于清除颈部的病变。有观点认为采用更为保守的治疗方案——甲状腺腺叶切除术——也能达到上述目标。这一手术方式不同于双侧甲状腺腺叶切除（全切或近全切），仅对一半的甲状腺进行切除，即只切除包含可能存在恶性肿瘤细胞的结节所在甲状腺腺叶（在手术前经由细针穿刺活检证实）。最近的一项大型观察性研究在 SEER 数据库的基础上，分析了在 1998 年至 2001 年期间由于存在甲状腺乳头样腺癌而接受手术治疗的 22724 例患者的数据。在对肿瘤体积这一因素进行了控制之后，对于低危甲状腺肿瘤患者而言，更激进的手术策略（甲状腺全切术 vs 甲状腺腺叶切除术）并没有带来生存获益。上述这两种不同的手术干预方式对患者的生存期影响并不存在显著差异，这一结果也得到了早先进行的两项研究的证实，其中一项是机构性回顾性研究（纳入了 1038 例患者），另一项是针对在 1985 年至 1995 年期间国立肿瘤数据库中 53856 例患者的资料进行的分析研究。ATA 的推荐是，在肿瘤小于 cm、低危单灶性甲状腺内肿瘤，并且既往进行过头颈部放射或影像学检查，或临床检查没有发现颈部淋巴结转移的患者中，单纯进行甲状腺腺叶切除术也是有效的。权衡利弊对于低危甲状腺乳头样癌的患者而言，这些手术方式所带来的获益还不甚明了。甲状腺全切术和 PCND 有助于随访方案的制定和对低危肿瘤进行分期，并且或许能减少患者接受进一步干预处理的需要，以及减少在相应手术治疗后所可能造成的焦虑。在低危肿瘤患者中，即使接受了更激进的手术治疗方案，他们的生存时间也没有显著增加。可能的原因是，低危甲状腺肿瘤的疾病过程本身就是惰性的，因此这两种手术方式所带来的效果是相似的，历经 20 年随访之后的死亡风险接近 1-2%，因此很难证明何种方式更为有效。、但是所有接受甲状腺全切术的患者都需要进行甲状腺素替代治疗，该项治疗方法也会给患者带来治疗和随访的负担，而在接受甲状腺腺叶切除术的患者中，只有一半的患者需要接受替代治疗。最后与手术治疗相关的并发症的发生率取决于手术的程度和手术医生的经验（负相关）。（图 2） 手术并发症的发病率的影响因素辅助治疗术后碘消融治疗碘消融治疗（RRA）的目的在于破坏在进行甲状腺全切术后残存的正常甲状腺组织。它与放射性碘治疗不同，后者的治疗目的在于破坏已知的残存甲状腺肿瘤。RRA 主要存在复发和死亡风险的患者中用于辅助治疗。虽然放射性碘治疗最初是在 1940 年用于治疗转移性甲状腺肿瘤，直到 1960 年，该方法才用于清除术后残存的组织。到 20 世纪 90 年代，RRA 成为了甲状腺肿瘤患者的标准治疗方案。RRA 最初的治疗目的是清除残存的微病灶，最近的治疗目的则成为了更准确的监测肿瘤标记物（血清甲状腺球蛋白）。此外，在过去的 20 多年中所涌现的证据认为在低危甲状腺乳头样癌患者中行 RRA 缺乏显著的临床获益。最早提出上述缺乏获益证据的一个研究为纳入了 1163 例患者的大型回顾性队列研究，该研究中患者的 MACIS 评分小于 6（低危甲状腺乳头样癌）。这些患者在 1970 年至 2000 年间接受治疗，他们所接受的手术为甲状腺全切术或近全切，手术都由以小组专科医师负责。这些患者中有 527 人为淋巴结阳性，<span style=";font-family:Hcolor:#6 人为淋巴结阴性，一组患者在术后接受 RRA 治疗，另一组患者则不接受 RRA 治疗，在经过了 20 年的随访之后，无论患者的淋巴结是否受累，无论其是否接受 RRA 治疗，疾病特异性死亡率和肿瘤复发情况在不同治疗组中都没有显著差异。此外，有两个系统综述探究了放射性碘治疗对甲状腺肿瘤患者的疗效，结果提示 RRA 对低危甲状腺乳头样癌患者所带来的治疗获益不明，并且在疾病特异性生存期或死亡率改善方面也不能带来显著改善。最后，在多灶性结节阳性的低危甲状腺乳头样癌患者中进行 RRA 并不能降低疾病的复发率。最近的一项大型前瞻性多中心研究在经过了 10.3 年的随访之后，研究结果提示在低危甲状腺肿瘤患者中，将术后接受 RRA 治疗和不接受 RRA 治疗的患者进行比较，发现两组患者的总体生存率相似，前者为 95.8%，后者为 94.6%，并且两组患者的无疾病生存率也无显著差异，HR 为 0.73。