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甲状腺髓样癌的随访注意事项
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应各位病友的要求，好大夫网站霍键老师多次与我沟通，完成了这个小文章，希望能为广大患者提供一点帮助，如果有不妥之处也请各位及时提出并进一步修正。先期将降钙素相关问题呈现给各位患者，之后还有癌胚抗原相关问题以及治疗相关问题陆续推出。&甲状腺髓样癌术后复查降钙素1、术后何时开始查血清降钙素？多久查一次？要持续查多久？一般我们的经验是在头半年每月复查一次，以后可以改为3个月或者半年一次。这样对患者的随访是很有必要的。&2、为什么降钙素的参考值总是不同？比如0-100，0-50，0-10，10-120？降钙素的参考值的不同主要与测定的方法有关系，同时也会与测定的试剂有关系，不同的方法和试剂其敏感性是不同的，检测方法有放射免疫测定法、自动化学发光法、酶联免疫吸附测定法和免疫放射分析发，这些方法敏感性是不同的，每个公司在提供试剂盒方法的同时，也会针对这种方法和试剂给出矫正后的参考值。即便是同样的试剂，批次不同其正常值也会略有波动的。&3、降钙素的数值大小，跟大小是什么关系？降钙素数值在一般情况下与的大小应该是正相关的，但是也有个别患者，其的大小与降钙素之间并没有显现出正相关性，甚至降钙素水平在正常范围。&4、对于两侧甲状腺全切的病人，是不是只要查到降钙素就说明有甲状腺组织残留（或者癌组织残留）？降钙素的高低，跟残留多少有没有关系？有30%家族遗传性髓样癌的患者，即便是在手术后淋巴结有微小转移，降钙素的水平也在正常范围，而同样的情况也见于50%的散发性髓样癌手术后有部分小的残余病灶的患者。所以在看待所谓的正常值，一定要视患者的个体而定，一般情况下，正常值是指在正常人群中该测定值的95%的包含范围，部分正常人会在余下的5%的范围内。而对于患者，尤其是手术后的患者，其降钙素的正常值是不存在的。所以，每个患者应该是个体手术后降钙素的水平作为“正常”参考值，一般来讲，在手术后半年左右，每个月复查一次降钙素的水平，以最低值作为患者手术后的正常参考值。如果随着时间的延长，降钙素水平保持不变或者更低，在一定程度上说明该患者的预后是良好的。但是如果在随访期间，患者短时间内出现了降钙素水平的升高超过2倍，预示着复发以及预后可能会不好。&5、术后降钙素多久能恢复正常？这个值是否会随着时间慢慢下降？降得慢怎么办？一般降钙素在手术后一个月开始降低，在半年左右能够降到相对较低的水平，降得快慢与降钙素在体内的产生和代谢的半衰期有关，这时要注意体内是否还存在降钙素产生源，比如残存的组织，和大量的甲状腺组织。&&6、降钙素正常是否说明体内没有癌细胞？所谓手术后的降钙素正常值是不存在的，一般应该是与手术后在半年检测中降钙素最低点作为患者手术后的降钙素水平，这与手术前降钙素的水平是两种概念。这时如果降钙素水平仍然能够测出或者比较正常水平相当或者较高水平，要通过降钙素刺激试验中降钙素升高情况来判断是否有残余。是否有必要再做进一步的检查或者手术治疗。&7、降钙素怎么样算稳定？在正常值范围内升高很快，算稳定吗？在正常值范围内持续升高，是提示向不好的方向发展吗？会上下波动吗，升上去了还能降下来吗？降钙素是否稳定是由两种因素决定的，首先是在手术后随访中，降钙素降低到所谓正常值以下水平，其次，如果不能降低到正常值以下，则通过降钙素刺激试验来判断，如果刺激试验阴性也说明降钙素水平稳定。如果在短时间内有明显升高到患者基线水平2倍以上，可能出现转移或者复发了，需要进一步的检查。可能是在向不好的方向发展了。一般情况下不会时上时下波动，如果有这些波动要注意波动的趋势，逐渐向上波动也要注意有不好的可能了，必要时可以通过降钙素刺激试验来判断，另一个因素就是试验方法有误差不稳定，试验质控有问题。