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: 177-181&&&&DOI: 10.3969/j.issn.15.02.003
骨组织构建 bone tissue construction
膝骨关节炎严重程度与关节液和血清中chemerin含量的关系
段国庆1，任春凤2
1济宁医学院附属医院关节与运动医学科，山东省济宁市& 济宁市第一人民医院风湿免疫科，山东省济宁市&& 272011
Correlation between the severity of knee osteoarthritis and levels of chemerin in serum and synovia
Duan Guo-qing, Ren Chun-feng
1Department of Joint and Sports Medicine, Affiliated Hospital of Jining Medical College, Jining 272029, Shandong Province, C 2Department of Rheumatology, the First People&s Hospital of Jining City, Jining 272011, Shandong Province, China
参考文献(0)
骨关节炎是一种常见的慢性退行性关节疾病，主要表现为关节疼痛、畸形及功能障碍，以关节软骨退变和滑膜炎症为主要特征。
骨关节炎具体发病机制目前仍不清楚，是由于多种因素共同作用的结果，肥胖、创伤、年龄、性别及生化因素都是导致骨关节炎发生的危险因素。多个研究发现，肥胖在承重关节如膝关节，与非承重关节如指间关节骨关节炎的发病中均起着重要的作用[1-2]。
目前，与肥胖相关的脂肪细胞因子(adipokines)受到越来越多的关注。脂肪细胞因子是一类由白色脂肪组织分泌的内源性活性多肽，其与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病等多种代谢性疾病密切相关。随着研究的深入，发现脂肪细胞因子在免疫反应、炎症反应以及骨关节炎发病中也发挥了重要的调节作用[3]。
chemerin是2007年新发现的一种脂肪细胞因子，有研究证实其与炎症标志物如超敏C-反应蛋白、白细胞介素6及肿瘤坏死因子&等密切相关[4-5]。
人类关节软骨细胞内可见chemerin及其受体的表达，并能诱导趋化因子CCL2和TLR4信号通路促进炎症递质的释放[6]。
Berg等[7]研究发现，chemerin受刺激后可进一步扩增炎症信号，导致炎症因子和基质金属蛋白酶的释放。提示chemerin可能作为软骨代谢的重要调控因子，在骨关节炎的病理过程中发挥重要的作用。
因此，作者假设骨关节炎患者关节液和血清中chemerin水平可能与膝骨关节炎严重程度相关。本研究通过检测骨关节炎患者关节液和血清中chemerin的表达，探讨其与放射学严重程度的相关性，评估其在骨关节炎发病中的作用，为骨关节炎的防治提供依据。
杂志出版内容重点：组织构建；；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；；
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1&对象和方法&Subjects and methods
设计：相关性分析。
时间及地点：病例来源于月在济宁医学院附属医院行膝关节置换或关节镜清理的骨关节炎患者。
对象：收集同期本院行膝关节置换或关节镜清理的骨关节炎患者80例，男6例，女74例；年龄41-80岁，平均61.0岁；体质量指数18.2-37.0 kg/m2；病程6-120个月。本研究经过医院伦理委员会批准，每位受试者均签署知情同意书。
诊断标准：依据1995年美国风湿病学会修订的膝关节骨关节炎诊断标准：①近1个月内大多数时间有膝痛。②关节活动时有摩擦声。③膝关节晨僵时间&30 min。 ④年龄& 40岁。⑤膝关节有骨性肥大。满足①+②+③+④条，或①+②+⑤条或①+④+⑤者，可临床上诊断为膝关节骨关节炎。对确诊为骨关节炎的80例患者的X射线片，根据Kellgren-Lawrence分级将其分为Ⅱ-Ⅳ级(由2名独立的影像学医师按随机顺序分别对每一患者评级)，其中Ⅱ级22例，Ⅲ级34例，Ⅳ级24例。见图1-3。
纳入标准：①确诊为骨关节炎在本院行膝关节置换或关节镜清理者。②根据Kellgren-Lawrence分级为Ⅱ-Ⅳ级者。③受试者对治疗均知情同意。
排除标准：合并其他炎症性关节炎或自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、痛风等者；近3个月内有类固醇药物注射史或非类固醇类药物应用史者；膝关节严重创伤史者；合并严重肝肾功能疾病及心血管疾病者。
关节液的收集与保存：骨关节炎组患者在麻醉后，严格遵循无菌原则，取髌上外侧入路行膝关节腔穿刺，抽出关节液0.5-5.0 mL，术后2 h内行3 000 r/min离心20 min，去除细胞和关节组织残存碎片，分装于Eppendorf管，做好标记置于-80 ℃冰箱保存。
血清的收集与保存：禁食12 h，清晨空腹抽取肘静脉血4 mL，然后3 000 r/min离心20 min，分离上层血清，分装于Eppendorf管，做好标记置于-80 ℃冰箱保存。
Chemerins水平测定：采用酶联免疫吸附法(ELLSA)对关节液和血清中chemerin含量进行测定(美国Phoenix Pharmaceuticals CA公司试剂盒)：根据说明书，分别设空白孔、标准品孔、待测样品孔。将解冻恢复至室温的待测样本各100 &L依次加入已包被有单抗的96孔板中，做好标记。摇匀后再加入50 &L酶联反应亲和物，再摇匀。室温下孵育30 min，洗涤液反复冲洗。然后每孔加入200 &L酶基质(TMB)，孵育15 min。最后每孔加入50 &L终止液，摇床上摇5 s，使基质液和终止液摇匀，于450 nm波长处测定吸光度(A值)。通过标准曲线计算样品浓度。
主要观察指标：患者血清和关节液chemerin水平与K-L分级的相关性分析。
