河北省图书馆学会第二届理事会第六次常务理事(扩大)会议纪要--《河北图苑》1989年01期
河北省图书馆学会第二届理事会第六次常务理事(扩大)会议纪要
【摘要】：正 河北省图书馆学会第二届理事会第六次常务理事(扩大)会议于日下午在河北省图书馆举行。参加会议的有常务理事孙毅光、康金锐、于庆明、贾同兴、李寿仁、郭俊巧、于鸿儒,理事徐燕云、郭云贵、张昕、李佐辰、张廷华、袁胜利、王兰桂、及林贵;有关图书馆的
【关键词】：
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河北省图书馆学会第二届理事会第六.t常务理事’(扩大)会议亍蜀下午在河北省图书馆举行。参加会议的有常务理事孙毅光、康金锐、_rj二庆明,贾同兴、李寿仁、郭俊巧、子鸿儒,理事徐燕云、郭云贵、张听、李佐辰、张廷华、袁胜利、王兰桂、及林贵’有关图书馆的代表
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京公网安备75号MEDICINE FOR TREATING BLOOD-HEAT AND DAMP-HEAT BREW TOXICITY SYNDROMES OF CHRONIC KIDNEY DISEASE
WIPO Patent Application WO/
Medicine for treating blood-heat- and damp-heat-caused toxicity syndromes of a chronic kidney disease. The medicine is prepared from total flavonoid of euonymus alatus, hedyotis difusa willd polysaccharide, total saponin from rhizoma dioscoreae nipponicae and a pharmaceutical excipient. The total flavonoid of euonymus alatus, the hedyotis difusa willd polysaccharide and the total saponin from rhizoma dioscoreae nipponicae are in a weight ratio of 3:1:3.
Inventors:
LIU, Guangzhen (No.46 Bingzhou West Street, Taiyuan, Shanxi 2, 030012, CN)
Application Number:
Publication Date:
06/12/2014
Filing Date:
12/31/2012
Export Citation:
SHANXI PROVINCE CHINESE MEDICINE RESEARCH INSTITUTE (No.46 Bingzhou West Street, Taiyuan, Shanxi 2, 030012, CN)
LIU, Guangzhen (No.46 Bingzhou West Street, Taiyuan, Shanxi 2, 030012, CN)
International Classes:
A61K36/8945; A61K31/352; A61K31/70; A61K31/7028; A61K36/37; A61K36/74; A61P13/12
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Attorney, Agent or Firm:
TAIYUAN KEWEI PATENT OFFICE (GENERAL PARTNER) (No. 366 Yingze Street, Taiyuan, Shanxi 1, 030001, CN)
权利要求书
1.治疗慢性肾脏病血热、 湿热酿毒证的药物， 其特征在于， 是由鬼箭 羽总黄酮、 白花蛇舌草多糖、 穿山龙总皂苷以及药用辅料制成， 所述的鬼 箭羽总黄酮、 白花蛇舌草多糖、 穿山龙总皂苷的重量比为 3:1:3。
Description:
治疗慢性肾脏病血热、 湿热酿毒证的药物
本发明涉及一种治疗慢性肾脏病的药物， 具体为一种治疗慢性肾脏病 血热、 湿热酿毒证的药物。
