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药物成盐和结晶工艺研发基础
Pharmaceutical Process R&D Basics (IV) Pharmaceutical Salts & Final Forms药物成盐和结晶工艺研发基础张霁博士 药物研发首席科学官 广东东阳光药业有限公司 药物研究院 1无盐不成药, 成盐往往是 end game of APIOH COOH HOOCSunitinib (Sutent) 苏尼替尼 Pfizer 2006Pazopanib (Votrient) 帕唑帕尼) GSK 2010HCl2无盐不成药, 成盐往往是 end game of APIH3PO4 H2OSitagliptin (Januvia) 西他列汀) Merck 2006 HCl3Donepepzil (Aricept) 多奈哌齐 Eisai/Pfizer 1996?一个著名的例子是雅培（Abbott laboratories）开发的HIV蛋白 酯酶抑制剂利托那韦（Ritonavir） ?利托那韦于1996年上市 ?在上市18个月后发现 ?在生产过程中，利托那韦沉淀形成一种新的晶型（晶型Ⅱ ） ?晶型Ⅱ的溶解性比最初的晶型Ⅰ差，热力学上更稳定，因而影 响制剂的溶出速率和生物利用度 ?致使这种已经上市的制剂不得不撤出市场，直到晶型的问题得 到解决 ?直接经济损失2.5亿美元 ?另外几百万美元损失在重新开发中 ?原设备无法使用, 重新建造生产线! 不同的晶型之间的转换 ?在固态发生转换（Conversion in solid stage） ?当晶体在粉碎过程中，由于受热、溶残等诸因素，造成部分晶 形之间的转换，尤其是对熔点低的晶体。4为什么要成盐及成盐(API)的好处Where salt or solid were generated? A: 手性拆分 B: 通过成盐(-NH, -NH2, -COOK, -COONa)油状液体可变为固体 C: 含氨基酸等两性分子 (离子对) D: 中间体的分离纯化 1: Improving Solubility (改善溶解度) 2: Improving Stability (改善稳定性) 3: Improving Separation/Purification (改善分离和纯化) 4: Improving Bioavailability (提高生物利用度) 5: Protection of Intellectual Property (知识产权的保护) Salts Forms as New Products of Already Approved Molecules2 5简化中间体的分离纯化F O O HO O S O ABT-963 N N F O HO X O N N F F O X X N N F F1(X=Cl) and (X=Br)2a or 2b2a (X=Cl) and 2b (X=Br)FHCl NaNO2F1. SnCl2H2NF2. NaOH3. EtOAcFH2NHNF3HOAc O O Br O Br OH Br Br N N4 IsolatedFFH2NHN .HClF6 54. HCl saltYield: 43% (3 steps)Yield: 88% Purity:&97%Scheme 1 . The original approach to dibromopyridazinone 6. Zhang, J. Morton, H. E.; Ji, J. Tetrahedron Lett. 33-8735 Multikilogram synthesis of ABT-963, See Organic Process Research & Development, 2-51736通过成盐: 油状液体可变为固体Screening: 1. Effect of solvent 2. Effect of Lewis Acid 3. Effect of chiral ligands 4. Effect of Base 5. Effect of MS-4AO O O OEt + O OMe chiral ligand Mg(OTf)2 NMM