统计学分析：结果数据用x(_)&s表示，采用SPSS 20.0统计学软件进行统计学处理。骨关节炎组和对照组关节液和血清chemerin质量浓度的两两比较采用成组设计定量资料的t 检验，关节液和血清chemerin质量浓度与其他因素关系采用Spearmen秩相关，认为P & 0.05为差异有显著性意义。
杂志出版内容重点：组织构建；；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；；
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骨关节炎是一种老年退行性关节疾病，常导致关节疼痛、畸形、活动受限及功能障碍，发病率高，危害大，其发病率随年龄的增加而上升。
调查显示，国内骨关节炎的患病率约为10%，65岁以上则可达到50%。随着国内人口老龄化逐步加重，患病人数将会逐年上升，预计到2020年，骨关节炎患者总数会是目前的3倍，相关经济费用将会非常惊人，这将给家庭和社会带来巨大的精神和经济负担。
虽然近年来对骨关节炎进行了大量的研究，但是关于它的确切病因，发病机制及治疗手段还不是完全清楚。因此，进一步研究骨关节炎的发病机制和治疗对策，一直是国内外医学界的重点，具有十分重大的社会价值。
目前认为肥胖是骨关节炎发病的主要危险因素之一，通过减轻体质量可以明显缓解骨关节炎的症状[8]。肥胖人群易患髋膝关节骨关节炎可以通过关节的过度负重来解释，但非负重关节比如指间关节骨关节炎在人群中的发病率也逐渐升高。以上现象提示，肥胖导致骨关节炎的生物力学机制只能部分解释肥胖与骨关节炎的关系，它们之间可能还存在着代谢的机制。
随着研究的深入，白色脂肪组织分泌的脂肪细胞因子如瘦素、脂联素及内脂素等在调节炎症和免疫应答方面的作用，正受到越来越多学者的关注[9-14]。
脂肪细胞因子是一类内源性活性多肽，由白色脂肪组织分泌，近年来的研究发现，脂肪细胞因子在免疫炎性反应以及骨关节炎的发生发展过程中均发挥了重要的调节作用。
而Chemerin是近年新发现的一种脂肪细胞因子。Chemerin又称视黄酸受体反应蛋白2(retinoic acid receptor responder 2，RARRES2)，由他扎罗汀诱导基因2(tazarotene-induced gene 2，TIG2)编码，为孤独G蛋白偶联受体(chemerin R)的内源性配体，人chemerin R也称为趋化因子样受体1(CMKLR1)或者Chem R23。人类chemerin编码基因全长3 289 bp，位于染色体7q36.1，由4个外显子和3个内含子组成。
Chemerin是于2007年被Bozaoglu在应用信号序列捕获技术时首次确定为一种脂肪细胞因子，具有诱导脂肪细胞分化的功能，与代谢综合征的发病有关[15]。
Chemerin和其受体主要表达在脂肪组织中，且树突状细胞和巨噬细胞也有其受体的表达[16]。一些研究发现，chemerin受体ChemR23可以被促炎因子如肿瘤坏死因子&、白细胞介素1&及白细胞介素6等上调[17-20]。
Conde等[21]发现，人软骨细胞可以表达chemerin和其受体，且白细胞介素1&能促进chemerin的表达。Chemerin可以刺激体外培养的人软骨及滑膜细胞产生大量的促炎因子如肿瘤坏死因子&、白细胞介素6、白细胞介素8及白细胞介素1&等，在干扰chemerin后，促炎因子肿瘤坏死因子&、白细胞介素6、白细胞介素8及白细胞介素1&等的水平可明显降低[22]。以上说明，chemerin水平升高能通过上调多种炎症因子正反馈性的促进炎症的发生与发展，可能在骨关节炎的病理生理过程中起着重要的作用。
在类风湿关节炎患者关节滑液和滑膜组织中发现了chemerin及其受体ChemR23的高表达，通过ERK1/2、p38MAPK和Akt途径的传导，可以上调人滑膜细胞肿瘤坏死因子&、白细胞介素6、白细胞介素1&、基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶8等因子的表达[23]。
也有研究发现，在骨关节炎和类风湿关节炎患者的关节滑液和滑膜细胞内表达chemerin及其mRNA，并没有发现chemerin可以上调白细胞介素6、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9等炎性递质的表达，但可以增强内在免疫系统相关蛋白TLR4和CCL2的表达和释放[24]。
本研究通过ELISA法测定关节液和血清中chemerin水平，观察骨关节炎患者chemerin的表达情况。结果发现，关节液和血清中chemerin水平与骨关节炎严重程度呈正相关，表明关节液和血清中chemerin水平可以作为评价骨关节炎影像学进展的生化指标。
国外研究表明，关节滑膜成纤维细胞内发现有chemerin及其受体CMKLR1的表达，chemerin在细胞代谢中具有释放炎性介质及趋化胰岛素样反应的作用，滑膜炎可能是骨关节炎软骨损伤的重要原因[25]。这与本研究结果相似，也与其它脂肪细胞因子在骨关节炎中的研究结果一致[26-30]。
另外本研究还发现，血清chemerin水平与关节液chemerin水平呈正相关(r=0.596，P & 0.01)，这可能与骨关节炎患者关节软骨磨损后，关节内大量chemerin积聚，然后chemerin大量释放入血有关，K-L分级越高，关节软骨磨损越严重，释放入血的chemerin的就越多。根据这一特点，可以将骨关节炎患者关节液或血清中chemerin水平作为评定骨关节炎严重程度的一个指标。
本研究的不足之处在于样本量较小，因此，本研究的结果尚需通过更大样本量的前瞻性研究加以证实。总之，关节液和血清中chemerin水平与膝关节骨关节炎严重程度相关，表明关节液和血清中chemerin水平可以作为评价膝关节骨关节炎进展的血清学指标，不仅为骨关节炎的生化发病机制的研究提供了新的线索，而且提供了一种新的诊断骨关节炎的方法。
杂志出版内容重点：组织构建；；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；；
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Chemerin是于2007年被Bozaoglu在应用信号序列捕获技术时首次确定为一种脂肪细胞因子，具有诱导脂肪细胞分化的功能，与代谢综合征的发病有关。
杂志出版内容重点：组织构建；；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；；