虽然，没有证据支持在低危甲状腺乳头样癌患者中进行 RRA 治疗能带来获益，但 RRA 在临床上的应用却在增加。在美国，在 1973 年和 2007 年之间，这项技术的增加情况为，最初为 100 名患者中有 4 人会进行 RRA 治疗，之后则为 38 人 /100 人。而另一项针对 981 家医院的 89219 例分化较好的甲状腺肿瘤患者的时间趋势分析结果页支持上述观点，该研究所应用的数据来自于美国国立肿瘤数据库（<span style=";font-family:Hcolor:#90 年至 2008 年）。在这个分析中，研究者发现，RRA 在低危甲状腺肿瘤患者中的应用增加情况在不同医院各不相同，并且造成这种状况的原因与医院自身特征相关，很难解释清楚，这提示 RRA 在临床的应用受到相当多的因素的影响。在低危甲状腺肿瘤患者中应用 RRA 或许是认为该治疗能改善术后甲状腺球蛋白的表达情况从而更准确的监测疾病是否持续存在或存在复发。最近的一项回顾性研究结果则浇灭了对 RRA 应用的热情，该研究所纳入的是仅接受甲状腺切除术的低危甲状腺肿瘤患者，这些患者在数年的随访过程中都进行了血清甲状腺球蛋白的监测。研究结果发现，在随访了 5 年之后，在没有接受 RRA 治疗的患者中，<span style=";font-family:Hcolor:#% 的患者检测不到甲状腺球蛋白的存在，而在接受了 RRA 的患者中，则为 99%。而在没有接受 RRA 治疗的患者中仅有 1 人出现了复发，复发是经由监测甲状腺球蛋白发现的。这提示即使在没有接受过 RRA 治疗的低危甲状腺肿瘤患者中，甲状腺球蛋白仍然是可靠的预后随访标志物。进行放射性碘治疗也是存在一定风险的，其会带来一些短期的副反应，如干眼、味觉变化和腮腺炎，可能也会增加腮腺肿瘤和白血病的发生。基于这些证据的存在，最近的指南并不推荐在病变小于 25px 且不存在高危特征（如具有肿瘤浸润的表现或血管受累）的低危甲状腺肿瘤患者中进行 RRA 治疗。指南推荐仅在存在淋巴结转移和其他高危因素的患者中才进行 RRA 治疗。促甲状腺素抑制治疗与正常的滤泡细胞相似，甲状腺肿瘤细胞液表达促甲状腺激素受体，对激素反应后也会增加细胞的生长。因此，在 1937 年时首次对两个乳头样甲状腺肿瘤患者给予了甲状腺提取物后出现了病变的退化，之后在手术后进行促甲状腺素抑制治疗在分化良好的甲状腺肿瘤患者中起到重要的作用。在这一临床应用的支持下，一项纳入了 4174 例分化良好的甲状腺肿瘤患者的荟萃分析结果提示，促甲状腺素抑制治疗能降低疾病进展或复发和死亡的风险，RR 为 0.73,。虽然在高危甲状腺肿瘤患者中也应该通过接受抑制治疗来保持促甲状腺素浓度低于 0.1mU/L，但是这样的治疗方案并不会降低疾病复发或疾病特异性生存率。因此，对于不同患者而言（低危甲状腺乳头样癌 VS 中危和高危甲状腺乳头样癌）甲状腺激素治疗的目的不同。对于低危患者而言，在甲状腺切除术后进行促甲状腺素抑制治疗能提供充分的替代治疗来避免甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的症状。在老年患者中，如果存在亚临床甲状腺功能亢进的话，那么他们发生心血管病变如房颤和心律失常以及骨流失的可能性增加，因此，在这一患者群体中治疗目标应略为降低，对老年患者而言促甲状腺素的水平在 1-2.5mU/L，而在年轻患者中可谓 0.5-1mU/L（年轻患者对治疗所带来的不良反应的敏感性较低）。在欧洲和 ATA 指南中都推荐低危甲状腺肿瘤患者的促甲状腺素浓度在 0.5-1mU/L。涌现出的治疗方案在进行了甲状腺手术之后，包括 RRA 和促甲状腺素抑制治疗在内的术后治疗并不能给低危甲状腺肿瘤患者带来显著的临床获益。然而，对一些患者而言，根据其临床表现不同，甚至不适合进行常规的手术治疗。在过去的数十年中，针对低危甲状腺肿瘤患者也存在其他的一些治疗方案，详述如下：可供选择的外科技术在甲状腺全切术中，开放式手术是传统的手术方式，但是会在颈部留下疤痕，最近的研究指出对于不想在颈部切开的患者而言，内镜下甲状腺切除也是可行的。