目前推荐的检测有（1）基础血清降钙素；（2）刺激血清降钙素；（3）MTC的其他血清标志物如CEA等；（4）超声及其他影像技术；（5）细针抽吸细胞学检查（FNA）；（6）对FNA冲刷降钙素的测定；（7）RET基因突变检测。&8、术后降钙素下降后又升高，是发生转移了吗？术后一直超标很多，可能是什么原因？手术后如果在降低后再次升高，建议复查，复查结果仍然升高，有可能复发或者转移了。手术后一直超标也要分析看待，首先是手术前降钙素水平很高，手术后随访时间短有可能出现上述问题，但是另一种就是手术范围不够，或者淋巴结清扫不够残留有组织或者有淋巴结转移或者远处转移病灶，要注意进一步检查，包括PETCT检查，骨扫描等。&9、降钙素高仅仅是与甲状腺有关么，会不会是身体其他疾病引起的？一般降钙素水平升高与细胞有关，有可能与胚胎发育相关的比如C细胞相关的会升高。&10、术后多年降钙素持续升高，但无影像学指标。是观察还是再手术？如果多年降钙素持续升高，但是彩超或者CT不能检测到，还是需要进一步的检测，目前推荐全身骨扫描，PETCT检查等。一般能够发现隐匿的病灶，特别是颈部中央区淋巴结转移，纵膈淋巴结转移等应格外关注。
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FDA批准Cometriq治疗甲状腺髓样癌
优质期刊推荐CA Cancer J Clin：甲状腺髓样癌诊断和治疗进展
作者：PCMC
甲状腺病理学Bethesda系统 诊断进展 甲状腺结节可潜在地隐匿甲状腺髓样癌（MTC）细胞，值得医师警惕的风险因素包括：MTC家族史、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺机能亢进、或MEN 2综合征的其他表现等。与所有甲状腺结节的评估相似，颈部超声和FNA在甲状腺髓样癌的诊断中起着非常重要的作用。有遗传背景的病例往往是通过对RET基因突变的筛查鉴定而得出诊断结果的。 几乎所有的散发性疾病患者都出现明显的可扪及的颈部肿块，可能是甲状腺也可能淋巴结转移。初始诊断时大约有35%到50%的患者出现淋巴结转移。因此，对中央区或一侧疑似淋巴结的颈部肿块予以超声评估是首次诊断的重要环节。 滤泡旁C细胞集中于甲状腺的上方部位，而许多MTCs发生于甲状腺后部，由于局部结构的压力导致患者出现嘶哑或吞咽困难等症状。若担心声带功能损伤，则应于术前进行直接喉镜检查。MTCs分泌细胞因子及其他多肽，进而导致脸潮红、腹泻、以及体重减轻等症状。 甲状腺髓样癌的FNA特征包括：甲状腺滤泡外出现间质淀粉样物。梭状细胞或可见，因此甲状腺髓样瘤可能被误认为甲状旁腺癌或ATC，须经降血钙素、嗜铬粒蛋白、或癌胚抗原(CEA)或甲状腺髓样癌产生的其他物质染色后才能确诊。比免疫组织化学法更敏感的细胞学样本检测技术包括检测FNA冲洗液中降血钙素的水平。此外，若细胞学或组织学诊断未明，则可检查降血钙素信使RNA的存在与否。甲状腺髓样癌细胞巢往往存在间质淀粉样物且刚果红染色呈阳性。嗜铬粒蛋白A染色结果也可确诊疾病。 一系列的血清标志物有助于甲状腺髓样癌的确诊，对于患者复发和转移的诊断也有意义。甲状腺髓样癌患者的降血钙素水平通常较高。虽然也有小比例的健康者存在降血钙素水平某种程度的升高，但甲状腺髓样癌患者的降血钙素水平往往高于100 pg/mL。对于疑似病例，可通过静脉内葡萄糖酸钙或五肽胃泌素刺激降血钙素的方式予以诊断。 在进行遗传分析之前，上述方法均可用于高风险甲状腺髓样癌患者的筛查。降血钙素水平的升高程度与肿瘤负荷相关，若降血钙素水平达到10 pg/mL至 40 pg/mL之间，则往往表现为远处转移。