NO2 O N5%O N OMe O EtO2C NO2 O OConversion:&98% Selectivity: &90% eeOMe O steps EtO2C N H * 1/2 (D)-tartaric acid OMe O EtO2C N O NaOH THF/H2O/EtOH&99% step 3 step 1OMe O EtOOC O N H OMe O HO2C N O NaHCO3 THF/H2O& 99% step 2BrCONBu2O K2CO3 THF/H2O&99%Ji. J.; Barnes, D.; Zhang, J.; J. Am. Chem. Soc. , 10215 Ji. J.; Barnes, D.; Zhang, J.; J. Am. Chem. Soc. , 13097CONBu2 96%(three steps)ABT-546CONBu27手性拆分API实例-Voriconazole 伏立康唑-Pfizer 抗真菌药物Racemic Pair1(S)-10-Camphorsulfonic acid8含氨基酸等两性分子API (离子对)实例Gabapentin (加巴喷丁) Pfizer 1993Pregabalin (普瑞巴林) Pfizer 20049API Final Form, Salt and Crystal无盐不成药, 成盐往往是 end game of APINumber of API Salts with counter-ion (API盐中的抗衡离子) (Percentage) Total (总数) 820 Acidic (负离子) 612 (74.6%) 46 9 Basic (阳离子) 208 (25.4%) 12 2110Inorganic acid or base (涉及的无机酸碱) TotalOrganic acid or base (涉及的有机酸碱)955API成盐过程中常见的负离子(对应酸)HCl HBr H2SO4 HOAc H3PO4 HI HCl from TMSCl/MeOH HNO3 Oxalic Acid (草酸) Tartaric Acid (酒石酸) TsOH(对甲苯磺酸) MsOH (甲磺酸)11API成盐过程中常用的碱 (如果是酸性的APIs)K salts (KOH, K2CO3) Na salts (NaOH, Na2CO3) Ca salts [CaCl2, Ca(OAc)2] Mg salts (MgCl2) Tromethamines (氨基丁三醇) salts 2-aminoethanol (氨基乙醇) salts Lysine salts (赖氨酸) Arginine salts (精氨酸)12数十种API成盐制备的己知工艺程序 1.Preparation of Salts of Basic APIs-用酸 2.Preparation of Salts of Acidic APIs-用碱13近十年API成盐中20种最常用酸的百分比分布氢氯酸盐 (48.3%) 树酯酸盐 (1.3%) 氢溴酸盐 (5.9%) 硝酸盐(1.0%) 硫酸盐(5.9%) 乳酸盐(0.9%) 酒石酸盐(3.6%) 马来酸盐 (顺丁烯二酸盐) (3.6%) 甲磺酸盐 (3.2%) 磷酸盐 (2.6%) 柠檬酸盐 (2.5%) 醋酸盐 (2.5%) 氢碘酸盐 (1.4%)14近十年API成盐中15种最常用碱的百分比分布钠盐 (54 %) 钙盐(10 %) 钾盐 (6 %) 镁盐(5 %) 赖氨酸盐(2 %) 氨基丁三醇盐 (1%)15新药研发中成盐和最终晶型的选择??第一阶段：结晶筛选评估?? ? ?第二阶段：毒性试验（Toxicity Study） 第三阶段：最终结晶选择以组合的方法是药物在不同的结晶条件（溶剂组成、过饱和度 和结晶方法等）下产生尽可能多的固体形式 药物稳定性 生物利用度 工艺可开发性：重现性、稳定性、晶型颗粒度、杂质分布 通常选择热力学最稳定的晶型 如果最稳定的晶型生物利用度不够，或者工艺上不太好开发， 则可以选择一个亚稳态的晶型 制剂的生产控制、稳定性、质量?? ??16结晶简介和特点? ?? ?结晶是一种历史悠久的分离和纯化技术。 制药工艺离不开成盐结晶过程。 