由于多数慢性肾脏病患者对本病的知晓率、 干预率、 控制率较低， 以 至于在出现临床症状、 肾功能受损或终末期肾脏病时才被发现， 错过了最 佳治疗时机， 且预后差， 医疗成本高， 使慢性肾脏病成为世界范围内严重 危害人类健康的公共问题。 循证医学证据证明， 在慢性肾脏病病程发展过 程中蛋白尿是肾功能损害的主要指标， 因此早期筛查蛋白尿， 及时干预治 疗， 延缓肾功能进展， 改善预后， 近年来一直是国内外肾脏疾病领域的研 究重点。 迄今为止， 西医对慢性肾脏病 1-2期蛋白尿、 肾功能减退的治疗 主要以血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI )或血管紧张素 II受体阻滞剂（ ARB)、 激素、 免疫抑制剂等， 并结合饮食管理、 体重控制、 生活调摄等， 及对相 关并发症的治疗， 以期减少蛋白尿， 防止或延缓慢性肾脏病进展， 但其疗 效并不尽如人意， 且具有不可预测的副作用， 不能作为长疗程的治疗， 故 研究开发对本病安全、 切实有效的临床药物成为当前肾病科医生的重要任 务。
本发明人经过总结名家和自己多年临床实践经验， 提出 "蛋白尿治疗 六法"， 分从脾、 肺、 肾、 肝、 小肠、 邪六方面论治肾脏病， 并根据中医久 病多瘀， 久病多虚及脏腑间生理病理相联理论， 对慢性肾脏病（1-2期） 中 医证候分布与用药规律及相关性因素分析研究， 探讨和总结了慢性肾脏病 的中医证候分布及择方遣药规律,证实血热、湿热酿毒证在慢性肾脏病的整 个病程中起了重要作用。
本发明为了解决现有慢性肾脏病治疗疗效并不尽如人意， 且具有不可 预测的副作用， 不能作为长疗程的治疗的问题， 针对慢性肾脏病 1-2期血 热、 湿热酿毒证的患者， 提供了一种治疗慢性肾脏病血热、 湿热酿毒证的 药物。 本发明是通过以下技术方案实现的： 治疗慢性肾脏病血热、 湿热酿毒 证的药物， 是由鬼箭羽总黄酮、 白花蛇舌草多糖、 穿山龙总皂苷以及药用 辅料制成， 所述的鬼箭羽总黄酮、 白花蛇舌草多糖、 穿山龙总皂苷的重量 比为 3 : 1 : 3。
本发明中鬼箭羽总黄酮精提自鬼箭羽中药药材， 白花蛇舌草多糖精提 自白花蛇舌草中药药材， 穿山龙总皂苷精提自穿山龙中药药材。 上述各提 取物的精提方法是本领域技术人员公知的。 本发明所述的药用辅料采用的 是本领域技术人员常用的药用辅料， 其赋予药物一定的剂型。
本发明所述的重量比为 3 : 1 : 3 的鬼箭羽总黄酮、 白花蛇舌草多糖、 穿 山龙总皂苷添加常用的药用辅料可制成任何一种适用于临床服用的剂型， 例如散剂、 汤剂、 合剂、 口服溶液剂、 颗粒剂、 片剂、 胶囊剂等多种形式。
本发明中鬼箭羽微微苦涩性寒， 无毒， 入厥阴经， 功能破血通经， 解 毒消肿； 药理研究表明鬼箭羽总黄酮具有改善血液流变学和微循环、 降血 糖、 调血脂及延缓动脉粥样硬化等作用； 能扩张血管， 降低血压， 增加肾 血流量， 减少肾小球免疫复合物的沉积， 可以促进蛋白质的合成， 从而提 高血浆白蛋白水平， 提高机体免疫功能， 降低尿蛋白， 减轻肾脏间质病变， 阻止和延缓肾小球硬化； 同时鬼箭羽总黄酮具有清除 0— 2和 0H—1的作用， 可 防止生物膜的脂质过氧化。
白花蛇舌草清热利湿解毒， 以通畅三焦， 泻热导湿， 使气机通畅， 补 而不滞， 消除蛋白尿， 减轻肾脏损害； 白花蛇舌草多糖具有显著的增强免 疫活性作用， 促进免疫复合物的清除及病变组织的修复。
穿山龙气味微苦涩， 微辛， 具有活血舒筋、 消食利水之功， 使血瘀通 利， 水行通畅， 肾功能恢复； 现代药理研究证明穿山龙总皂苷对体液和细 胞免疫功能均有显著的抑制作用。
重量比为 3 : 1 : 3 的鬼箭羽总黄酮、 白花蛇舌草多糖以及穿山龙总皂苷 相配， 具有清热解毒、 活血利水、 祛瘀生新、 补脾益肾的效果， 既可以增 强机体的免疫功能， 又可以解除肾脏病患者血液的高凝状态， 修复和改善 肾小球的滤过屏障， 从而达到清除蛋白尿， 改善肾功能的目的。
实验:治疗慢性肾脏病血热、 湿热酿毒证的药物疗效观察 本实验采用随机、 双盲、 阳性药平行对照设计原则和前瞻性研究 方法， 选择符合慢性肾脏病 1-2期的患者， 将其随机分为治疗组与对 照组， 治疗组 50例， 对照组 50例， 其中 1例患者退出治疗。
1. 治疗方法
治疗组： 采用低盐、 低脂饮食， 及降压 （除外对蛋白尿有影响的降压 药如 ACEI、 ARB, 络活喜等）、 降脂等相关对症治疗。 禁止使用对蛋白尿有 影响的其他药物。 在此基础上联合使用本发明所制得的复方蛇龙胶囊 （山 西省中医药研究院制得）： 5粒 /次， 3次 /日， 口服。 所述的复方蛇龙胶囊 是本发明所述的药用原料 （重量比为 3 : 1 : 3 的鬼箭羽总黄酮、 白花蛇舌草 多糖以及穿山龙总皂苷） 与干膏粉末 （药用辅料） 混合分装入空心硬质胶 囊中制备而成， 其制备方法采用的是本领域公知制备方法。