降血钙素水平超过3000 pg/mL的患者可能存在更广泛的转移，即使给予更积极的手术治疗也不可能达到治愈的目的。 术前检测CEA的血清水平有助于患者风险分层。总之，在超过50%的甲状腺髓样癌患者中存在CEA水平升高现象，但术前血清CEA水平超过30 ng/mL则预示着患者不可能经手术得到治愈。若CEA水平超过100 ng/mL则预示着广泛的淋巴结浸润和远端转移。术后监测CEA水平有助于疾病进展的监测。降血钙素水平稳定的同时出现CEA水平上升则与预后不良相关，且预示着分化较差及远端转移。 甲状腺髓样癌的其他标志物如嗜铬粒蛋白A、或5-羟色胺的水平也有升高，其它内分泌肿瘤也是如此，而降血钙素、嗜铬粒蛋白A、及CEA也可用于甲状腺髓样癌患者的长期随访监测。 遗传分析在甲状腺髓样癌的初始管理中占有重要地位，因为它可鉴别出家族性疾病及不同风险分层患者的遗传模式。家族性疾病的特征为RET基因的胚系突变。一小部分疑似“散发性疾病”患者也可能会携带RET突变，但真正的散发性疾病病例通常携带体细胞RET突变。商业化的检查方法通常是通过聚合酶链式反应分析患者的白细胞DNA。 一系列侵袭性肿瘤存在不同的RET突变形式，在特定突变的基础上可予以预防性甲状腺切除术。一旦患者检测为种系RET突变，他们就应慎重考虑其他家庭成员及子女的风险。风险家族的成员也需要进行遗传分析，以确定预防性甲状腺切除术的恰当时机。与MEN 2A及家族性甲状腺髓样癌相关的遗传突变可能存在一些重合，不同的突变往往与MEN B相关。 治疗进展 完全手术切除是甲状腺髓样癌患者的一种治疗选择。全甲状腺切除术合并颈双侧或中央区淋巴结清扫术是临床明确的患者最小程度的手术方式。大约81%的可扪及的患者出现中央区颈淋巴结转移，并且添加中央区颈淋巴结清扫较单一全甲状腺切除相比可改善临床确诊患者的治愈率。侧颈部淋巴结的初始治疗发生了新变化，从治疗史来看，因为高达80%的患者存在 同侧颈淋巴结转移，因此初始手术治疗包括颈淋巴结清扫，然而，目前的指南推荐：若超声或体格检查检出同侧淋巴结转移，中央区淋巴结累及或原发肿瘤直径超过1cm，则行同侧颈淋巴结清扫术。当患者有双侧肿瘤或同侧广泛淋巴结累及时，则行对侧颈淋巴结清扫。因为一些患者需要广泛的颈淋巴结清扫，所以这些治疗也因疾病分期而异。DTC微转移可由放射性碘消融有效治疗，与之不同的是，MTC患者唯一有效的治疗手段是完全手术切除。因此，所有确诊患者从长期治疗结局来看都应予以手术。 推荐遗传性甲状腺髓样癌的家族成员行预防性甲状腺切除术。目前推荐应于风险器官发展为需要手术的临床疾病之前予以预防性切除。对于家族性甲状腺髓样癌患者，年龄相关的进展往往是C细胞增生至癌变，以及最终出现淋巴结转移。预防性甲状腺切除的最佳时机依赖于RET突变的风险水平。一般而言，现行指南推荐MEN 2A 和FMTC的儿童应在5岁前予以手术，而MEN 2B儿童则应在6月龄之前手术。预防性手术应至少包括全甲状腺切除术。 预防性淋巴结清扫术对于家族性疾病的作用仍存有争议。大约有6%的患者筛查显示存在淋巴结转移，因此一些观点认为应给予中央区淋巴结清扫术。相反的观点则认为，若术前超声检测结果正常，降钙素水平正常，以及CEA水平正常，则隐匿性淋巴结转移的风险非常低，低于中央区淋巴结清扫的风险如永久性甲状旁腺功能减退。预防性手术引发的任何一种并发症都将伴随患者终生，有经验的外科医师应对甲状腺髓样癌患者予以预防性手术。 一般而言，对于MEN 2A和FMTC患者而言，在疾病出现临床表征之前，预防性甲状腺切除术不需要包括中央区颈淋巴结清扫。与MEN 2B相关的MTCs的自然属性更具侵袭性，因此当出现特异性的突变和有利时机时，予以中央区颈淋巴结清扫术加预防性甲状腺切除术是可行的选择。手术之前，外科医师应检查家族性甲状腺髓样癌患者的相关病情，如嗜铬细胞瘤(MEN 2A 和 MEN 2B)和甲状旁腺功能亢进(MEN 2A)。 