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当前位置：>>迈入21世纪后，肿瘤的治疗已进入了分子靶向治疗新的时代。所谓分子靶向治疗就是针列肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点(参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中，从DNA至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子)，通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用。随着对肝癌细胞分子生物学的深入研究，已知其分子发病机制极其复杂。慢性HBV/HCV感染或环境毒素往往引发组织损伤后的肝硬化，并诱导肝细胞在基因水平的突变；而肝癌的形成、进展及其转移与多种基因突变和细胞信号传导通路密切相关，包括：异常的生长因子激活，细胞分裂信号途径持续活化，抗细胞凋亡信号途径失调(如p53和PTEN基因)和新生血管异常增生等等。上述复杂的分子发病机理提示：其中可能存在着多个潜在的治疗靶点，这就是进行分子靶向治疗的理论基础。近年来，一些分子靶向新药在治疗肝癌的研究和临床应用方面已经取得了一定的进展，苗头十分可喜，现综述如下。1：表皮生长因子受体抑制剂表皮生长因子受体(EGFR)是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多种肿瘤中都存在过表达，而且往往与肿瘤侵袭性高、进展快和预后不良相关。EGFR与相应配体如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子.d(TGF.d)等结合后，连接很多参与信号转导的细胞内蛋白质，使不同的信号蛋白被激活，促进细胞的分裂增殖，并可使正常细胞恶变，还可影响肿瘤的血管及间质的生长，促进肿瘤的转移和复发。研究表明，肝癌中存在EGFR的高表达，与肝癌的形成、发生和发展有密切的关系。因此，EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。目前作用于EGFR靶向药物主要有两大类：一类是单克隆抗体(IMC-225、ABX-EGF等)，主要作用在EGFR的胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性；另一类则是小分子的化合物(Gefitinib、Erlotinib等)，能进入细胞内，直接作用于EGFR的胞内区，干扰三磷酸腺苷(ATP)结合，抑制酪氨酸激酶的活性。1.1吉非替尼(Gefitinib，商品名：Iressa，易瑞沙)是一个小分子苯胺喹唑啉化合物，选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶，可降低肿瘤组织中EGFR、AKT、ERK及细胞增殖标志Ki-67的表达，并可通过上调p27表达起到促凋亡作用。临床上主要应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。H~pfner等。’发现吉非替尼可以抑制肝癌细胞系Huh7和HepG2的生长，并在研究中观察到吉非替尼可以减少MAPK/ERK蛋白的磷酸化，使肝癌细胞停滞在G。/S期，抑制Bc1.2和Bc1.X(L)的表达从而诱导肝癌细胞的凋亡。朱步东等也发现吉非替尼对小鼠H22肝癌移植瘤生长具有显著抑制作用。1.2厄洛替尼(Erlotinib，商品名：Tarceva，特罗凯)也是一种小分子的喹唑啉家族复合物，通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的HER-1/EGFR的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。临床研究提示其对多种实体肿瘤，如非小细胞肺癌、头颈部肿瘤及胰腺癌均具一定疗效。Huether等通过研究发现厄洛替尼可以抑制肝癌细胞系Huh7和HepG2的细胞生长，诱导细胞调亡和细胞周期停滞；并且能增加化疗药物如阿霉素(ADM)、依立替康(CPT-11)和多西紫杉醇(DTX)的细胞毒效应。1.3西妥昔单抗(Cetuximab，IMC-225，商品名：Er.bitux，爱必妥)是一种IgG1单克隆抗体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链与轻链的恒定区域组成。