特点：选择性高：只有同类分子或离子才能排列成晶体 纯度高：通过结晶，溶液中大部分的杂质会留在 母液中，再通过过滤、洗涤，可以得到高纯度的 晶体 设备简单，操作方便 影响因素众多17? ?结晶（Crystallization）??结晶（Crystallization）从液相或气相生成形状一定、分子（或原子、离子） 有规则排列的晶体现象 结晶是每一个从事有机合成的科技人员必须掌握的一 门基本技能 结晶是一门科学，是一种艺术，也是一种实践???结晶技术广泛应用于制药，在原料药的生 产过程中一般都要利用结晶技术医药品种的85%，抗生素品种的95%是结晶产品 其生产的最后一步关键操作是成盐和结晶操作18 18? ?成盐结晶过程基本程序1.试剂溶解,反应成盐 (均相变非均相, 一般水/醇为溶剂,加热) 2.冷却(Cooling) 3.反溶剂的加入 (Anti-solvent) 4.蒸馏浓缩 5. pH值的改变 6.成盐及分离 (Salting out) 7. API精制-晶体(晶种)19? ?冷却结晶法：晶种的加入 (0.5% to 5%)晶体形成的基本工艺在结晶法中，通过加入晶种，形成晶核，加快或促进与 之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长?加入反溶剂(anti-solvent)结晶法：晶种的加 入在结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种，形成晶核， 加快或促进与之晶型或立体构型的相同的对映异构体结晶 的生长?20原料药在结晶时应注意的问题????根据溶解度选择好的溶剂，可以降低杂质 提高纯度并能提高产品的一次性收率 良好的驱动力可以控制晶体在溶剂中析出 的速度和形态，有助于形成良好的晶型 适当的搅拌能使晶体生长良好，要在大生 产过程中不断摸索总结 洗涤和打浆可以将产品表面的杂质去除， 也可以带走部分结晶溶剂。不同的物料要 选择不同的溶剂 (Screening)21结晶方式的分类? ?? ?蒸发/蒸馏结晶:除去一定量溶剂 冷却结晶（常用）使溶液冷却降温，成为过饱和溶液 适用于溶解度随温度的降低而显著下降的物质 快速结晶，是反应结晶、盐析结晶（包括溶析） 沉淀结晶的过饱和度往往是通过液流混合产生的，如加入 第三组分包括沉淀剂、稀释剂、反应剂等改变溶液的组成 从而产生过饱和度22 22沉淀结晶? ?结晶：溶剂系统的选择? ? ? ??低毒性 安全、环保 经济、易得 沸点不宜太高，也不宜太低，易挥发除去 溶残 不与结晶体发生反应（化学反应或形成溶 剂化物）23 23应避免使用的溶剂溶剂 (i-Pr)2O 己烷 苯 1,2-Dimethoxyethane Ethylene glycol 1,4-Dioxane ClCH2CH2Cl 氯仿 Et2O 副作用 易燃、低bp 过氧化反应 放静电、神经毒性 毒性 诱变、环境污染 疑致癌物 致畸 毒性 疑致癌物24 24结晶操作及工艺?? ? ? ? ?分批结晶结晶器的清洁 加料到结晶器中 产生过饱和度 成核与晶体生长 晶体的排除?特点： 较好的使用劳动力 设备寿命长 多变的生产能力 晶体粒度及分布可控 较好的冷却与加热装置 产品稳定并使损耗减少到最小 方式： 细晶消除 产品粒度分级排料 清母液溢流25 25连续结晶优点：生产出指定纯度、粒度分布 及晶型的产品 缺点：成本高，操作和产品质量稳 定性差结晶过程及工艺过饱和溶液的形成 ?冷却 ?蒸发 ?盐析 ?化学反应 ?上述方法在工业生 产上可单独使用，也 可结合起来使用，以 强化过饱和度而获得 较多的晶体 晶核的生长 ?晶核生长的速度与过 饱和度及温度有关 ?实际情况是成核速度 开始随温度升高而升 高，达最大值后，温 度继续升高，成核速 度反而降低 ?结晶过程要求有适当 的成核速度 ?成核速度过快，将导 致生成细小的晶体， 影响产品质量 晶体的生长 ?过饱和度增加，一般所 得晶体细小 ?温度的影响比较复杂， 一般溶液快速冷却时， 所得晶体较细，缓慢冷 却常得到粗大颗粒 ?搅拌能促使成核，加速 扩散，提高晶核成长的 速度，但超过一定范围 后，效果就不显著 ?加入晶种能控制晶体的 形状、大小和均匀度26 26影响晶体生长速度的因素?