对照组： 采用低盐、 低脂饮食， 及降压 （除外对蛋白尿有影响的降压 药如 ACEI、 ARB、 络活喜等）、 降脂等相关对症治疗。 禁止使用对蛋白尿有 影响的其他药物。在上述用药基础上加服黄葵胶囊 (江苏苏中药业集团股份 有限公司生产， 批文为国药准字 Z) : 5粒 /次， 3次 /日， 口服。
两组疗程均为 12周。
疾病疗效判定标准： 参照 2002年中国医药科技出版社出版的 《中药新 药临床研究指导原则》 疗效评定标准制定。
两组患者总疗效比较： 见表 1。
两组总疗效比较
例 愈纏 总徹率 组 别 0 /。） 通 (%) 有效 (%)
数 (%) (%) 治疗组 50 11 (2 3/4 ) 13 (26%) 22 (44%) 綱 24(48%) 46(92%) 对照且 50 7(14%) 7(14%) 17 (34%) 19 (m) 14(28%) 31
与对照组比较： P〈0. 01。 从表中可看出， 治疗组治愈率、 愈显率和总 有效率均显著优于对照组。 治疗组总有效率和愈显率均显著优于对照组 (P&0. 001 )。 典型病例：
1.史某某， 男， 32岁， 患有慢性肾炎 2年， 尿浊， 眼睑及双下肢浮肿， 按之凹陷， 舌质暗红， 舌苔黄腻， 脉数， 经诊断确诊为慢性肾脏病 1 期血 热、 湿热酿毒证， 经多方治疗效果不佳， 后在基础治疗基础上加服本发明 所述的药物治疗半年余， 尿蛋白转阴， 症状基本消失。
2.张某某， 女， 20岁， 间断双下肢浮肿 2月余， 尿浊， 浮肿不明显， 大便稀， 舌质暗红， 舌苔黄腻， 脉细数， 经诊断确诊为慢性肾脏病 1 期血 热、 湿热酿毒证， 在基础治疗基础上内服本发明所述的药物 6个月后痊愈。
3.盛某某， 男， 42岁， 间断双下肢浮肿 1年余， 夜尿多， 小便泡沬较 多， 舌质暗红， 经诊断确诊为慢性肾脏病 1 期血热、 湿热酿毒证， 多方寻 求治疗均无效， 服用本发明所述的药物 7个月后， 症状消失， 基本痊愈。
4.张某某， 女， 32岁， 小腿浮肿两个月， 腰脊酸痛偶见， 腰部剌痛隐 隐， 夜尿多， 小便泡沫较多， 面色黧黑， 舌质暗红， 舌苔黄腻， 经诊断确 诊为慢性肾脏病 2期血热、 湿热酿毒证， 服用本发明所述的药物 4个月后 症状基本消失。
5.李某某， 女， 40岁， 间断眼险及双下肢浮肿 1年余， 腰脊酸痛隐隐， 腰部剌痛隐隐， 小便泡沬多， 舌质暗红， 舌苔黄腻， 脉象弦数， 经诊断确 诊为慢性肾脏病 2期血热、 湿热酿毒证， 服用本发明所述的药物 9个月后 痊愈。
6.时某某， 女， 36岁， 间断双下肢浮肿 4年， 夜尿多， 尿浊， 偶感疲 乏， 腰部剌痛， 舌质暗红， 脉象弦细， 去各大门诊治疗效果甚微， 经诊断 确诊为慢性肾脏病 1期血热、 湿热酿毒证， 服用本发明所述的药物 9个月 后， 症状消失， 解除了她的痛苦。
7.张某某， 男， 65岁， 有 IgA肾病病史 7年， 尿中多沫半月， 晨起眼 睑浮肿， 午后足肿， 舌质暗红， 舌苔黄腻， 脉象弦数， 经诊断确诊为慢性 肾脏病 2期血热、 湿热酿毒证， 服用本发明所述的药物 10个月后， 症状消 失。
8.韩某某， 女， 35岁， 间断双下肢浮肿 1年余， 尿浊， 双下肢轻度浮 肿， 舌质暗红， 舌苔黄腻， 脉象弦涩， 经诊断确诊为慢性肾脏病 1期血热、 湿热酿毒证， 服用本发明所述的药物 9个月后痊愈。
9.刘某某， 男， 22岁， 间断双下肢浮肿 1年余， 按之凹陷， 尿浊， 舌 质暗红， 舌苔黄腻， 脉象弦涩， 经诊断确诊为慢性肾脏病 1 期血热、 湿热 酿毒证， 去各大医院均治疗效差， 服用本发明所述的药物 6个月后症状消 失， 基本痊愈。
10.庄某某， 女， 36岁， 主诉双下肢浮肿 3个月， 面色红， 肌肤局限性 粗糙干燥， 尿浊， 舌质暗红， 舌苔黄腻， 便干， 经诊断确诊为慢性肾脏病 1 期血热、 湿热酿毒证， 服用本发明所述的药物 6个月后痊愈。
实验：本发明所述的药物治疗蛋白尿的相关药理学实验
肾病之所以发生蛋白尿， 与机体免疫介导密切相关， 感染 （细菌、 病 毒等） 侵入机体后造成肾脏的免疫性炎症， 使肾小球滤过膜的电荷屏障和 机械屏障受损， 以及肾脏血液动力学发生改变， 血浆中大量蛋白由滤过膜 滤出， 从而导致肾性蛋白尿。 因此从蛋白尿发病的角度来考察本发明所述 的药物对免疫功能和急慢性炎症反应实验的影响， 同时考察对血流变学和 血液生化指标的影响。
实验一： 本发明所述的药物对阿霉素肾病蛋白尿大鼠模型的治疗作用 1 实验材料
1. 1 动 物
同批清洁级健康雄性 Wistar大鼠 60只， 体重 180士 10g，购于中国医 学科学院实验动物研究所， 合格证号： 。
1. 2 药 物