一旦摘除甲状腺，所有患者均需要补充甲状腺激素，但因为滤泡旁C细胞生长不受TSH控制，因此不需要TSH抑制。术后，下一个阶段的治疗是临床监视。术后2至3个月监测并确定新的降血钙素和CEA基线水平。如果降血钙素水平检测不到，则这些患者可每年检测降血钙素以监视病情发展。若降血钙素水平升高则应予以成像检查。 遗传性和散发性甲状腺髓样癌患者的严重程度呈现广谱性特征，MTC的自然病史也变化很大。肺、肝或骨的远端转移经常引发死亡。相反，一些患者的肿瘤负荷很大，降血钙素水平也很高，症状却很少。其他还会出现难治性腹泻。在这一病例中，细胞减数外科或生长激素抑制素如善得定可缓解较严重症状。 阿霉素、达卡巴嗪、卡培他滨、氟尿嘧啶等常规化疗方案证实对甲状腺髓样癌的效应有限。新的靶向治疗阻断RET受体酪氨酸激酶或其多重下游通路如ERK、(PI3K)/Akt、p38细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)、以及N-末端激酶通路。上述某些酪氨酸激酶抑制剂可同时抑制多种信号通路。目前正在进行的多项多中心试验正在对这些靶向药物进行检验。 最近，美国FDA批准了上述靶向药物中的一种——vandetanib，用于治疗转移性甲状腺髓样癌。Vandetanib是一种小分子VEGF受体以及RET酪氨酸激酶抑制剂。在一项随机化、临床对照试验中，vandetanib治疗后患者的中位无进展生存期延长至22.6个月，与之相比，安慰剂治疗组患者仅为16.4个月。
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关于丁香园孙乐灿& 陈少华 （解放军南京军区福州总医院肝胆外科& 福建福州& 350025）
&&&&&&& 1、病例介绍
&&&&&&& 患者女性，43岁，因体检发现癌胚抗原（CEA）进行性升高3个月入院。入院查胸腹部CT及胃肠镜检查均无异常。颈部彩色多普勒血流成像显示：右叶甲状腺下极可见一大小约2.1&0.7cm低回声区，边界清晰，内部回声均匀，结节内可见微小钙化灶；左侧甲状腺大小及形态正常，双侧颈部淋巴结无明显肿大。
&&&&&&& 甲状腺功能：FT3 4.1 umol/L(参考值 2.8-7.1 umol/L)，FT4 15.7 umol/L(参考值 12-22 umol/L)，TSH 1.24 mU/L(参考值 0.27-4.21 mU/L)。肿瘤标志物检测：CEA 43.4ng/ml(参考值 0&5 ng/ml)，APF 2.1ng/ml (参考值 0&10 ng/ml)， CA19-9 13.7U/ml(参考值 0&25 U/ml)。专科检查：双眼无外突，双侧颈部对称，无颈静脉怒张及颈动脉搏动异常，颈软无抵抗，气管居中，甲状腺无明显肿大，未触及肿块，无震颤，表面未闻及血管杂音。完善相关准备后予以行手术治疗，术中见结节位于右侧甲状腺下极背侧，大小约2.0&0.5cm，质硬，边界清楚，未浸出甲状腺被膜，切除右侧甲状腺结节送术中冷冻病检：诊断为甲状腺髓样癌伴钙化。遂行右侧甲状腺癌根治术。术后病理示：甲状腺髓样--乳头混合型癌(2/3区域为髓样癌，1/3区域为乳头状癌)。术后1周复查CEA 17.58ng/ml，3个月后复查CEA 2.10ng/ml，术后8个月复查CEA 1.34ng/ml。
&&&&&&& 2、讨论
&&&&&&& 甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是一种较少见的甲状腺恶性肿瘤，属神经脊内分泌细胞(APUD)系统肿瘤或神经内分泌肿瘤，临床及病理有其特殊性，1959年，Hazard等首先对其进行了描述 [1]。国外报道其发病率约占全部甲状腺肿瘤的3%-5%[2]，国内赵文川 [3]、黄彩平 [4]等有大量MTC的报道。
