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新型口服抗凝剂预防脑卒中最新进展
口服抗凝剂华法林在预防心房纤颤（atrial fibrillation，AF）致等疾病时虽疗效肯定，但是其治疗窗狭窄，易受食物与药物干扰，服药期间需定期测定凝血酶原时间，使用相对比较复杂，病人依从性差 [1]。当前许多单位都在致力研究开发新型口服抗凝剂，以获大小或等于华法林疗效而副作用更少的药物。本文对新上市的口服抗凝剂在预防AF患者脑卒中时的应用进行综述。
1 达比加群酯，是一种可逆的直接凝血酶抑制剂，同时抑制自由的凝血酶和与纤维蛋白绑定的凝血酶，阻止纤维蛋白原裂解和凝血酶介导的血小板聚集，从而发挥抗凝作用，本品口服后达峰时间为1.5~3小时，半衰期12~14小时，且不受食物与药物的影响[2]。
PETRO试验(Prevention of Embolic and Thrombotic events in patients with persistent atrial fibrillation，PETRO)[3]是关于达比加群酯预防持续性AF血栓栓塞的Ⅱ期试验，该试验纳入欧美53个中心、 502名AF患者，共分成10组，三组给予不同剂量的达比加群酯（50mg，150mg和300mg，2/日），另三组同上剂量的达比加群酯加阿司匹林81mg，1/日，再三组同上剂量达比加群酯加阿司匹林325mg，1/日，对照组仅给予华法林（控制INR在2–3范围内），总共12周，平均随访29个月。结果显示，达比加群酯在持续性AF血栓栓塞的预防中疗效及300mg/天以下的达比加群酯的出血率与华法林相当，当联合使用阿司匹林时才会增加出血率。PETRO延伸试验（PETRO-Ex）也获得了相同的疗效[4]，并且表明达比加群酯本身安全性较好。
RE-LY试验（Randomised Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy）是关于达比加群酯随机长疗程抗凝治疗评估AF患者卒中预防的Ⅲ期临床研究[5]，共纳入来自全球44个国家的18113名非瓣膜性AF患者，以华法林（INR控制在2–3范围内）作对照，比较不同剂量达比加群酯（110mg，bid和150mg，bid）在AF患者并发卒中及血栓栓塞预防方面的有效性和安全性, 主要终点事件为卒中即系统性栓塞的发生率。结果显示：达比加群酯110mg，2/日组主要终点事件的发生率与华法林组相近，分别为1.53%、1.69%（95%CI（0.74-1.11），P=0.34），但是主要的出血风险较华法林减少20.0%。达比加群酯150 mg 2/日组对脑卒中及血栓栓塞的预防效果明显优于华法林，主要终点事件年发生率分别为1.11%、1.69%（95%CI（0.53-0.82），P&0.001），且大出血概率没有差异[5,6] 。此外，两组不同剂量的达比加群酯的颅内出血和威胁生命的出血的发生率均显著低于华法林组。RE-LY的研究结论支持达比加群酯成为AF患者预防心源性的另一可选口服抗凝剂[7]。
达比加群酯于2008年在欧洲首次获准用于接受选择性髋或膝手术的患者预防静脉血栓栓塞。2010年10月，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准达比加群酯用于AF患者脑卒中的预防，达比加群酯已成为老抗凝药华法林的第1个替代产品。但目前，我国食品药品监督管理局尚未正式批准此药上市。
2 利伐沙班(Rivaroxaban tablets)：为凝血因子Xa直接抑制剂，可高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，延长活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间，起效迅速，给药后2. 5～4 h达到血药峰浓度。且利伐沙班与食物以及多种药物如雷尼替丁、阿司匹林等之间几乎不发生相互作用[8]。
ROCKET-AF试验（Rivaroxaban once daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation）[9]是关于利伐沙班预防持续性AF患者卒中和栓塞的前瞻性、随机、双盲、双模拟、平行组对照、临床多中心试验，共纳入14264例AF患者，以华法林为对照，利伐沙班组受试者每日1次口服20mg利伐沙班和安慰剂量的华法林,阳性对照组受试者每日1次口服标准剂量华法林和安慰剂量的利伐沙班，比较利伐沙班和华法林对于有至少2个危险因素的AF患者的卒中及系统栓塞的预防作用。结果显示：利伐沙班组和华法林组的主要结局事件年发生率分别2.12%、2.42%（95%CI（0.74-1.03），P&0.001），试验组疗效不劣于对照组，它们的重要出血事件发生率也无显著差异（95% CI（0.96-1.11），P=0.44），但利伐沙班治疗组的颅内出血（P=0.02）和致死性出血发生率（P=0.003）低于华法林组。
利伐沙班于2008年在欧洲首次获准用于接受选择性髋或膝手术的患者预防静脉血栓栓塞，且临床试验已经证实利伐沙班对于房颤卒中的预防作用不劣于华法林，但能否用于预防AF患者脑卒中还在审批中。目前,在欧洲市场上,利伐沙班已成为华法林的第2个替代产品。我国食品药品监督管理局已批准利伐沙班广泛应用于择期髋关节或膝手术的成年患者，以预防静脉血栓形成，推荐剂量为10mg 1/日，还没有列入对AF的适应症。本品主要不良反应为过量使用后的出血，目前尚无对抗利伐沙班药效的特异性解毒剂，如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减少吸收及其它止血等对症处理。