搅拌加速晶体生长，加速晶核生长?温度促使表面化学反应速度的提高，增加结晶速度?杂质改变晶体和溶液之间界面的滞留层特性，影响溶质长入晶 体，改变晶体外形。因杂质吸附导致的晶体生长缓慢27 27提高晶体质量的方法大小?温度 ?晶核质量 ?搅拌等形状?过饱和度 ?溶剂体系杂 质收率?溶剂的选择 用量 ?水分的控制纯度?母液中的杂 质 ?结晶速度 ?晶体粒度及 粒度分布28 28晶型形成的影响因素（化学和工艺方面）? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?化学成分 分子的构象、构型 分子内和分子间的作用力 结晶溶剂（最重要的影响因素） 晶种 (媒人) 温度 降温速度 搅拌 养晶时间 压力(析晶、压片时的压力） 干燥 (溶残) 研磨29固体（Solid）和晶体(Crystal)??晶体(Crystal)是内部结构中的质子（分子、原子、离子）做规则排列的 固态物体 一切晶体不论其外形如何，它的内部质点都是在三维空间 有规律排列 主要表现为同种质点的周期重复，构成了所谓的“格子构 造”??30晶型（Crystal Form）?? ?晶型固体化合物可以一种或多种结晶状态存在 结构相同的分子，结晶成不同的固体形式，称“polymorph”, 为同质多晶型、同质异像体、多晶型物、多晶形、多形体或多 晶型物 当涉及一个具体结晶形式时，常称晶型（Crystal Form）或晶形 在不同的结晶条件下，由于晶胞在生长过程中优先生长面不同， 同一晶型的物质可以有不同形状的结晶，如常见的针状结晶、 片状结晶、柱状结晶 对于外形相同的物质、其晶型却很可能完全不同 仅根据结晶形状不能确定晶型31? ?? ?晶癖（Crystalline Habits）?? ?晶癖指晶型的外观形状 特定晶体品种在常规外界条件下在自发生长进程 中在晶体外形上表现出来的一种结晶习性或惯性 晶癖主要与晶体的晶格周期与晶体对称性相关， 亦与晶体内原子的特殊排列相关 晶癖之间的差异是宏观外形上的差异，用普通光 学显微镜很容易观察到各种结晶形状 判断晶型的差异却需要应用偏振显微镜、热分析、 红外分光光谱或x-射线衍射等工具32???假晶型（Pseudocrystalline forms）??? ? ?? ? ? ?当化合物从溶剂中结晶时，如在晶格中化合物分子与溶剂分子 发生结合，则该物质可能从一种晶型转变成另一种晶型，或者 从无定型转变成晶型 因溶剂化作用产生的这种新的晶型成为假晶型或溶剂化物 （Solvates） 甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、甲苯等溶剂都可能导致溶剂化物 从水中结晶时，可能生成水合物 在API的重结晶过程中使用不同的溶剂可能得到不同的晶型、假 晶型 可能伴有晶癖的改变 区分晶型和假晶型的简单方法 热台显微镜 利用热分析手段检测溶剂峰的存在33多晶型（Polymorphism）现象?? ?? ?分子结构变化产生多晶型现象：构型和构 象变化 分子周期排列规律变化产生多晶型现象 药物分子与金属离子形式配合物产生的多 晶型现象 药物分子成盐产生的多晶型现象 药物与溶剂分子作用产生的多晶型现象34?水合物、溶剂化合物、不同的盐?? ? ? ? ? ? ?API结晶状态 晶型的测定API的晶型研究手段粉末X-衍射谱图（PXRD） 红外（IR） 热示差扫描(DSC) 热重分析仪(TGA) 固态核磁共振(SS-NMR) 拉曼（Raman）（扫描范围40-4000cm-1） 熔点（MP）35API多晶型与化学稳定性? ????无定型青霉素G钾比结晶型的稳定性差得多 甲基泼尼松有两种晶型，其中一种是稳定的，另一 种在紫外线和高湿度下不稳定 抗高血压药物多沙唑嗪具有A、B、C 3种晶型。应 用热分析法比较测定3种晶型的热分解稳定性 尼群地平3种晶型的热分解活化能均较高，均具有 光敏性，其稳定性顺序为Ⅲ ＞ Ⅰ ＞ Ⅱ，湿度对3种 晶型化学稳定性几乎无影响 阿替卡因晶型Ⅰ有较强的吸湿性，而晶型Ⅱ的吸湿 性低，理化性质更稳定，适合作为药物制剂原料36? ???? ???将熔融山梨醇溶液直接凝固，或采用喷雾方式得到的结晶山梨醇产品，其 晶型基本上是以α 、β或δ 晶型为主。 