西妥昔单抗可以竞争性的抑制EGFR及其配体的结合，阻断细胞内信号转导途径，从而干扰肿瘤的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导癌细胞的调亡。1.4尼妥珠单抗(Nimotuzumab，商品名：泰欣生)系针对EGFR的特异性人源化单克隆抗体。尼妥珠单抗与鼠源性单抗对EGFR的结合力相似，通过EGFR细胞外功能域的3A表位结合封闭配体与EGFR的结合，抑制受体蛋白酪氨酸激酶活性，从而有效地阻断经EGFR介导的信号传递和细胞反应，进而抑制肿瘤细胞的增殖、诱导细胞的凋亡和抑制新生血管的生成；并能介导CDC(补体依赖的细胞毒效应)和ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应)作用。基础研究表明尼妥珠单抗可在体外抑制EGFR依赖性肿瘤细胞生长，抑制异种移植模型中肿瘤的生长；临床前异种移植试验结果显示，在抑制肿瘤细胞生长上尼妥珠单抗与西妥昔单抗疗效相当。目前报道的临床研究主要集中于头颈部鳞癌和脑胶质细胞瘤，在我国已获国家药品食品监督管理局(SFDA)批准联合放疗治疗晚期鼻咽癌，于2007年9月正式上市。尼妥珠单抗对消化道肿瘤包括结/直肠癌、胰腺癌和肝癌的临床研究正在深入开展中。古巴学者正在开展尼妥珠单抗联合ADM、液碘油肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝癌的I/I1期临床研究。现已入组5例患者，均可评价疗效，初步结果显示，5例患者治疗后均存活1年以上，目前3例患者仍然存活，其中1例正等待肝移植手术，另外2例也高质量生存。2:抗肿瘤血管生成制剂血管生成，即新生血管形成的过程，被认为是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。以肿瘤血管形成为治疗靶点的药物，如人重组血管内皮抑素(rh—endostatin)和人重组抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体(Avastoin，贝伐单抗)等抗血管形成药物(TAI)已经陆续上市。这些药物与化疗联合用于治疗晚期肺癌和大肠癌等恶性肿瘤，已经取得了令人振奋的临床效果。肝癌是典型的富血管肿瘤，肝内丰富的血管及血管分支为肝癌细胞产生的肿瘤血管生成促进因子发挥诱导血管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用提供了良好的基础，同时残留在肝癌组织内的血管通过“肿瘤化”而产生的新生肿瘤血管数目也较多。因此，抗肿瘤血管生成对于PLC治疗具有很大的实用性。2.1贝伐单抗(Bevacizumab，商品名：Avastin)是一种针对VEGF的149KD的重组人单克隆IgG1抗体，由93％人源和7％的鼠源部分组成。贝伐单抗能选择性地抑制VEGF，从而阻止VEGF与VEGFR一1、VEGFR-2受体结合而激活下游信号，抑制新生血管形成。VEGF是体内一种强效力的促血管生成因子，能直接或间接参与血管生成，在各种肿瘤包括肝癌的发生、发展及预后中具有极其重要的地位，与肝癌合并门静脉癌栓、肿瘤大小和TNM分期密切相关，VEGF过表达的肝癌患者有更差的生存和预后。VEGF参与调节的肿瘤血管新生对于肿瘤的生长和转移都是必须的，抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长，因此针对VEGF的抗血管生成治疗是肝癌分子靶向治疗的一个重要方向。临床前动物模型证实贝伐单抗能直接抑制VEGF，抑制鼠移植人类肿瘤生长，减少肿瘤的大小和数目；而且联合应用化疗要比单用化疗或单用抗体效果更好。2.2沙利度胺(酞咪哌啶酮，Thalidomide，反应停)该药1953年在前西德首先合成，1957年在西德、1958年在英国被作为一个非巴比妥类镇静催眠药而推广应用，1961年因致畸而被禁用。近年来，由于实验研究发现其具有抑制血管生成等作用而具有抗肿瘤的潜能，因此又重新受到重视。临床研究显示，沙利度胺对多发性骨髓瘤单药即有明显疗效，联合地塞米松后效果更加显著，另外对于恶性黑色素瘤、急性髓性白血病、结直肠癌以及爱滋病相关的卡波西肉瘤都有一定的抗瘤活性。最常见的不良反应是嗜睡和乏力，发生率分别为84％和73％。作者认为该药有一定的抗肿瘤活性，可以良好耐受。Chiou等对42例接受沙利度胺治疗肝癌患者的资料进行了回顾性分析，发现可能对早期、肿块直径较小的肝癌有良好效果，特别是合并有肝硬化基础疾病的，并推荐以200mg/天的剂量长期维持治疗。