内镜手术采用的是颈外入路，比如通过腋窝、前胸或乳房，可以在视频内镜装置的引导下对甲状腺进行隐匿的切除。机器人甲状腺切除是内镜手术中的一种，在这种情况下，高级的机器人系统会协助医师完成手术，在这种情况下，医师的手术视野和灵活性会有所增加。有一项针对随即临床研究的荟萃分析对在视频辅助下的甲状腺切除术和常规甲状腺切除术进行了比较，结果发现在甲状腺结节和低危甲状腺乳头样癌患者中，候返神经麻痹或甲状旁腺功能减退的发生风险在两种不同手术方式组中并不存在显著差异。此外，视频辅助下的手术治疗能降低术后 6 小时的疼痛，以及改善手术后的切口外观情况，但是这种技术所耗费的手术时间更长。需要注意的是鉴于可能存在未报到的不良反应事件，目前美国 FDA 还没有批准机器人辅助技术用于甲状腺切除术中。对于低危甲状腺肿瘤患者创伤最小的治疗方案当患者没有手术指征，患者本人也没有手术意愿时，可以采用创伤最小的非手术治疗方案。这些治疗基于的原则是针对肿瘤组织进行准确的破坏，从而诱导肿瘤内的小血管栓塞和凝固坏死，这类治疗方案已经成为了低危甲状腺乳头样癌患者的主要治疗方案。在超声引导下进行经皮无水乙醇消融主要是将 95% 的无水乙醇直接注入肿瘤内，正果过程需在超声引导下准确的进行，并需要进行局麻。虽然在良性甲状腺囊性结节和甲状腺乳头样癌结节转移的治疗中这一治疗技术安全有效（有可能引起一过性的声音嘶哑），但是在低危甲状腺肿瘤患者中这一治疗方法的有效性目前还没得到充分的证据支持。有一个队列研究中纳入了 3 例患者，这些患者存在 5 个甲状腺内的乳头样癌微病灶，在这些已经被活检证实的甲状腺乳头样癌病灶内注入无水酒精。在所有的患者中，病灶都变得无血管和缩小，甚至有一个病灶消失。但是由于缺乏对照和可能存在的选择性偏倚，这些结果具有一定的局限性。然而，也有一些观点认为上述治疗方案可能会造成无水酒精在甲状腺内的随机分布，这有可能会使得无水酒精渗透至周围的颈部组织，从而造成局灶性的不良反应。他们认为激光热消融可能是甲状腺肿瘤患者更为理想的治疗选择，因为这一疗法所照成的坏死区域是可以在治疗前被预测并且精确确定的。最近的一项研究评估了在低危甲状腺乳头样癌患者中激光消融的有效性，该研究在三名患者中进行。所有的患者都在手术室内接受了针对甲状腺肿瘤部位的经皮激光治疗，治疗后即刻进行甲状腺手术切除术。之后对切除的甲状腺组织进行了病理和免疫组化分析，结果提示恶性细胞遭到了破坏。对于原发性低危甲状腺乳头样癌患者而言，射频消融是另一个可供选择的无创性治疗方案。这一治疗技术可以成功的用于肝癌、肺癌和肾癌患者的治疗。最近的一项针对前瞻性研究的系统综述的结果指出，在有症状的良性甲状腺结节患者中，射频消融术是安全且有效的，在治疗甲状腺肿瘤局部区域复发中，射频消融术也是有效的。但是，还没有研究针对射频消融术在低危甲状腺肿瘤患者中的应用进行报道。积极监测在日本有两个大型的观察性研究对 1465 例甲状腺肿瘤患者进行了观察，研究设计是基于下述假说——即绝大部分的低危甲状腺乳头样癌患者并不需要立刻或最终进行甲状腺手术治疗。在研究中，患者可以选择两种方案，一种是进行积极的监测，另一种是接受甲状腺切除术。那些选择进行积极监测的患者就进入了密切随访阶段，主要是在第六个月时进行颈部 B 超检查，然后每年检查一次，平均随访时间为五年。在随访结束时，只有一小部分（＜<span style=";font-family:Hcolor:#%）的患者出现了淋巴结转移，或出现了无症状性病灶生长（<span style=";font-family:Hcolor:#%）。在接受观察的患者中没有出现疾病特异性死亡的患者。并且研究者也没有发现存在其他常见的淋巴结转移的危险因素与不良结局相关。在日本的研究之后，纽约 Sloan-Kettering 纪念肿瘤中心在不想接受手术治疗的低危甲状腺乳头样癌患者中开始了积极监测项目。下面的表格列举了这些队列的最重要的特征以及所发现的研究结果。在接受过甲状腺切除术的患者中，如果出现局灶性复发也可采用积极监测方案。有一个回顾性研究，纳入的患者为低危甲状腺肿瘤患者，并且这些患者在进行过甲状腺切除术后至少存在一个异常的淋巴结，在观察开始时淋巴结的中位直径是 32.5px。