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B03：B03－健康周刊?业界
慢粒患者援助项目启动
& B03：B03－健康周刊?业界 & 稿件来源：新闻晚报 & 作者：成鑫
　　一项针对中国白血病患者的援助行动日前启动。该行动将涵盖全国21座城市。该项目主要针对慢性髓细胞白血病患者。&&&&中国癌症基金会施达赛中国患者援助项目将从8月1日起开始接受患者申请，为低保/特困和低收入的慢性髓细胞白血病患者提供全部或部分免费援助。项目将覆盖全国共21座城市、82家医院，并设立13个免费发药点，首批来自全国各地的150多名项目指定医师将参与到项目中，为患者提供服务。&&&&在中国，有部分低保/特困和低收入的患者因无法负担药品费用而不得不拖延病情、贻误甚至中断治疗。这严重阻碍了这些患者坚持有效的慢性髓细胞白血病治疗。&&&&中国癌症基金会副理事长赵平在会上指出：“中国在疾病防治方面的投入虽然在逐年上升，但在肿瘤的治疗方面还远不能够满足社会和民众的需求。我们亟需通过各种社会组织的力量和企业的社会责任来帮助这些患者。&”&&&&在此背景下，中国癌症基金会领导的该项目邀请国内知名血液学专家组成项目专家委员会，基金会还专门组建了项目办公室，组织指定医师及药师进行专业培训，以确保项目执行人员的专业性。项目还设立了监测管理系统，及时掌握患者病况。&&&&（成鑫）名词解释&&&&慢性髓细胞白血病，又称慢粒，是一种造血干细胞克隆增生性疾病。骨髓以髓系增生外周血白细胞增多及脾脏肿大为主要特征，90%以上患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体（Ph染色体）和（或）BCR/ABL，融合基因中位生存期6年，分为慢性期、加速期和急变期。其中大约90%的病人诊断时为慢性期，每年约3%至4%慢性期进展为急变期。慢性髓细胞白血病可以发生在任何年龄。
解放牛网版权所有 未经许可不得转载　　今天上午，国务院办公厅对外公布了国务院关于印发国家人口发展“十二五”规划的通知，根据通知，“十二五”期间，全国总人口...
　　昨天，卫生部发布公告，5种食品添加剂新品种获批，同时批准13种食品添加剂、5种食品用加工助剂和8种食品营养强化剂扩大...
　　当前，中国覆盖城乡居民的基本医疗保障制度初步建立，参保人数不断增加，保障水平逐步提高，按照国务院《“十二五”期间深化...
其它人还浏览了施达赛/施达赛
的商品名，用于治疗。是第二代，自2006年美国FDA批准后，已在全球42个国家获批用于伊尼耐药或不耐受慢性髓性白血病（CML）及阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗（1线及2线）。
　　号国家食品药品监督管理局（SFDA）批准施达赛用于伊马替尼耐药或不耐受慢性髓性白血病的 2线治疗。2012年3月, 施达赛（达沙替尼）在中国的销售全面启动，患者将能在包括上海、北京、广州在内的全国22个核心城市的指定药房购买到施达赛（达沙替尼）。施达赛特点　　施达赛（），二代酪氨酸激酶抑制剂，不同于伊马替尼和的全新结构，为BCR-ABL和SRC家族激酶的双重抑制剂，与BCR-ABL失活和活化构象均能结合的强效BCR-ABL抑制剂（伊马替尼和尼洛替尼仅与BCR-ABL失活构象结合），可抑制绝大部分BCR-ABL激酶突变，具有广泛的抗突变活性。体外实验表明，施达赛（达沙替尼）抑制未突变BCR-ABL的效力比伊马替尼强325倍，比尼洛替尼强16倍。并且施达赛服用方便，不受进食影响，方便病人服用。药品名称　　通用名称：　　商品名称：，SPRYCEL
　　英文名称：Dasatinib Capsules
　　汉语拼音：Dashatini Pian
　　【成分】
　　本品主要成分为达沙替尼，化学名称为：N-（2-氯-6甲基苯基）-2（{6-[4-（2-羟基乙基）哌嗪基-1]-2-甲基嘧啶基-4}氨基）-1,3-噻唑-5-酰胺，-水合物。
　　化学结构式：化学式结构分子式：C22H26ClN2O2S·H2O
　　分子量：488.01（无水游离基）；506.02（水合物）
　　【性状】
　　本品为白色至类白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色
　　【适应症】
　　施达赛用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML)慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。
　　【规格】
　　20 (2) 50 (3) 70 (4) 100mg
　　【用法用量】
　　整片吞服，不得切割或压碎。ML慢性期患者推荐起始剂量为100mg, QD,口服。早晚均可。
　　Ph+CML加速期、急变期患者推荐起始剂量为140mg QD, 口服，早晚均可。治疗持续时间：在临床试验中，本品治疗均持续至疾病进展或患者不再耐受该治疗。尚未对达到完全细胞遗传学缓解（CCyR）后停止治疗的影响进行研究。
　　【药效学】
　　药物治疗学分组：，ATC编码：L01XE06
　　达沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其他选择性的致癌激酶，包括c-KIT，rin（EPH）受体激酶和PDGFβ受体。达沙替尼是一种强效的、次（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制剂，其在0.6～0.8nmol的浓度下具有较强的活性。它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。