复方蛇龙胶囊 (本发明所述药物的胶囊剂， 山西省中医药研究院制剂科 制备， 批号： )， 用蒸馏水配制为高、 中、 低 3种剂量溶液 (含量 分别为 2g/ml、 lg/ml、 0. 5g/ml)。
雷公藤多甙片， 浙江仙居制药有限公司生产， 批号： 051025， 5mg/片， 用蒸馏水配制成 2mg/ml的混悬液。
注射用盐酸多柔比星 (阿霉素 ADR)，浙江海正药业有限公司生产，批号： 060105， 10mg/瓶， 用生理盐水配制成 2mg/ml的溶液。
1. 3 试剂与仪器 SOD试剂盒（批号： 060516)、 MDA试剂盒（批号: 060510)、 T一 A0C试剂 盒 (批号： 060517)均购自南京建成生物工程研究所。
全自动血液生化分析仪 （美国实验仪器公司生产制造)， 721紫外一可 见分光光度仪 (美国 PACKA. Rn公司生产制造）， 奥林巴斯 BX50光学显微镜， 透射电镜 （JEM— 1200EX) , 离心机 （LD5— 2A北京医用离心机厂）。
2 实验方法
2. 1 动物模型的制作
大鼠适应性喂养 1周后， 所有大鼠实验前 24小时尿蛋白定量均正常， 称体重， 按简单随机化原则分组， 正常组、 模型组、 高剂量组、 中剂量组、 低剂量组、 雷公藤组， 每组 10只； 并应用 SPSS10. 0软件统计分析确保各 组间没有显著性差异， 然后尾静脉注射 ADR造模。 参照 Bertani 氏方法， 改良复制阿霉素微小病变型肾病大鼠模型， 每只鼠第一次尾静脉注射 ADR4mg - kg 1周后， 第 2次注射 3. 5 mg - kg 1, 空白组用相同的方法 注射相同体积的生理盐水。 第 2次注射 ADR 1周后收集尿液， 检测出尿蛋 白， 说明造模成功。
阿霉素所致实验性肾损伤模型， 其病理变化与临床表现符合人类的微 小病变型肾病 (MCN)， 是一个国际公认的动物模型。
自造模后一周起， 高剂量组、 中剂量组、 低剂量组分别给予复方蛇龙 胶囊溶液灌胃， 雷公藤组给予雷公腾多甙混悬液灌胃， 正常组、 模型组给 予等体积生理盐水作为安慰对照， 灌胃量 10ml/ (kg * d)。 各组均连续给药 28天。
2. 3 指标测定方法
2. 3. 1 一般情况
观察大鼠的精神状态、 体重、 体毛、 进食量、 饮水量、 大便及活动情 况等。
2. 3. 2 24小时尿蛋白定量
实验第 7、 14、 21、 28天， 分别置大鼠于代谢笼中， 留取 24小时尿量， 用比色法测定大鼠 24 小时尿蛋白定量。 尿蛋白定量 (mg/dl) =比色结果 X 100 X 6. 43。
2. 3. 3血清 Alb、 TC、 TG、 BUN Scr、 S0D、 MDA、 T—AOC测定
给药结束后第 2天， 各组大鼠麻醉后经腹主动脉采血， 分离血清。 血 清 Alb、 TC、 TG、 BUN, Scr含量采用全自动血液生化仪测定； S0D、 MDA和 T -A0C均按试剂盒规定程序进行测定。
2. 3. 4 肾脏形态学观察
取血后， 处死大鼠， 每组随机选取 3只大鼠， 无菌操作摘取左肾。 光 镜： 取肾皮质， 经 10 %福尔马林固定、 乙醇脱水、 石蜡包埋后， 制成 4 m 厚的石蜡切片， HE、 PAS、 Masson染色， 光镜下观察肾小球的变化情况。 2. 4 统计学处理
SPSS10. 0版统计软件， 计量数据以 G士 s: )表示， 组间差异的比较采 用单因素方差分析， 显著性水准为 P&0. 05。
3 实验结果
3. 1 一般情况
除正常组外， 尾静脉注射 ADR的其他各组大鼠均有不同程度的腹泻， 摄食减少， 精神萎顿， 形体消痩， 活动减少， 体毛干枯不齐， 尾部苍白粗 糙， 药物组 （高剂量组、 中剂量组、 低剂量组、 雷公藤组） 大鼠表现均较 模型组轻， 但不如正常组健康。 共死亡大鼠 3只， 模型组 2只， 低剂量组 1 只。
正常组大鼠体重持续增加。 造模后， 模型组体重持续降低。 药物组给 药后 3— 5天体重开始缓缓增加。
3. 2 24小时尿蛋白定量比较
给药后第 7、 14、 21、 28天， 模型组尿蛋白定量进行性升高， 明显高 于正常组 (P & 0. 01) ; 各药物组尿蛋白定量均较同期模型组降低， 给药后第 7天无统计学意义； 给药后 14天雷公藤组及高、 中剂量组明显低于模型组， 差异显著 (P & 0. 05)， 高剂量组治疗作用最为显著 (P & 0. 01)， 而高剂量组 与中剂量组降尿蛋白效果无统计学差异， 24小时尿蛋白量比较结果见表 2 及图 1 (实质审查参考资料彩图 1 )。
表 2 各组大鼠 24小时尿蛋白量（；土 s) 尿蛋白量 （mg/24h)