在经过了平均 3.5 年的随访之后，在 33 例（<span style=";font-family:Hcolor:#%）患者中淋巴结至少增加了 3mm，在 15 例（<span style=";font-family:Hcolor:#%）患者中，有 23 例（<span style=";font-family:Hcolor:#%）的患者出现了结节消失。研究者没有观察到局部并发症或疾病相关的死亡事件。该研究组还进行了一个相似的研究，当观察时间超过 5 年时，在低危甲状腺中路患者中仅有 10% 的甲状腺结节复发出现体积的增加。这两个研究都认为绝大部分的低危甲状腺肿瘤都为惰性，很多患者都不需要积极干预而可以选择监测随访，这种随访方案对患者而言是安全的。以患者为中心遵循证据的治疗方案虽然低危甲状腺乳头样癌的患者预后良好，他们所接受的治疗方案仍然和侵袭性病变且预后较差的患者相似。或许持续应用不必要的治疗方案反应了对“低危甲状腺肿瘤”定义的不确定性，也反应了在治疗过程中关注的主体是疾病而非患者。理想的看，低危甲状腺乳头样癌的治疗应该达到的目标是最低的死亡发生风险和治疗给患者所带来的负担最小。比如，针对 RRA 有很多争论，一方面 RRA 能帮助对病情进行监测，但是这种治疗方案并不能改善患者的死亡率，还有增加治疗相关并发症的可能。因此，这种治疗方案对于低危甲状腺肿瘤患者而言并不是合适的治疗方法。但是，我们也需要认识到，很多治疗方案所带来的获益（死亡率和发病率）和负担之间的平衡并不像手术治疗（甲状腺全切术 vs 甲状腺腺叶切除术）那样清晰。在这种情形下，重要的是理解患者的要求和需要，以及对于每个患者制定最合适的治疗方案。对于一些患者而言，手术治疗给他们带来的负担要大于治疗获益，因此对于他们更倾向于进行积极的监测。在将来，随着患者对不同治疗方案的理解增加，以及随着治疗方案的应用进一步扩大，很多患者会选择创伤最小的方案进行治疗（如超声引导下经皮无水酒精消融或激光消融）。为了帮助患者更好的做出治疗决策，我们应该将不同治疗方案的有效性和潜在危害进行比较，并找出支持比较结果的证据。在低危肿瘤患者中，一个甲状腺肿瘤网络能帮助建立大型的数据库，其有助于观察性研究和临床随机研究的开展。这样的网络的建立或许可以遵循儿科肿瘤研究的例子，该网络由美国国立肿瘤机构赞助，主要用于纳入确诊为肿瘤的儿童的数据。这些网络可以帮助我们理解和解读证据，从而改善临床实践。最后，我们应该探究可能造成低危甲状腺肿瘤发病率增加的原因。之前，我们提到过一个可能的原因是影像技术的使用增加。如果的确是这样的话，那么需要设计研究来确定哪一种影像技术最可能发现小的甲状腺乳头样癌，以及评价这些检查的有效性和合适性。结论甲状腺肿瘤这一诊断在不断增加。这种增加存在于世界范围内，但是也存在重要的地域分布特征。绝大部分新发的病例为小的局灶性甲状腺乳头样癌，由于该疾病的惰性病程，一般认为这是一种低危的肿瘤。但是造成低危甲状腺乳头样癌发病率增加的根本原因目前还不甚明了，但是影像技术应用的增加可能会造成亚临床病变患者的发现增加。临床医生会经常遇到低危甲状腺肿瘤患者，但是指南和专家并没有对“低危甲状腺肿瘤”这一概念达成共识。在诊断上的不确定性是由于缺乏来自于临床随机研究的高质量证据来清楚的判断现有治疗方案在这一患者群体中所带来的治疗获益和不良影响。这种缺乏使得很多患者接受了适合于侵袭性病变患者所接受的治疗方案。由于这些患者的预后尚可，现有的很多治疗方案所带来的不良反应会对患者造成不必要的伤害。应将针对低危甲状腺肿瘤患者的诊断和治疗方案作为开始建立全球合作网络的契机，能向患者更快的提供更可靠的关于常规治疗和新型治疗方案的信息。研究的结果应该帮助临床医师评估疾病负担和帮助他们理解治疗可能给患者带来的负担以及会对患者造成何种影响。对任何乳头样甲状腺癌的患者都采用一样治疗方案的时代应该结束了。必须认识到每一名患者都是不同的个体，应该为其制定个体化的诊疗方案。&
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