采用挤压等能保证熔融山梨醇与晶种充分混合的结晶方式，产品主要以γ晶 型为主结晶山梨醇主要有4种晶型： α 型、β型、γ型、型 不同晶型的产品在特性上有着很大原差异，如熔点、结晶度、 结晶形态、表面几何形状、结构、密度、吸湿性、流动性等 α 、β或δ 晶型的结晶山梨醇，熔点低、易吸潮、流动性差，也 不能进一步对其进行粉碎制成粉状产品 γ晶型的结晶山梨醇性状最稳定，具有熔点高、吸湿性小、流动 性好、硬度大、可压缩性好、稳定性高等优点，因而， γ晶型 的结晶山梨醇得到了最广泛的应用 结晶山梨醇产品的晶型与结晶方式有着重要的联系 结晶方式基本上决定了所得产品的晶型加工工艺对原料药晶型的影响37原料药（API）结晶研究?药物结晶是药物生产中的主要技术过程，广泛用于药物 活性组分及其中间体赋形剂的生产中。结晶过程决定了 晶体的纯度和性质，而药物晶体的性质与药物的生物利 用度、稳定性、释放性能、压缩性能等都密切相关?1996年FDA颁布了关于新药应用的规章，要求药物生产 部门必须提供关于药物的纯度、溶解性、晶体性质、晶 型、颗粒尺寸和表面积的详细数据，使得药物结晶引起 了广泛关注，并开展了大量的研究工作 随着对固体化学药物研究的深入，难溶性药物在新药开 发中的比例在不断增大，晶型问题也日渐突出。对于多 晶型药物38?药物多晶型??多晶型现象在现有化学药物中广泛存在美国药典需要做溶出度试验的药物约有40%存在多晶型现 象?? ?同质多晶指的是某一化合物的固态晶相， 并且这种化合物分子在固态存在是至少存 在两种晶体排列方式 同一分子在固态晶格中的不同填充方式 同质多晶可以是互变异构多晶、构象异构 多晶39API晶型研究的重要性?? ? ?新的晶型专利已成为API专利中的重要方面药审政策 法律法规因素 经济利益?? ? ?药品审评机构常认可某一化合物的二种或若干种晶型是等效药物 在美国，晶型专利可入FDA的橘皮书（Orange Book） 与新药物化合物研究巨额成本相比，筛选多晶型药物的成本要小得多， 约2.5万美元至10万美元。而对于延长专利药的市场独占，晶型专利 具有同样的意义。40药物晶型专利申请数量显著增加，在药品专利中 所占比例不断上升，成为延长药品专利保护的重 要手段药物多晶型的知识产权受到专利保护??原研厂对原有的产品进行补充性的新晶型 研究，以维护和延长新药的专利保护期 仿制药厂对某些销量巨大而专利已经或即 将到期的新化合物药物展开新晶型研究?? ??如果能获得更稳定晶型，或亚稳定型而具有等效或更佳的 生物利用度，便可申请该药物的附属专利 化合物专利到期后，新晶型的制剂产品便可立即退出 降血脂药阿托伐他汀至少有28篇有关晶型研究的文章和专 利 抗抑郁药舍曲林至少有13篇专利41??? ?API晶型不同时，有可能具有不同的生物利用 度、溶解度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、 可滤性、密度和流动性 晶型物理性能的差异会影响到制剂的工艺设计有些多晶型物由于形状或吸湿性而难于制成制剂 差异会影响到制剂的溶出行为进而影响到药物在人体内的 吸收API的晶型研究?FDA对API的晶型、形状、粒度分布要求非常 严格42美国FDA对API的晶型研究要求???在新药上市申请（NDA）、仿制药的ANDA、DMF中， FDA都要求对API的多晶型进行研究 2007年7月美国FDA仿制药办公室为ANDAs出台一个行业 指南（Guidance for Industry）药物固体多晶现象（ANDAs:Pharmaceutical Solid Polymorphism） FDA建议对于存在多晶型的药物物质需评价其相同性 如果仿制药与原创药API的晶型不一致，应鉴别仿制药的多晶型 仿制药的晶型可以和原创药API的晶型不一致，但应通过生物等 效性（Bioequivalence）研究进行评估?? ? ?仿制药43药物晶型对API的影响? ?? ? ? ?直接影响原料药的生产和质量 API的不同多晶型可以有不同的化学和物理 特性化学反应性 表观溶解度、溶解速率 光学和机械性质、蒸汽压和密度 熔点44药物晶型研究的意义??药物的晶型变化会改变药物的性能与质量结晶度、晶态、颗粒大小及其分布、颗粒的聚集状态等会 影响药物的松密度性质（如药物的混合，填充，粉尘） 影响药物制剂的压片质量 药物的溶出度 生物利用度 稳定性 可悬浮性 流动性45? ? ? ? ? ?