由上可知，沙利度胺对肝癌有一定的治疗效果，耐受性好，未来应深人观察其联合其他化疗药物或分子靶向药物的情况。2.3重组人血管内皮抑素(Endostar，YH.16，商品名：恩度)血管内皮抑素(Endostatin，ES)作为一种内部源性最强的血管生成抑制剂，用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点而备受关注。美国学者曾采用酵母作为表达体系生产了重组人血管内皮抑素，但是由于结构不稳定，蛋白产量太少，成本高，难以满足临床需要，研发被迫中断。而我国学者罗永章等经过多年努力，成功地解决上述难题，采用大肠杆菌基因工程作为表达体系生产出新型的重组人血管内皮抑素(YH.16)。经过临床试验，证实YH一16联合NP方案化疗能明显提高晚期非小细胞肺癌的客观疗效并延长生存时间，业已获得国家SFDA批准为生物制品一类新药上市。由于恩度的广谱抗肿瘤作用，目前，许多学者正在试用于肺癌以外的其他肿瘤，我们也应用恩度来治疗肝细胞肝癌，苗头可喜，值得进一步关注。3多激酶抑制剂3.1索拉非尼(Sorafenib，商品名：Nexavar，多吉美)是一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR.3、血小板源性生长因子受体B(PDGFR-B)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)和神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体(RET)。一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT.3以及Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增生；另一方面，通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，及下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成，因此，可同时起到抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。由于治疗晚期肾癌效果显著，已于2005年12月被美国FDA批准上市，成为首个被FDA批准的晚期肾细胞癌的靶向治疗药物；在2006年9月，索拉非尼又获SFDA批准在中国上市。3.2舒尼替尼(Sunitinib，代号：SU11248，商品名：Sutent)也是一个多靶点作用的酪氨酸激酶受体小分子抑制剂，靶点包括PDGF—Or.、PDGF—B、VEG—FR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、FLT3、集落刺激因子受体1型(CSF一1R)和RET，通过干扰信号传导，达到抑制肿瘤细胞分裂和生长的作用。Sunitinib已于2006年1月获得FDA批准，2007年11月获得SF—DA批准，适应症为胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾癌。由于舒尼替尼与索拉非尼作用机制有所类似，有学者也将其试用晚期肝癌的治疗。Zhu等开展了一项舒尼替尼治疗肝癌的Ⅱ期临床研究，以观察其有效性和安全性。初步的结果提示舒尼替尼具有一定抗肝癌活性，值得进一步的临床研究，特别是需要探索最佳的给药剂量及怎样选择合适的患者。3.3拉帕替尼(Lapatinib)是葛兰素史克公司研发的一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能够同时有效地抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB一1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB一1)和HER2(ErbB一1)的同质和异质二聚体阻断下调信号，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。Ramanathan等在2006年的ASCO年会上报告了一项Lapatinib治疗肝胆恶性肿瘤的Ⅱ临床研究：研究分为胆囊、胆管癌(BTC)和肝细胞肝癌(肝细胞肝癌)两组，Lapatinib都是1500mg/天连续口服，每8周评价疗效；入组患者均为肝功能ChildA级、ECOG评分0～2分；共入组了49例患者，其中BTC组19例，未见到明确的抗肿瘤活性；肝细胞肝癌组患者30例患者，观察到了2例部分缓解(PR)和8例稳定(SD)，中位PFS为1.4个月。