组 另 ij n/只
第 7天 第 14天 第 21天 第 28天 正常组 10 10.33±0.25 11.54±0.32 10.83±0.27 10.63±0.21 模型组 10 39.45 ±10.56AA 71.78±15.54ΔΔ 125.76±25.72ΔΔ 221.08±38.56ΛΔ 雷公藤组 10 22.73±12.76 49.47±17.36* 95.43±23.34** 120.82±41.75** 高剂量组 10 24.78 ±10.34 45.24±16.23* 85.28±27.73** 108.57±40.32** 中剂量组 10 26.45±11.81 46.86±15.45* 86.57±24.62* 110.56±37.52** 低剂量组 10 30.71±13.67 50.12±16.39 97.96±27.9* 116.21±39.35** 与正常对照组比较， ΛΡ&0.05, ΔΑΡ&0.01; 与模型组比较， *Ρ&0.05, **Ρ〈0.01。
3.3大鼠血液生化指标比较
模型组较正常组血清 Alb水平明显降低 (ρ&0.01)， TC、 TG、 ΤΡ、 Β 、 Scr水平明显升高 (ρ〈0.01)。 各药物组较模型组血清 Alb水平增高， TC、 TG、 B環、 Scr水平降低， 均有显著性差异 (p&0.05， p〈0.01)， 高剂量组效 果最为明显， 各组大鼠血液生化指标比较见表 3及图 2 (实质审查参考资料 彩图 2)。
各组大鼠血液生化指标（X土 S)
注： 与正常对照组比较， ΔΔΡ〈0.01; 与模型组比较， *Ρ&0.05, "Ρ&0.01。
3.4大鼠血清1EUR^含量、 SOD活力、 总抗氧化能力检测
与正常组相比， 模型组 MDA含量显著升高 (P〈0.01), SOD活力显著降低 (P&0.01) , 总抗氧化能力明显降低 (P&0.05)。各药物组均较模型组血清 MDA 含量降低， 且有显著差异 (P〈0. 01， P〈0. 05)。 各药物组 SOD活力、 总抗氧 化能力均较模型组强， 高剂量组作用最强， 与模型组有非常显著性差异 (P〈0. 01)。各组大鼠血清 SOD活性、 MDA含量及总抗氧化能力比较见表 4及 图 3 (实质审査参考资料彩图 3)。 各组大鼠血清 SOD活性、 MM含量及总抗氧化能力（X土 s)
注： 与正常对照组比较， ΑΡ&0. 05, ΔΔΡ&0. 01 ; 与模型组比较， *Ρ〈0. 05, * *Ρ&0. 01。
3. 5肾脏组织形态学观察
光镜下观察： 正常组大鼠肾小球基底膜平滑， 未见增厚， 系膜未见增 生， 足突清晰完整， 未见融合， 见图 4和图 5 (实质审査参考资料彩图 4和 彩图 5)。 模型组大鼠可见弥漫性肾小球脏层上皮细胞足突变形、 扁平， 极 大部分融合， 足突间形成闭合连接， 部分上皮细胞足突断裂， 有微绒毛形 成， 符合微小病变肾病的病理改变 (见图 6和图 7)。低剂量组大鼠肾小球上 皮细胞足突有部分融合，见图 8和图 9(实质审查参考资料彩图 8和彩图 9 )。 中、 高剂量大鼠肾小球病变程度相似， 基底膜平滑， 未见增厚， 系膜未见 增生， 足突极小部分融合， 与模型组比较病变程度明显减轻， 也比雷公藤 组病变轻。
实验二： 本发明所述的药物对小鼠免疫功能的影响
实验 1 : 本发明所述的药物对小鼠网状内皮系统碳粒廓清实验的影响 1. 1 动物：
健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重 20 ±2g，共 50只，合格证号 : 。 1. 2 药品与试剂- 复方蛇龙胶囊 (本发明所述药物的胶囊剂， 山西省中医药研究院制剂科 制备， 批号： ) o 黄葵胶囊（湖南株洲市制药三厂出品，批号
) ; 印度墨汁（用 生理盐水稀释 4倍）， 肝素， 0. 1%N 3/4 C03溶液。
1. 3 仪器与器材：
特制吸管， 1ml注射器， 5ml试管， 酒精棉球， 弯镊子， 721型分光光 度计。
1. 4 实验方法：
按简单随机化原则分组， 空白组、 高剂量组、 中剂量组、 低剂量组、 黄葵胶囊组， 每组 10只； 并应用 SPSS10. 0软件统计分析确保各组间没有 显著性差异。 空白组作为安慰对照， 高剂量组、 中剂量组、 低剂量组连续 给予复方蛇龙胶囊 7天， 黄葵胶囊组连续给予黄葵胶囊 7天， 各组于末次 给药 30min后，给小鼠尾静脉注射印度墨汁 0. lml/10g,注射后 2min、 20min 时， 用特制吸管（预先用肝素溶液湿润）分别从眶后静脉丛取血 20 μ 1， 溶 于 2ml0. l%Na2C03溶液中摇匀， 置 721型分光光度计在波长 600?680nm下 比色， 测定光密度 （0D)。 按下式计算廓清指数 K。
