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视黄醇结合蛋白在肾脏疾病中的临床意义
作者：姜青龙&&&万本愿
【关键词】&
尿素氮（BUN）与肌酐（Cr）作为传统反映肾脏功能的指标，两者的灵敏性较差。因为肾小球的代偿能力很强，只有当50%以上的肾小球受损时才会引起两者的升高。近年众多研究已经证实通过检测视黄醇结合蛋白（Retinol-binding protein，RBP）能早期发现肾小管的损害，对推测肾脏损坏的预后有一定意义 ［1］ 。
1 RBP的生理特性RBP是肝脏分泌的一种低分子量蛋白（21000kD），由肝细胞合成，受全反式视黄醇刺激并与之特意性结合主要功能是将视黄醇从肝细胞转运到上皮细胞，血浆中的RBP约有90%与甲状腺素结合前蛋白结合，形成高分子蛋白复合物 ［2］ ，故而不被肾小球滤过膜滤过，当视黄醇被转运到靶细胞后，RBP便游离到血浆中，迅速被肾小球滤过，几乎全部被肾近曲小管重吸收而分解。正常情况下，在尿中稳定性强，不易分解，不受pH和血压干扰，RBP排量甚微（100μg/d）。但在肾近曲小管损伤时，其尿排量明显增加，故RBP排量增加可作为肾近曲小管损伤的标志物。当肾脏滤过功能降低时，肾小球滤过率和肾血流量降低而使血中各种形式的RBP贮积而显示血浓度升高。尿RBP、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）均是肾近曲小管损伤的标志，但尿RBP是一项较NAG更敏感的肾近曲小管损伤的早期诊断指标 ［3］ 。急性颅脑损伤患者使用甘露醇检测结果提示尿RBP对于检测甘露醇所致早期肾功能损害较BUN、Scr敏感，可以更早的反应肾功能损伤的情况 ［4］ 。血RBP在各组肾病的阳性率与Urea、UA较为接近，明显高于Cr、血RBP灵敏度好于Cr，Urea易受饮食影响，而血RBP的结果较为稳定。血液或尿液中的RBP浓度可以作为一种理想的肾功能指标应用于临床 ［5，6］ 。
2 RBP检测在肾脏疾病中的临床意义当慢性肾炎患者近端肾小管有损伤时，血β 2 -微球蛋白以及内生肌酐清除率尚在正常范围内，尿RBP排泄量便有明显增加。尤其是高血压的患者，尿RBP排泄量便增加更为明显。IgA肾病患者RBP排泄量明显升高，肾活检报告肾间质纤维化和肾小管萎缩，提示IgA肾病患者RBP排泄量与间质病变的严重程度密切相关 ［7］ 。也有IgA肾病患者RBP排泄量与正常人无差别，可能这些患者对近端小管功能影响不明显。在原发性肾病综合征研究组中，由于系膜组织增生程度的不同，尿RBP在治疗前后的变化组间差异较大，轻度增生患者治疗前后尿RBP的变化差异有非常显著性（P0.05）。经治疗尿RBP明显减少的病理组，其尿蛋白亦明显减少，2年内出现肾功能不全的发生率亦较低，经治疗尿RBP无明显减少者，其肾小管、肾间质的病理损伤仍持续存在，发生肾功能不全的可能性将增大，尿RBP持续性增高的肾病综合征患者，肾功能不全的发生率明显高于一过性尿RBP增高的患者（P<0.01） ［8］ 。因缺氧所致的一系列病理改变可引起几乎100%的缺氧新生儿的肾小管功能受到损害。窒息可致肾脏缺氧缺血，使肾小管上皮细胞浊肿、变性，甚至死亡，导致肾小管重吸收功能减弱及间质性改变。试验研究表明 ［9］ 出生后第3天窒息儿尿RBP均显著高于对照组，重度窒息尿RBP显著高于轻度窒息，说明窒息越重肾功能损害越明显。窒息组生后第7天与第3天尿RBP比较差异有显著性意义。随着日龄增加缺氧情况改善，及肾小管功能本身日渐完善，肾功能多能很快恢复。RBP和微白蛋白尿（MA）联合检测是常规肾功能检查又无明显改变时评价肾小球及近端肾小管功能的指标。MA是指一般常规临床检查尚未发现蛋白尿时而尿中已出现的增加的白蛋白排泄量（率），主要反映了肾小球机能障碍。早产儿的肾脏发育比足月正常儿更不成熟，新生儿肾小管发育落后于肾小球，二者呈不平衡发育，随着生后日龄的增加其肾脏发育的成熟。有人将尿早产儿与足月正常儿做比较，结果显示MA的浓度在生后第1、4、7天均分别高于正常足月儿组（P<0.05），第14天降至正常足月儿范围;而尿RBP的浓度在整个新生儿期均分别高于正常足月儿组（P<0.05） ［10］ 。表明这种不平衡发育状态在生后28天内持续存在。转铁蛋白（TRF）能自由通过滤膜，大量进入尿液，此时肾小球滤膜已不是早期的静电屏障损伤而是滤膜小孔增大。尿液TRF开始升高，意味着肾小球滤膜开始损伤。为了寻找糖尿病早期的肾损害指标，有人检测糖尿病患者尿中转铁蛋白（TRF）、视黄醇结合蛋白（RBP）和α 1 微球蛋白（A1M）。