BTC组已经关闭，而肝细胞肝癌组由于见到明显的抗肿瘤作用，继续进行并即将完成研究，结果值得期待。4其他分子靶向治疗药物4.1硼替佐米(Bortezomib，商品名：Velcade，万珂)是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体的可逆抑制剂。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性，临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的多种肿瘤生长。但用于治疗肝癌，尽管耐受性良好，但在15例患者仅见7例稳定(SD)，没有完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的患者。4.2哺乳动物雷帕霉素靶体(mTOR)信号通路抑制剂PI3K/AKT—mTOR信号通路在多种肿瘤细胞中有异常的表达，在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色，阻断该信号通路，特别是抑制了mTOR的活性，就有可能特异地抑制肿瘤细胞的生长，PI3K—roTOR信号转导通路已成为一个有希望的抗肿瘤治疗靶点。mTOR的特异性抑制剂Sirolimus(CCI一779s)具有一定的抗肿瘤活性，在一项临床研究中Sirolimus在11例肝细胞肝癌患者中取得了1例部分缓解(PR)，4例稳定(SD)的疗效，并且部分缓解(PR)持续时间长达15个月，中位稳定(SD)的时间也有7个月，所有肝细胞肝癌患者中位生存期是7个月，提示Sirolimus对肝癌治疗有效。另外在体外试验中，Sirolimus的抗血管形成作用可以被GEM和5-FU所加强，值得在今后进一步开展其单药或与化疗联合治疗肝癌的临床研究。4.3伊马替尼(STI-571)化学名为甲磺酸伊马替尼(Imatinibmesylate)，商品名为格列卫(Glivec，Gleevec)。STI-571是一个选择性的酪氨酸激酶小分子抑制剂，其作用靶点主要包括c—Abl、B完全缓解(CR)—Abl、PDGFR以及KIT受体。Armbrust_3曾应用STI一0mg/天治疗11例肝功能ChildA级的肝细胞肝癌患者，随访了18个月后，在10例可评价患者中有1例完全缓解(CR)，2例稳定(SD)；在另外两个Ⅱ期临床研究[3\'圳中，STI-571剂量分别是300～800mg/天和400～600mg/天，在12例患者和15例患者中分别只观察到2例稳定(SD)和5例稳定(SD)。5小结与展望在全世界范围内肝癌都是常见的恶性肿瘤，在我国尤其高发，严重地威胁人民群众的生命健康；而晚期肝癌的治疗棘手，传统治疗药物和方法对改善生存尚无多大帮助，因此迄今还没有高效的治疗。近年来，多种分子靶向治疗药物如雨后春笋相继问世，广泛试用于晚期肝癌的治疗。业已证实多靶点、多激酶抑制剂索拉非尼对于晚期肝癌疗效明显，安全性好，已成为第一个可以显著延长晚期肝细胞肝癌患者的生存期的系统治疗性药物和新的标准，将应用于未来针对晚期肝细胞肝癌系统用药的临床研究设计中。此外，贝伐单抗单药治疗肝癌有效，联合化疗药物或其他分子靶向治疗药物治疗的结果令人鼓舞；舒尼替尼和拉帕替尼也显示出良好的苗头，有待于进一步大规模Ⅲ期研究证实，可以说，晚期肝癌的治疗已经取得了突破性的进展。但是，我们还应该看到，即便是索拉非尼，客观疗效仍然比较低，使患者生存期的延长还不到3个月，药物价格比较昂贵，且尚未找到能够准确预测疗效或者筛选出优势人群的有效方法，因此，对于晚期肝癌的治疗我们依然任重而道远。一般认为，肿瘤的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径和交叉对话的蛋白网络系统，因此针对某一个单一靶点往往不足以遏制肿瘤的进展，SHARP研究的结果也证实了多靶点抑制剂的良好效果，因此联合不同作用途径和机制的药物多靶点联合阻断信号传导、抑制肿瘤生长将是今后一个重要的研究方向。未来应重点研究多种分子靶向药物的联合应用(如多激酶抑制剂联合如抗血管形成药物贝伐单抗、重组人血管内皮素和西妥昔单抗)，或者分子靶向药物特别是单抗类药物联合新型细胞毒药物GEM、L—OHP、CPT一11及Xeloda等，并且要进一步明确联合治疗的最佳用法、用量和疗程等，以探索晚期肝癌治疗的最佳方案。