Κ二 ( log0D -log0D2) / (t2- )
(注： 0D,、 0D2为不同时间所取血样的光密度， t2- ^为取两血样的时间差， 一般以 X± SE表示各组的 K值， 进行组间 t检验， 比较差异的显著性。） 1. 5实验结果与讨论
正常小鼠服用复方蛇龙胶囊 7天， 高剂量组小鼠较空白组小鼠网状内 皮系统碳粒吞噬能力明显增强： 反应在廓清指数统计有极显著性差异 (P& 0. 01)； 中、 低剂量组小鼠与空白组小鼠相比， 小鼠网状内皮系统碳粒吞噬 能力增强， 反应在廓清指数统计有显著性差异 (P&0. 05) ; 高剂量组小鼠与 黄葵胶囊组比较，差异明显，表现在廓清指数统计有显著性差异 (P&0. 05)， 实验结果见表 5及图 10 (实质审查参考资料彩图 10)。 这说明服用复方蛇 龙胶囊能显著提高小鼠的网状内皮系统吞噬功能， 并且服用其高剂量的作 用强于服用黄葵胶囊。表 4的剂量 /g · kg 1中 g代表药物的重量， kg代表大 鼠的重量。
表 5对小鼠网状内皮系统碳粒廓清实验的影响 ?土 s, η=10)
组别 齐 y量 / g · kg—1 廓清指数 Κ 空白组 - 0· 010± 0· 007
低剂量组 0. 045 0. 015 ±0. 006a 中剂量组 0. 09 0. 019± 0. 005" 高剂量组 0. 18 0. 025 ±0. 005"" 黄葵胶囊组 0. 85 0. 018±0. 008a 注： 与空白组比较： aP&0. 05 , bP&0. 01 ; 与黄葵胶囊组比较： CP&0. 05。
实验 2 小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验 (半体内法）
健康昆明种小鼠， 雌雄各半， 体重 20±2g， 每组 10 只， 合格证号： 。
2. 2 药品与试剂
复方蛇龙胶囊 (本发明所述药物的胶囊剂， 山西省中医药研究院制剂科 制备， 批号： )， 用蒸馏水配制为高、 中、 低 3种剂量溶液 (含量 分别为 2g/ml、 lg/ml、 0. 5g/ml)； 黄葵胶囊 （湖南株洲市制药三厂出品， 批号 )，用蒸馏水配制成 2mg/ml溶液； 20% (v/v)的鸡红细胞悬液； 生理盐水， 1 : 1丙酮甲醇溶液， 4%Giemsa-磷酸缓冲液。
2. 3 仪器与器材
注射器 2ml， 鼠板， 37°C温箱。
2. 4 实验方法
将小鼠随机分为 5组， 每组 10只， 低、 中、 高剂量组大鼠分别予复方 蛇龙胶囊溶液， 黄葵胶囊给予黄葵胶囊溶液， 空白组给予等体积生理盐水 作为安慰对照， 灌胃量 10ml/ (kg * d)， 各组动物均连续灌胃 15天， 每只鼠 腹腔注射鸡红细胞悬液 lml， 间隔 30min， 颈椎脱臼处死小鼠， 固定于鼠板 上， 正中剪开腹壁皮肤， 经腹腔注人生理盐水 2ml， 转动鼠板 lmi 然后 吸出腹腔洗液 lml，平均分滴于 2片载玻片上， 37°C温箱孵育 30min后用生 理盐水漂洗， 晾干， 以 1 : 1丙酮甲醇溶液固定， 4%Giemsa-磷酸缓冲液染色 3min, 再用蒸馏水漂洗晾干， 光镜下观察。
2. 5实验结果与讨论
正常小鼠服用复方蛇龙胶囊 30天， 高、 中剂量组小鼠较空白组小鼠腹 腔巨噬细胞吞噬消化鸡红细胞能力明显增强： 反应在吞噬指数和吞噬百分 率统计有极显著性差异 (P&0. 01) ; 小剂量组小鼠与空白组小鼠相比， 小鼠 腹腔巨噬细胞吞噬消化鸡红细胞能力明显增强， 反应在吞噬指数统计有显 著性差异 (P&0. 05)， 吞噬百分率统计有显著性差异 (P&0. 05) ; 高、 中剂 量组小鼠与黄葵胶囊组比较， 差异明显， 表现在吞噬指数和吞噬百分率统 计有显著性差异 (P&0. 05)， 见表 6及图 11 (实质审查参考资料彩图 11 )。 这说明服用复方蛇龙胶囊能显著提高小鼠的细胞免疫功能， 并且服用其高、 中剂量的作用强于服用黄葵胶囊。
表 6 复方蛇龙胶囊对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验的影响 （；士 s, n=10)
注： 与空白组比较： aP&0. 05， bP&0. 01 ; 与黄葵胶囊组比较： P&0. 05。
实验三： 本发明所述的药物的抗炎作用实验 实验 1: 本发明所述的药物对棉球致大鼠慢性肉芽肿的影响实验 1. 1 动物
Wistar大鼠， 200±20g， 雌雄各半， 中国医学科学院实验动物研究所， 合格证号： 。