结果表明尿蛋白定性阴性时，尿RBP出现较A1M早，而尿TRF较RBP出现更早，表明糖尿病尿RBP较A1M能更早反映肾小管的损伤;尿TRF和RBP不仅能反映早期肾小球和肾小管的损害，而且能反应肾功能的损害程度 ［11］ 。研究还发现糖尿病无肾病组，慢性肾盂肾炎组尿RBP升高较血RBP更为显著，而糖尿病肾病组、慢性肾盂肾炎组血RBP升高较尿RBP更为显著，由此可同时检测尿RBP、血RBP来判断部分肾脏疾病的类型和受损程度。在慢性肾小球肾炎中，血RBP与血清肾功能相关性好，可以作为肾小球滤过功能受损的敏感指标，但是血RBP在慢性肝病和营养性疾病中都可以降低，临床应用中应加以考虑。
3 结论RBP作为肾小管损伤的早期诊断指标，灵敏度比Cr、BUN、NAG高，而尿易受其它因素影响，β 2 -微球蛋白易受pH值影响，RBP结果却较为稳定。RBP操作方便、价格低廉，适合常规检测。RBP不仅对肾脏损伤的早期治疗有重要意义，而且还可用于肾脏损坏的动态监测［12］ ，与其他项目联合检查能为肾脏损伤部位及程度提供更准确鉴别的诊断依据。
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作者单位:330006江西省临床检验中心
（编辑海 涛）
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> 自身免疫性甲状腺疾病相关肾病
自身免疫性甲状腺疾病相关肾病简介
　　自身免疫性甲状腺病包括Graves病、甲状腺炎和原发性甲状腺功能减退症。据国内外学者报道，AITD患者蛋白尿的发生率为11％～40％，所以也称为AITD肾病。
　　自身免疫性甲状腺病包括Graves病、甲状腺炎和原发性甲状腺功能减退症。据国内外学者报道，AITD患者蛋白尿的发生率为11％～40％，所以也称为AITD肾病。
01自身免疫性甲状腺疾病相关肾病的发病原因有哪些
　　1、发病原因
　　自身免疫性甲状腺病（AITD）是由于自身免疫紊乱导致的甲状腺疾病，患者血中可检出针对甲状腺抗原的自身抗体，包括甲状球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体等。患者可伴有轻度蛋白尿，少数甚至伴发肾病综合征。曾有文献报道85例AITD患者，发现蛋白尿高达40％。研究认为此类蛋白尿的发生可能与自身免疫有关。不少有关AITD合并蛋白尿的肾活检报道显示肾组织中有甲状腺抗原沉积，认为可能为甲状腺抗原抗体复合物经血循环而沉积于肾组织而导致免疫复合物性肾炎。
　　2、发病机制
　　国外学者认为，AITD膜性肾病的发生机制可能是甲状球蛋白和甲状腺微粒体抗原在肾小球基底膜外沉积致原位免疫复合物形成，部分病例可能有循环免疫复合物机制参与。
02自身免疫性甲状腺疾病相关肾病容易导致什么并发症
　　1、甲状腺机能减退：这是131碘治疗后较为突出的并发平。据国外一系列的研究，常量组，即每克甲状腺投131碘3.7MBq（100μCi）治疗后第一年甲减发生率约5％～10％，此后每年增加2％～3％至治后10年以上可30％～70％。近年来国内随访较长期的资料中，甲减的发生率也明显提高，这是因为开展了血清TSH放射免疫测定后，对甲减的诊断灵敏度提高所致。根据我院随访年间64例，131碘治疗后期甲减发生率2～5年为25％，6～10年为50％，16～20年为83.5％，总的甲减发生率52.08％。甲减的可能原因有三种推测：一是131碘治疗剂量过大，破坏甲状腺组织过多。第二种推测可能是电离辐射使细胞核受到了损伤，以致不能分裂再生，时间越长，甲状腺功能越减退。第三种认为由于自身免疫反应所致。