药物晶型对制剂的影响? ? ??直接影响的制剂生产和质量 影响药物制剂的安全性和有效性 影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度对药物稳定性的影响还表现在对氧化、分解、转化等化学 性质 杂质的产生和分布 对药物吸湿性的影响 其他一些物理性能：如流动性，压缩性46? ? ?药物制剂的晶型研究??制剂加工过程中可能因制剂工艺及辅料而发生 改变 药物API到制剂成品，需要经过多个工艺过程， 这些加工工艺都有可能使药物的晶型发生改变制剂工艺中粉碎过程由于机械作用引起温度升高，可使药物由 晶型稳定性转变为非晶型，或使亚稳定型变为稳定型或非晶型 在制粒过程中，水和含醇水溶液是常用的粘合剂。用粘合剂进 行制粒时，有可能导致药物的晶型发生转变 多晶型药物在高温下会发生晶型的转变。很多制剂工艺中的干 燥过程会对药物晶型产生影响47???不同晶型对药物制剂生物利用度的影响溶解度 剂量?渗透性药物晶型不同，溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的生物利用度，可以 导致临床药效的显著差异 ? 磺胺-5-甲氧嘧啶有三种多晶型、三种水合物及一种无定型物。将该药的晶型 Ⅱ 、Ⅲ 分别以20%阿拉伯胶浆及单糖浆的混合液制成4%的混悬剂，经人口服后， 测定血药浓度-时间曲线发现，晶型Ⅱ 的吸收速率相当于晶型Ⅲ 的1.4倍，晶型Ⅱ 的生物利用度较高 ? 阿司匹林的晶型有Ⅰ型和Ⅱ型，对健康志愿者分别给予相同剂量的Ⅰ型和Ⅱ 型后，测定血药浓度后，结果表明，服用Ⅱ型的血药浓度超出Ⅰ型达70%。48API晶型对药物制剂药效的影响?在固体制剂制备过程中，必须控制条件，保证 有效晶型不转化或控制在一定的含量以内???广谱驱虫药甲苯咪唑有A、B、C三种晶型， C型为药用有效型，A为无效 晶型，B型尚未经药理实验。药典中规定用红外广谱检测A型含量不得超 过10% 无味氯霉素A型为无效晶型，B型为有效晶型，药典中规定用红外广谱检 测晶型A不得超过10% 西咪替丁药物有A、B、C、Z、H等多种晶型，仅A型最有效，如产品是其 他晶型，会影响药物的疗效?有的药物晶型状态的不如非晶型无定型好，在 制剂过程需将原料药制备成无定型为好如醋酸麦迪霉素 无定型的新生霉素混悬剂，口服吸收良好，疗效高，若改为结晶型，疗 效降低或无效? ?49?????联苯双酯的两种晶型，片状型熔点为 158~160℃，棱柱状型熔点则为179~181 ℃， 低熔点晶体经融化后易转变成高熔点型晶体 法莫替丁A晶型的熔点为170.9~171.0 ℃， B 晶型的熔点为161.9~162.1 ℃ 尼莫地平晶型H熔点为124~125℃，晶型L熔 点为112~114℃ 头孢呋辛酯的α和 β晶型，熔点分别为205℃和 175 ℃ 卡托普利的两种晶型的熔点分别为85℃和105 ℃50不同的晶型对药物熔点的影响多晶型对物理稳定性的影响?影响剂型的物理稳定性主要表现在固-液分散 体系，即多晶型药物可以通过溶剂做媒介进行 晶型转变例如生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶多晶型Ⅱ ，在混悬液中可以转 变为生物利用度差的稳定型Ⅲ 这样不仅破坏了混悬剂的剂型稳定性，同时也降低了药物的疗效???? ?狭心症治疗药β受体阻滞剂，醋丁酰心安有3种多晶型 Ⅲ型较 Ⅰ 、Ⅱ 型易受温度、湿度的影响，吸湿后易转变为Ⅰ型，故 Ⅲ为亚稳定型，在一般条件下保存，以Ⅰ型为最稳定多晶型对物理稳定性额影响还表现在药物的吸 湿性51主要参考书目/文献52
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新型药物结晶技术
【摘要】：以药物结晶实例介绍了近年来发展的新型药物结晶方法 :超临界流体结晶 ;准乳化结晶 ;微重结晶法。同时介绍了结晶技术在药物晶型控制、压缩性能和释放性能改进方面的应用
【作者单位】：
【分类号】：TQ460
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