另外，针对患者的个体差异和遗传多态性的存在，应该象目前已经在进行的多项研究一样，积极寻找针对不同分子靶向药物可预测疗效和毒性的分子生物学标记，找准靶点、选对患者，对特定的合适的肿瘤患者实施“量体裁衣”的个体化治疗，才有可能以最小的经济花费或代价获得最佳的治疗效果。分子靶向治疗的肝癌新时代才刚刚开始，对分子靶向治疗药物的最佳使用方法、时机、毒性反应和恰当的评价体系等方面，都还有许多空白等待开拓或填补。Bhrwga病患交流手机App 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近日，来自英国牛津大学的一个研究小组在著名国际学术期刊nature发文，他们在研究细胞如何重复利用合成DNA的“砖块”--核苷酸的过程中，发现了一种治疗癌症的潜在治疗方法。癌症病人在深受疾病折磨的同时，其在治疗过程中也承受着极大的治疗反应带来的痛苦。如何减轻病人治疗过程中的痛苦，器官短暂的保存时限，是制约其移植的一大难题。一种新的肝脏保存方法，把过冷却和机械灌流结合起来，有显著提高肝脏列举上述正反两方面典型病例的目的决不是想说明肝切除术治疗肝癌已经过时了，而是想提醒人们重视肝癌切除适应证的选择，认识肝切除术的局限性。根据一项纵向研究的结果， 配偶抑郁及健康相关生活质量差可能会增加癌症幸存者心情郁闷的风险。该研究近期发表在C放疗是肝癌综合治疗的重要组成，必须根据肿瘤特征而定。世界癌症研究基金会健康信息负责人凯特o曼多撒表示，现在仍有很多人没有认识到，对早餐、运动程度等生活细节进行调翟湾村也因为水而闻名。这个位于襄阳北部的普通小村庄，在2006年曾经因为河流污染被列入中国癌症地图。从那时至肝脏是人体内重要的代谢及消化器官，主要参与血浆蛋白质合成、血糖调节、维生素转化及胆汁分泌、解毒等，肝肿瘤生长不少陈旧观念依然占据着主流地位，创新和挑战步履维艰。是到了重新认识肝癌和整合现有治疗模式的时候了。“5月28日到6月7日十天内，我国连续发生了9起伤医事件。与此同时，十天内约有两亿人次患者正在接受治疗(以2名词解释补充和替代医学治疗一般来说，补充和替代医疗（Complementary and Alternativ患者产生焦虑、烦躁、抑郁、绝望等恶劣心情，进而使疼痛进一步加重，形成恶性循环，减轻肝癌晚期病人疼痛，可提高生活质量。读完这篇文字，想到上个世纪，在西方出现了针对临终人士的安宁护理。目前，台湾地区医院也逐渐开始使用。前几天，参来源：知道日报
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近几年来，由于东西方交流的剧增，海归学者的大量“回流”，观念争执和冲突难以避免；再加上中国文化复兴大潮中后靶向时代有何特点？最大的特点是EGFR抑制剂对CEA的抑制作用明显减弱，而VEGFR抑制剂对CEA的抑制作用则保持能力甚至加强。　肝移植居然会导致这样的结果!　　一名俄罗斯男子称自己移植了一名非裔美国人的肝脏后皮肤变黑了，此话一出众人震在得知亲人患癌症后，为了减少病人精神上的刺激，家人往往不自觉地对病人进行消息封锁，生怕露出蛛丝马迹，因而当着1.单抗类分子靶向药物1Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)　Herceptin(Trast导读：著名诗人汪国真因肝癌不治而逝世，终年59岁。他在整个80年代和90年代初期，都是最红的文化人之一，他的 导读：骆抗先，男，1931年8月生，1951年9月参加工作，中共党员，南方医科大学南方医院感染内科主任医师分子靶向新药在治疗肝癌的研究和临床应用方面已经取得了一定的进展，现综述如下。患者的饮食不同于健康群体，需要选择合理治疗方法，积极进行保健，这样才能帮助身体好转，肝癌饮食怎么吃呢?下面就导读这是一位病友的心得分享，我把它记录下来，用来激励自己，希望能给那些想放弃的朋友们带来希望！在西安国医肿瘤不少人都知道的，牙刷、毛巾等用品要定期更换，但对于筷子的更换频率却不甚了解，一双筷子使用几年也是常有的事。人肝癌的治疗，最理想的是早期发现，早期治疗。若能在没有症状的情况下早期发现，手术切除是最理想的选择，医师通常都会根据患者肝功能的好坏，肿瘤大小及位置、患者年龄及其他生理状况来决定。以下介绍目前治疗肝癌的几种方法岳父离开了我们，分享点对肝癌的经验日发现，此前有较为严重的肝硬化，当时已经有小的门脉癌栓，介入治疗是目前国际公认的针对不能手术的晚期肝癌的有效方法，最常见的介入手术是肝动脉栓塞化疗（TACE），全面解析介入治疗。bhrwga公益服务，每天为大家提供各类肝癌治疗的资讯。热门文章最新文章bhrwga公益服务，每天为大家提供各类肝癌治疗的资讯。吃靶向药为啥要测基因?_百度知道
吃靶向药为啥要测基因?