1. 2 药品与试剂
复方蛇龙胶囊 （山西省中医院制剂科制备， 批号： )， 黄葵胶 囊（湖南株洲市制药三厂出品， 批号 )， 注射用青霉素钠 (河南新 乡华星药厂）， 乙醚 （市售）， 乌拉坦。
1. 3 仪器与器材
电子天平， 真空电热烘箱， 持针钳， 缝合针， 缝合线， 干燥灭菌棉球 (将已称重的棉球， 经高压灭菌， 造模前两小时， 每个棉球再加氨苄青霉 素 lmg/0. lml， 50°C烘箱烤干， 备用）
1. 4 实验方法
按简单随机化原则分组， 空白组、 高剂量组、 中剂量组、 低剂量组、 黄葵胶囊组， 每组 10只； 并应用 SPSS10. 0软件统计分析确保各组间没有 显著性差异。
造模： 大鼠用乙醚浅麻醉后， 置于无菌操作台， 在手术部位剪毛， 消 毒后， 在大鼠两侧腋窝部作 0. 5cm长的切口， 将已准备好的两个干燥灭菌 棉球 (各 20 mg)分别植入大鼠两侧腋窝部皮下， 缝合， 然后连续给药 7天。
空白组作为安慰对照， 高剂量组、 中剂量组、 低剂量组连续给予复方 蛇龙胶囊， 黄葵胶囊组连续给予黄葵胶囊。 第八天给大鼠腹腔注射乌拉坦 浅麻醉后，然后在无菌条件下，取出棉球于 80°C电恒温箱中干燥 3h后称重， 减去原棉球重量即为肉芽重， 记录并统计分析。 接着开腹， 从大鼠腹主动 脉采血， 送检验科测其血流变学指标。
1. 5结果与讨论
高、 中剂量组小鼠较空白组小鼠慢性炎症抑制能力明显增强： 反应在 肉芽肿质量统计学有极显著性差异 (P&0. 01)； 小剂量组小鼠与空白组小鼠 相比， 小鼠慢性炎症抑制能力增强， 反应在肉芽肿质量统计学有显著性差 异 (P&0. 05) ; 高、 中剂量组小鼠与黄葵胶囊组比较， 差异明显， 表现在肉 芽肿质量统计学有显著性差异 (P&0. 05)； 低剂量对棉球所致慢性炎症的抑 制作用弱于黄葵胶囊;实验结果见表 7及图 12(实质审查参考资料彩图 12 )。 这说明服用复方蛇龙胶囊能显著抑制小鼠炎性反应， 并且服用其高、 中剂 量对棉球所致慢性炎症的抑制作用强于服用黄葵胶囊。
表 7 复方蛇龙胶囊对棉球致大鼠慢性肉芽肿的影响（X ± s, n=10)
注： 与空白组比较： aP&0. 05， bP&0. 01; 与黄葵胶囊组比较： &0. 01。
与空白组比较， 复方蛇龙胶囊低、 中、 高剂量组能够降低肉芽肿模型 大鼠的全血黏度和血浆黏度， 统计有显著性差异 （Ρ〈0. 05) , 且对这 3个 指标的影响有依次降低的趋势， 但是对红细胞的作用与黄葵胶囊相比差异 无显著性 (Ρ&0. 05 )，实验结果见表 8及图 13 (实质审查参考资料彩图 13)。 表 8 复方蛇龙胶囊对大鼠血流变学的影响 （x ± s，n=10 )
注： 同模型组比较， aP&0. 05。
实验 2: 本发明所述的药物对小鼠蛋清致足肿胀的影响实验
2. 1动物：
健康昆明种小鼠， 雌雄各半， 体重 20±2g， 每组 10只， 合格证号： 。
2. 2药品与试剂：
复方蛇龙胶囊（山西省中医院制剂科制备， 批号： ) ; 黄葵胶 囊 (湖南株洲市制药三厂出品， 批号 ) ; 新鲜鸡蛋一枚。
2. 3仪器与器材：
千分卡尺， 1ml注射器。
2. 4实验方法：
将小鼠随机分为 5组， 每组 10只， 连续给药 3天， 每天一次， 低、 中、 高剂量组大鼠分别予复方蛇龙胶囊， 黄葵胶囊组给予黄葵胶囊， 空白组给 予生理盐水。 末次给药后测小鼠左后足趾的厚度， 给药后 lh于小鼠左后足 趾注射鸡蛋清 (0. 05ml/只）， 分别于 1、 3、 5h后再各测其厚度一次， 以前 后差值作为肿胀度， 用 t检验比较组间差异。
2. 5结果与讨论
复方蛇龙胶囊低、 中剂量组 3h开始起效， 高剂量组 lh开始起效。 与 空白组比较， 3h时， 高剂量组小鼠足跖肿胀率有极显著差异 (P〈0. 01)， 且 足跖肿胀抑制率&30%， 中、 低剂量组有显著差异 (P〈0. 05)； 5h时， 中剂 量组小鼠足跖肿胀率有极显著差异 (P〈0. 01)，高、低剂量组有显著差异 (P&0. 05) , 高、 中剂量组足跖肿胀抑制率 &30%； 见表 9及图 14 (实质审查参考 资料彩图 14)。
复方蛇龙胶囊对蛋清致小鼠足肿胀的影响（ X土 s, n=10)
注： 与空白组比较， °P&0. 05 , bP&0. 01 ; 与黄葵胶囊组比较： CP&0. 05, dP&0. 01 ; 与空白组比较, ^足跖肿胀抑制率〉30%。
实验 2: 本发明所述的药物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响实验
3. 1动物：