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研究亮点: 文章通过检测膝骨关节炎患者关节液和血清中chemerin含量，探讨了其与骨关节炎患者影像学严重程度的相关性。结果发现患者关节液和血清中chemerin水平与Kellgren-Lawrence分级有显著相关性，且血清中chemerin水平与关节液中chemerin水平呈正相关。提示chemerin水平可作为骨关节炎诊断及判断严重程度的参考指标。
杂志出版内容重点：组织构建；；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；；
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Abstract：BACKGROUND: Studies have found that after stimulation, chemerin can further amplify the inflammatory signal, resulting in the release of inflammatory factors and matrix metalloproteinases. It indicates that chemerin may serve as an important regulator of cartilage metabolism, and plays an important role in the pathogenesis of osteoarthritis.
OBJECTIVE: To explore the correlation between level of chemerin in synovia and serum and severity of knee osteoarthritis.
METHODS: Eighty patients with knee osteoarthritis were enrolled in the study. Knee osteoarthritis grading was evaluated according to the Kellgren-Lawrence classification. Chemerin levels in synovia and serum were examined with enzyme-linked immunosorbent assay.
RESULTS AND CONCLUSION: The level of chemerin in synovia and serum in patients with knee osteoarthritis were positively correlated with the Kellgren-Lawrence classification (r=0.981, P & 0.001; r=0.901, P & 0.001). And there was a positive correlation between the level of chemerin in synovia and in serum (r=0.596, P & 0.01). Experimental findings suggest that the levels of chemerin in synovial fluid and serum that are positively correlated with the Kellgren-Lawrence classification can be used as a reference biomarker of severity of knee osteoarthritis.
杂志出版内容重点：组织构建；；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；；
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Key words：
中图分类号:&
基金资助: 山东省医药卫生科技发展计划()；济宁市医药卫生科技发展计划(2013JNNK23)
作者简介: 段国庆，男，1979.年生，山东省菏泽市人，汉族，2007年青岛大学毕业，硕士，主治医师，主要从事关节疾病及创伤研究。
引用本文: &&
段国庆,任春凤. 膝骨关节炎严重程度与关节液和血清中chemerin含量的关系[J]. 中国组织工程研究, ): 177-181.
Duan Guo-qing,Ren Chun-feng . Correlation between the severity of knee osteoarthritis and levels of chemerin in serum and synovia[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, ): 177-181.
2.1&参与者数量分析&纳入患者80例，按意向性处理分析，全部进入结果分析。
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2.2&患者血清和关节液chemerin水平与K-L分级的相关性&在K-L分级IV级患者的关节液和血清中，chemerin 水平显著高于Ⅲ级患者[关节液(134.96&0.06)，(118.95&2.91) &g/L，P & 0.01；血清 (111.70&5.34)，(99.97&1.53) &g/L，P & 0.01]。K-L分级Ⅲ级患者的关节液和血清中，chemerin水平显著高于Ⅱ级患者[关节液(118.95&2.91)，(98.97&0.62) &g/L，P & 0.01；血清(99.97&1.53)，(90.53&0.35) &g/L，P & 0.01]。
Chemerin在关节液和血清中的质量浓度与骨关节炎的K-L分级呈显著相关性(r=0.981，P & 0.001和r=0.901，P & 0.001)，见表1。
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