3 阿哌沙班（Apixaban，ELIQUIS）：阿哌沙班是口服生物利用度高、高度选择性、直接和可逆性Ⅹa因子抑制剂。口服后达峰时间3小时，半衰期8～14小时，肝或肾功能损害的患者仍然可以使用，阿哌沙班与其他药物的相互作用较少 [10]。
AVERROES 试验（Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment ）是关于阿哌沙班与阿司匹林对照预防AF患者卒中有效性和安全性的临床研究[11]，共有36个国家的522个中心完成参加试验，双盲双模拟设计，5599例AF患者入组。
患者分别服用阿哌沙班（5mg，2/日）或阿司匹林（81～342mg），试验以卒中（缺血性和出血性）和系统栓塞为主要结局，主要安全性结局是重要出血（临床明显出血伴血红蛋白下降2g或输血2单位、重要部位或致死性出血）。结果显示，平均1.1年治疗期中，2808例阿哌沙班组发生主要结局事件51个（每年1.7%），2791例阿司匹林组患者发生113个主要结局事件，每年3.9%（95%CI（0.15—0.60），P＜0.001）；缺血性卒中年阿哌沙班与阿司匹林的发生率分别为1.1%、3.0%（95%CI（0.35—0.74），P＜0.001），而两组出血性卒中及重要出血事件差异不显著（95% CI(1.77-4.55) ，P=0.57），在治疗期，阿哌沙班组患者严重不良事件亦较阿司匹林组少。
阿哌沙班与华法林对照预防AF患者的卒中试验（Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation，ARISTOTLE) [12]是以研究阿哌沙班与华法林对照预防AF患者的卒中的有效性及安全性为目的，双盲、双模拟、随机对照的试验，在39个国家的1034个中心实施， 9120例AF患者接受阿哌沙班（5mg，每日2次）（若年龄大于80岁或体重小于60kg或血清肌酐大于133umol/L,则2.5mg，每日2次），9081例患者接受剂量调整的华法林治疗（66%的治疗时间INR在2-3范围），研究的主要终点指标是卒中（缺血性和出血性）和系统栓塞。结果显示：经过平均随访1.8年，阿哌沙班组与华法林组主要结局的年发生率分别为1.27%、1.60%，（95%CI(0.66-0.95)，P=0.01），且重要出血的年发生率分别2.13%和3.09%，（95%CI(0.60-0.80)，P&0.001），出血性卒中年发生率分别0.24%和0.47%（95%CI（0.35-0.75）， P＜0.001）及死亡，缺血性和不明原因卒中年发生率分别0.97%和1.05%（95%CI（0.74-1.13），P=0.042）。该研究表明，阿哌沙班能减低卒中和系统性栓塞的风险而不显著增加重大出血或颅内出血，可作为华法林或氯吡格雷+阿司匹林的安全替代药物。
目前欧洲药品监管局已经批准阿哌沙班在欧洲上市，但是由于其出血风险，美国FDA于今年6月份再次拒绝阿哌沙班用于预防房颤患者卒中和血栓的申请。
4希美加群（ximelagatran）它是通过直接抑制凝血酶来发挥抗凝作用的。
希美加群的临床研究SPORTIF试验（The Stroke Prevention Using an Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation）是关于口服凝血酶抑制剂预防AF卒中的[13]。该研究包括来自欧洲、亚洲和大洋洲23个国家259个中心，将华法林（INR控制在2-3范围）同希美加群（36mg，bid）在预防血栓栓塞方面进行比较，纳入3410例病人入组，平均随访时间为17.4个月，以脑卒中和体循环栓塞事件为终点事件。结果显示：终点事件在华法林和希美加群之间没有显著差异，严重和轻微出血的合并症在希美加群组明显低于华法林组。后又进行了SPORTIF Ⅳ试验，均支持上述结果[14]，且希美加群有起效迅速，不需要调整剂量，不需要检测国际标准化比值（INR），药物-药物之间影响小的优点[15]，但对这样一个有前途的药物在后来的研究中发现1例病人发生严重快速进展的肝坏死，3例病人出现了致死性，定期肝功能检测也不能减轻肝功能损害的风险，因此停止了希美加群的所有临床研究，为此美国食品和药物管理局（FDA）拒绝承认这一药物，目前该药已经从市场上撤离[16]。
当前，还没有关于阿哌沙班、达比加群和利伐沙班在预防AF患者脑卒中谁优谁劣的对比数据 [12]。
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脑血管造影（DSA）、急性脑梗塞的急诊溶栓治疗、缺血性脑血管病脑动脉狭窄的血管内支架成型术口服抗凝剂治疗中凝血酶原时间测定的标准化--《中华血液学杂志》1995年09期
口服抗凝剂治疗中凝血酶原时间测定的标准化
【摘要】：口服抗凝剂治疗中凝血酶原时间测定的标准化曾淑燕，张端伟，余展超凝血酶原时间（Ｐｒｏｔｈｒｏｒｎｂｉｎｔｉｍｅ，ＰＴ）是监测口服抗凝剂治疗最常用的方法，因它可以综合地反映因子ＩＩ，ＶＩＩ和ｘ的血浆水平￣［１］。目前国内仍应用ＰＴ来调整药物剂量，当凝血酶...
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【分类号】：R446.11【正文快照】：
口服抗凝剂治疗中凝血酶原时间测定的标准化曾淑燕，张端伟，余展超凝血酶原时间（Ｐｒｏｔｈｒｏｒｎｂｉｎｔｉｍｅ，ＰＴ）是监测口服抗凝剂治疗最常用的方法，因它可以综合地反映因子ＩＩ，ＶＩＩ和ｘ的血浆水平￣［１］。目前国内仍应用ＰＴ来调整药物剂量，当凝血酶原
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