　　体外研究中，在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。这些非临床研究的结果表明，达沙替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药：BCR-ABL过表达、BCR-ABL激酶区突变、激酶包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在内的其他信号通路，以及多药耐药基因过表达。此外，达沙替尼可在此纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶
　　在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中，达沙替尼能够防止慢性期CML向急性期的进展，同事延长了荷瘤小鼠（源于生长在不同部位的患者CML细胞系，包括中枢神经系统）的生存期。
　　【药代动力学】
　　达沙替尼经口服后可被快速吸收，在0.5-3小时内达到峰值浓度。口服后，在25mg至120mg，每日2次的剂量范围内，平均暴露的增加大约与剂量的增加呈正比。患者中达沙替尼的总体平均终末半衰期大约为5～6个小时。
　　【药物相互】
　　体外研究表明，达沙替尼是CYP3A4的底物。达沙替尼与强效抑制CYP3A4的药物（例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素）同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此，在接受达沙替尼治疗的患者中，不推荐经全身给予强项的CYP3A4抑制剂。
　　根据体外实验的结果，在临床相关的浓度下，达沙替尼与血浆蛋白的结合率大约是96%。尚未进行研究评价达沙替尼与其它蛋白质结合药物的相互作用。发生置换的可能性及临床意义尚不详。
　　【药物过量】
　　临床研究中本品估量仅限于个案病例。2例患者报告了用药过量（280mg/天，持续1周），这两个病例均出现显著的血小板计数降低。由于达沙替尼会伴有3级或4级的骨髓抑制，摄入超过推荐剂量药物的患者应当密切监测其骨髓抑制情况，并给予适当的支持性治疗。
　　【不良反应】
　　达沙替尼治疗的不良反应大部分为轻度到中度。大部分伊马替尼不耐受的慢性期CML患者能够耐受达沙替尼治疗。最常见的不良反应包括体液潴留（包括胸腔积液）、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发热。与药物相关发热性中性粒细胞减少症的发生率为5%。
　　【禁忌】
　　对达沙替尼或任何一种辅料过敏的患者，禁用本品。
　　【孕妇及哺乳期妇女用药】
　　妊娠：目前尚无充分的达沙替尼用于妊娠妇女的数据。动物研究已经证实了该药的生殖毒性。达沙替尼对人体的潜在危险尚不明确。除非有明确的需要，否则本品不应用于妊娠妇女。如果在妊娠期间服用该药，那么患者必须被告知其对胎儿的潜在危险。
　　哺乳：目前有关达沙替尼通过人类或动物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有关达沙替尼的物理化学数据和现有的药效学/毒理学数据表明该药可以分泌进入乳汁，并且无法排除其对哺乳婴幼儿的危险。本品治疗期间，应停止母乳喂养。
　　生殖力：达沙替尼对精子的作用尚不详，因此，性活跃的男性和女性在治疗期间应当采取有效的避孕措施。
　　【儿童用药】
　　由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年。
　　【老年用药】
　　在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是在年龄≧65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当进行密切的观察。
　　【贮藏】
　　30℃以下保存。
　　【包装】
瓶装，60片/瓶/盒
　　铝/铝泡罩包装，14片/盒，28片/盒,56片/盒,60片/盒
　　【有效期】
　　36个月
　　【生产企业】
　　企业名称：Bristol-Myers Aquibb Company
　　生产地址：4601 Highway 62 East，Mt.Vernon Indiana IN 47620,USA
　　中国境内请联系：百时美施贵宝（中国）投资有限公司
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贡献光荣榜& Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病的诊治
Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病的诊治
　　Ph染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人ALL的常见类型，带有标志性遗传学异常，即t（9；22）（q34；q11）染色体易位及BCR-ABL融合基因。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世前，该病易复发、缓解期短、预后很差。
　　近10年来，随着TKI的应用，Ph+ALL的疗效显著改善。多个临床(/sell/24/)结果显示Ph+ALL治疗中引入TKI，完全缓解（CR）率提高至90%～100%，总生存率达40%～60%。