&&&&&&& 甲状腺髓样癌的术前诊断较为困难，患者多因颈部肿块或体检发现CEA升高就诊，经影像学及实验室检查，在排除胃肠道肿瘤后诊断为甲状腺恶性肿瘤并行手术治疗，通过病理检查确诊为甲状腺髓样癌，术后大多数患者血清CEA水平明显降低并恢复至正常水平。超声检查可以发现直径仅为2～3mm的甲状腺结节，在鉴别结节良恶性方面有较高实用价值。结节为低回声，多数有结节内钙化，且周边无声晕，这些征象被认为是恶性结节特异的声像图表现。此外，多数恶性结节还表现为单发、实性为主、形态不规则及内部不规则血流信号。但超声并不能鉴别甲状腺癌的病理类型 [5]，目前认为对MTC术前定性诊断的最有价值的方法之一就是穿刺细胞学检查，确诊率高达80%以上，而且可以明确组织类型[6]。甲状腺髓样癌来源于滤泡旁细胞(C细胞)，具有很强的生物学活性，可分泌降钙素、癌胚抗原(CEA)、生长抑素、ACTH、前列腺素等，其中降钙素和CEA在大多数MTC患者中增高，是MTC的肿瘤标志物，可作为甲状腺髓样癌筛选的办法 [7]。临床上约有超过半数的MTC患者伴有血清CEA的升高，但CEA对MTC的诊断并无特异性，属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，常作为胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标。因此，血清CEA水平在诊断MTC过程中常被忽略，这也导致一些甲状腺髓样癌患者容易漏诊。
&&&&&&& 综上所述，甲状腺髓样癌在术前诊断困难，多数患者仅在体检时发现甲状腺结节或血清CEA水平升高。因此，当超声提示颈部单发实性结节并有结节内微小钙化伴血清CEA升高时，在排除其他恶性肿瘤的基础上，应考虑甲状腺髓样癌的可能，同时应行病理检查确诊。
[1] Hazard JB，Hawk WA，Crile G，Medullary(solid) carcinoma of the thyroid：a clinicopathologic entity.J Clin Endocrinol Metab：2-163.
[2] Kebebew E,Iturate PH，Siperstein AE，et al. Medullary thyroid carcinoma：clinical characteristics，treatment,prognostic，factors,and a comparison of staging systems[J].cancer，)：.
[3] 赵文川.甲状腺髓样癌的预后影响因素&73例临床分析[J].中国癌症杂志，)：167-169.
[4] 黄彩平，朱永学，田熬龙.147例甲状腺髓样癌临床分析[J].中华肿瘤杂志，)：490-492.
[5] 蔡胜，欧阳云淑，等.超声对甲状腺髓样癌的诊断价值[J].中国超声学杂志，)：.
[6] Schreiner AM，Yang GC，Medullary thyroid carcinoma presenting as rectangular cell type on fine - needle aspiration[J].Diagn Cytopathol，)：212-216.
[7] van Veelen W，de Groot JW，Acton DS，et al. Medullary thyroid carcinoma and biomarkers：past，present and future[J].J Intern Med，)：126-140.
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