健康昆明种小鼠， 雌雄各半， 体重 20± 2g， 每组 10 只， 合格证号： 。
3. 2药品与试剂：
复方蛇龙胶囊 (本发明所述药物的胶囊剂， 山西省中医药研究院制剂科 制备， 批号： )， 黄葵胶囊（湖南株洲市制药三厂出品， 批号 )； 二甲苯。
3. 3仪器与器材- 打孔器（内径 8mm)， 1ml注射器。
3. 4实验方法：
将小鼠随机分为 5组， 每组 10只， 连续给药 3天， 每天一次， 低、 中、 高剂量组大鼠分别予复方蛇龙胶囊， 黄葵胶囊组给予黄葵胶囊， 空白组给 予生理盐水。 取 20±2g的健康昆明小鼠 50只， 雌雄各半， 随机分为 5组， 每组 10只。 各组均灌胃给药， 每天给药一次， 连续 5天。 末次给药 30min 后， 于小鼠右耳两面涂以二甲苯 50 μ ?/耳， lh后将小鼠脱臼处死， 沿耳廓 基线剪下两耳， 用 8mm打孔器分别在同一部位打下耳片并称重， 求肿胀度 及肿胀率。 用 t检验比较组间耳廓肿胀度的差异性。
肿胀度 (mg) =右耳重一左耳重 肿胀率（％) =肿胀度 /左耳重 χ ιοο%
3. 5 实验结果与讨论- 实验结果见表 10， 与空白组相比， 复方蛇龙胶囊高、 中和低剂量组对 二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用有显著差异 (P&0. 05)， 但其抑制作用不随 剂量的增大而增强； 与黄葵胶囊组比较无统计学意义。
表 10 复方蛇龙胶囊对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响（ c ± s， n=10)
注： 与空白组比较， °P&0. 05; 与黄葵胶囊组比较： 'Ρ&0. 05。
本发明所述的药物依据凉血活血、 利湿解毒法的组方， 应用于临床可 形成中医药治疗慢性肾脏病的实用有效方案， 明确西医基础用药与中医药 联合应用的适应症， 具有因人对症、 从本治疗、 整体调节、 安全可靠之优 势， 可为大多数慢性肾脏病患者解除病痛， 减少蛋白尿、 延缓肾功能减退， 提高治疗和生活质量、 减少病情反复发作所带来的诸如住院治疗急救等费 用， 故本发明所述的药物具有良好的社会经济效益。
本发明所述的药物配伍既符合传统中医药理论， 又体现了现代中药药 理研究成果， 对于慢性肾脏病 1-2期血热、 湿热酿毒证的患者具有良好的 治疗效果， 解决了现有慢性肾脏病治疗疗效并不尽如人意， 且具有不可预 测的副作用， 不能作为长疗程的治疗的问题， 可有效地增强机体的免疫功 能， 又可以解除肾脏病患者血液的高凝状态， 修复和改善肾小球的滤过屏 障， 从而达到清除蛋白尿， 改善肾功能的目的。
图 1为各组大鼠 24小时蛋白尿对比。
图 2为各组大鼠血液生化指标对比。
图 3为各组大鼠血清 SOD活性、 MDA含量及总抗氧化能力。
图 4为正常组大鼠肾小球 HE染色光镜图。 图 5为正常组大鼠肾小球 Masson染色光镜图。
图 6为模型组大鼠肾小球 HE染色光镜图。
图 7为模型组大鼠肾小球 Masson染色光镜图。
图 8为复方蛇龙胶囊低剂量组大鼠肾小球 HE染色光镜图。
图 9为复方蛇龙胶囊低剂量组大鼠肾小球 Masson染色光镜图。
图 10为各组小鼠网状内皮系统碳粒廓清实验对比。
图 11为各组小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞实验对比。
图 12为棉球致大鼠慢性肉芽肿实验对比。
图 13为各组大鼠血流变学实验对比。
图 14为蛋清致小鼠足肿胀实验对比。
具体实施方式
治疗慢性肾脏病血热、 湿热酿毒证的药物的制备方法（胶囊剂）： 30kg 的鬼箭羽总黄酮、 10kg的白花蛇舌草多糖、 30kg的穿山龙总皂苷， 添加干 膏粉末混合均匀分装入空心硬质胶囊中， 制得胶囊剂。
上述胶囊剂的制备方法采用的本领域常规的制备方法。
治疗慢性肾脏病血热、湿热酿毒证的药物的制备方法（片剂）： 45kg的 鬼箭羽总黄酮、 15kg的白花蛇舌草多糖、 45kg的穿山龙总皂苷， 添水混合 均匀， 再加入糊精和淀粉， 混匀， 干燥， 压制成片， 包裹糖衣或薄膜衣， 制得片剂。
上述片剂的制备方法采用的本领域常规的制备方法。
治疗慢性肾脏病血热、 湿热酿毒证的药物的制备方法（颗粒剂）： 60kg 的鬼箭羽总黄酮、 20kg的白花蛇舌草多糖、 60kg的穿山龙总皂苷， 添加蔗 糖粉和糊精， 加入乙醇， 混匀， 干燥， 压制成颗粒状， 制得颗粒剂。
上述颗粒剂的制备方法采用的本领域常规的制备方法。
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