　　TKI的应用使Ph+ALL缓解时间延长，从而使更多的Ph+ALL患者获益于异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗。同时TKI的应用使患者在移植前肿瘤负荷更低，缓解质量提高，减少移植后复发。
　　对于老年患者，TKI的引入使得老年Ph+ALL化疗强度降低，例如TKI联合皮质激素、长春新碱，在治疗不良反应下降、耐受性提高的同时提高CR率、延长生存，疗效得到显著改善，从而使得老年Ph+ALL疗效优于其他老年ALL，反而从预后很差的类型转变为预后相对较好的类型。
　　作为分子靶向治疗(/)的典范，伊马替尼改变了allo-HSCT在慢性髓性白血病（CML）治疗模式中的地位，但是在Ph+ALL的治疗模式中，于CR1期进行allo-HSCT仍是一线标准治疗方案。在目前治疗模式的基础上如何利用现有药物和诊治手段进一步提高疗效是我们探索的方向。
　　一、二代TKI在Ph+ALL治疗中的前景
　　二代TKI均较伊马替尼更为强效，尤其是达沙替尼具有同时抑制酪氨酸激酶和SRC激酶以及能透过血脑屏障的特性，理论上在Ph+ALL的治疗上可能比伊马替尼更具优势。
　　二代TKI对于伊马替尼耐药或不耐受的部分Ph+ALL患者有效，但是对于初诊Ph+ALL患者，与伊马替尼已获得的良好疗效相比，二代TKI并未在CR率和生存率上体现出显著优势。
　　然而，二代TKI相较伊马替尼能够更快地获得分子学反应，目前有初步证据显示更早达到并维持BCR-ABL融合基因阴性的初诊Ph+ALL患者呈现出更好的长期生存趋势，这有可能是二代TKI进入Ph+ALL一线治疗的前景所在，但无疑尚需要更多的前瞻性随机对照临床研究支持。
　　另外，尚需评估不同TKI联合化疗的不良反应谱，确定最佳剂量，尽量减少治疗相关不良反应发生。
　　二、Ph+ALL的移植选择
　　Allo-HSCT在Ph+ALL治疗中最具优势，但并非适用于每个患者。对于老年或全身状况欠佳的Ph+ALL患者，减低剂量预处理（RIC）allo-HSCT也是一种选择，首先移植相关死亡率（20%～30%）在可接受范围。
　　其次有几个临床试验比较清髓和非清髓allo-HSCT，结果显示在ALL患者，不同预处理方案与无白血病生存期之间并无显著关联。TKI整合入Ph+ALL的治疗中后，缓解质量得以提高，自体造血干细胞移植（auto-HSCT）再次引起关注。
　　EBMT(/sell/76/)了年auto-HSCT治疗Ph+ALL患者的资料，提出了经TKI治疗达到分子生物学阴性联合auto-HSCT治愈患者的可能性。我院目前有部分患者在TKI联合化疗达到BCR-ABL融合基因阴性后进行auto-HSCT，3年总生存率约70%。
　　三、复发和耐药Ph+ALL患者的治疗
　　复发和耐药仍是制约Ph+ALL疗效进一步提高的瓶颈，最常见的原因是BCR-ABL突变，约1/3的Ph+ALL患者初诊时即存在BCR-ABL突变的亚克隆，BCR-ABL突变也可以是在TKI治疗的选择压力下出现。
　　因此不难理解Ph+ALL复发时常伴T315I突变，尤其是之前接受二代TKI治疗的患者。T315I突变出现后约半数患者同时出现血液学复发，其余患者1～3个月后出现血液学复发。
　　伴T315I突变的Ph+ALL预后很差，体外实验证实对T315I突变有效的三代TKI&&ponatinib在Ⅱ期临床试验中也对伴T315I突变的CML、Ph+ALL患者显示出抗白血病作用。
　　近年来有研究显示TKI与&干扰素联合具有协同的抗白血病作用，两药联合可以获得更深层次的分子学缓解。有学者报道&干扰素联合伊马替尼克服了T315I突变的CML患者耐药，取得了长期分子学缓解。
　　另外，还有许多非TKI类的药物也有可能改变复发难治Ph+ALL的预后，例如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（flavopiridol）、单克隆抗体（CD19-CD3双抗体blinatumomab、CD22单抗inotuzumabozogamycin）、细胞治疗（嵌合抗原受体修饰T细胞CAR-T）等，均显露出初步疗效，尚待更多的临床试验证实。
　　四、Ph+ALL治疗反应的监测
　　疾病治疗的规范化不仅体现在诊断与治疗，在治疗过程中系统规范的监测与评估也是其中的必要组成部分。CML慢性期的TKI治疗是很好的例证，目前结果显示使用伊马替尼治疗的CML慢性期患者，用药3个月时的BCR-ABL融合基因转录本水平可以有效预测远期无病生存和总生存；争取尽早获得更深层次的分子学反应（如主要分子学反应），预示着疾病可以得到长期稳定的控制。
　　由于(/sell/76/)方法不同、检测(/sell/21/)各异，各个(/invest/253/)机构之间的CML相关基因检测结果不能互认，因此出现了BCR-ABL融合基因转录本Q-PCR报告的国际标准化数值。
　　BCR-ABL融合基因实时定量PCR和流式细胞术检测是目前用来监测Ph+ALL微小残留病的常用手段，但与CML患者不同，Ph+ALL治疗中BCR-ABL融合基因的定量PCR检测结果对预后的意义尚不明确。
　　然而，治疗过程中连续监测BCR-ABL融合基因的变化有可能提示改变治疗策略的时机，另外有研究提示在TKI联合化疗治疗3个月时BCR-ABL水平低于10-3的Ph+ALL患者呈现出长期无病生存的趋势。
　　因此随着临床研究的深入，BCR-ABL融合基因转录本的Q-PCR结果将在Ph+ALL治疗中的预后意义日益明确、在其规范化治疗中的地位日益重要。因此，势必要使不同临床中心的结果具有可比性，最终与CML一样达到实验室的国际标准化。