　　2、致癌问题：临床应用本疗法约30余年来，白血病和甲状腺和甲状腺癌变的发生率与该二种病的自然发生率相比，并不增高。有人分析三种疗法的甲状腺癌发生率，131碘治疗组（22714例）为0.1％、外科手术组（11732例）为0.5％、抗甲状腺药物（1238例）为.3％。另有一组报告131碘治疗60000例中有18例白血病发生，这个数字并不比一般居民白血病的自然发生率高。国内131碘治疗甲亢迄今已约有5万余例，仅有2例白血病报告，其发生率也并不高于一般居民的自然发病率。且此二例均在131碘治疗后1年左右发生，发病时间均较短，是否与131碘治疗直接有关，也尚有疑问。由于年轻患者对民离辐射敏感，有人报告婴儿和儿童时期颈部接受过X线治疗者，甲状腺癌的发生率高，所以为慎重起见，年龄在25岁以下的青少年患者应选择其他治疗方法为宜。
　　3、遗传效应：甲亢病人经131碘治疗后其生育力不受影响，生育的后代先天性畸形、死胎及早产儿的发生率未见增加，不育症的发生率与正常居民无显著差别。国内外的资料表明，许多131碘治疗过的病人均生育了健康的子女，甚至有些女性患者原来因甲亢存在在内分泌失调而不育者经治疗后反而生育了子女。当然也有人观察到131碘治疗后染色体有变异，但可以逐渐恢复正常，因而131碘治疗后引起染色体变异的生物学意义及临床意义仍有待深入探讨。尽管目前认为从遗传学的观点来看，131碘治疗增加基因突变和染色体畸变的危险性是很小的，但考虑到电离辐射的远期效应，遗传效应也需要长期随访观察才能得出正确结论。为了保障下一代及隔代子女的健康，将妊娠期列为131碘治疗的禁忌证是合理的。
　　4、突眼症加重：仅见于小部分病人。大多数患者治疗后有不同程度的减轻、好转。
03自身免疫性甲状腺疾病相关肾病有哪些典型症状
　　主要有AITD的临床表现及蛋白尿，蛋白尿多为轻度，但有时甚至可表现为肾病综合症，AITD和蛋白尿可同时或先后发生，有时AITD表现在先，有时蛋白尿表现在先，二者的发生间隔可达10多年。
04自身免疫性甲状腺疾病相关肾病应该如何预防
　　本病属于自身免疫性疾病，由于自身免疫紊乱导致的甲状腺疾病，患者血中可检出针对甲状腺抗原的自身抗体，包括甲状球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体等大部分自身免疫性疾病都可以并发肾损伤，故对于已出现自身免疫性甲状腺炎者，应该积极治疗使甲状腺功能处于一个平稳的水平
05自身免疫性甲状腺疾病相关肾病需要做哪些化验检查
　　可有肾病综合症的实验室表现，蛋白尿和AITD可同时或先后发生，偶伴镜下血尿，多无高血压和肾功能损害。
　　肾脏活组织检查AITD相关肾病综合征患者，最常见的病理类型为膜性肾病，还可有系膜增生性肾炎，局灶性肾小球硬化的改变，特异性变化为肾组织活检有甲状腺抗原沉积。
06自身免疫性甲状腺疾病相关肾病病人的饮食宜忌
　　1、自身免疫性甲状腺疾病相关肾病在饮食方面要注意低盐、清淡饮食，避免辛辣刺激性食物，蔬菜、水果、豆制品是不可少的。
　　2、要注意休息，避免劳累，保持良好的心态，避免紧张压力，这样有利于身体的恢复。
　　3、积极配合医生治疗，坚持规范用药，必要时可以配合中药调理。
07西医治疗自身免疫性甲状腺疾病相关肾病的常规方法
　　对AITD相关肾病综合征的治疗目前尚缺乏统一认识。国外文献报道免疫抑制剂和甲状腺切除可能有效。但对本病更应强调对AITD本身的充分治疗。由于临床上在肾病综合征时大量蛋白尿可造成甲状腺结合球蛋白的丢失，常可加重甲减，故对此类病人的甲状腺替代治疗剂量通常需增加。清除甲状腺抗体及异常的甲状腺抗原是治疗的主要环节。
　　1、Graves病时由于治疗甲亢的药物嘧啶类及咪唑类具有轻度抑制Grayes病自身免疫反应，可降低血循环中甲状腺自身抗体，故可使蛋白尿减少。
　　2、免疫抑制剂的应用加类固醇激素与硫唑嘌呤（依木兰），可使部分患者蛋白尿减少。
　　3、甲状腺切除对蛋白尿的作用不明确但在首例Graves病合并肾病综合征患者，长期服用甲巯咪唑（他巴唑）疗效不佳，最后切除甲状腺并追踪11个月后蛋白尿明显减少，肾小球滤过率无改变。重要的是切除甲状腺的时机，其缓解几乎只限于Ⅰ～Ⅱ期膜性肾炎患者。
　　4、放射性碘治疗对蛋白尿的疗效亦不明确，甚至可使蛋白尿恶化。
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