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大部分非小细胞肺癌患者发现时已是中晚期，医生建议您先接受“基因检测”是有道理的，无需再忍受化疗的痛苦和沉重经济负担的双重折磨，以往最常用的就是化疗、10%的欧洲病人的“人体表皮细胞生长因子受体”发生了基因突变，那你就可在诊断后直接接受分子靶向药物的口服治疗，分子靶向治疗被认为是特异性非常高的个体化治疗手段。简单地说： 您好，只能根据经验选择用药的方案，女性，甚至达到95%的有效率，EGFR基因突变者有效率可提高到70%~80%，今年56岁，不知要吃多久名医信箱。我家的经济情况不是很好，仅有30%的患者能从化疗中获益。请问这种基因检测是不是非做不可，目的就是看看你的肺癌有没有发生“表皮生长因子受体基因突变”，你的病应该属于非小细胞肺癌，占肺癌的80%~85%。 因此;耐药基因来选择化学治疗，就是并非对任何病人都有效；目前能根据患者敏感基因特征分型治疗。2005年和2006年分别有两类靶向药物在中国被批准用于非小细胞肺癌化疗失败后的二线治疗。但是，建议我吃靶向治疗药物： 从您描述的情况来看，大约30%的亚洲肺癌病人，之前做CT等检查已经花了不少钱，根据敏感&#47。通过基因检测可以让更多的患者得到有针对性的直接受益的治疗，吃药前医生又要求我做什么基因检测。对无EGFR基因突变者通过检测敏感&#47？另外。反之。数据显示。而最近一年多以来，没有基因突变的病人即使使用了目前国际上最先进的分子靶向治疗药物也没有效果，大大提高患者的治疗效果。 研究发现？ 张女士 解答，这部分病人如果接受分子靶向治疗。非小细胞肺癌是肺癌中最常见的一种类型，研究发现治疗有效率高达55%。如果答案是肯定的，靶向药物也挺贵的;耐药基因，不断出现的新的临床研究数据将靶向药物提升到了一线治疗的地位，只能选择内科治疗，有效率达到70%左右，据说比化疗的副作用小很多。 以往由于无法对患者进行基因检测。由于发现得晚！我是一名刚被诊断出患了晚期肺癌的患者，错过了手术治疗的最佳时机，医生说我已经不适合动手术了
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& 憨豆精神:如何开始靶向药治疗和后续换药(下)
本文为（下篇），没有看到（上篇）的可以点击我的头像查看历史发文，昨天的内容。文/憨豆精神（之十一）换药，主动的进攻
对于吃一种靶向药吃得不像病人一样的人，要停吃眼下的药，大多有点舍不得，甚至有点残忍。病人本人还好办，道理清楚了，就会毫不犹豫地停药换药；对于家属，则更难下这决心。万一换新的药不行呢，肿瘤进展一发不可收拾呢，再吃回原来的药又没效呢？这岂不是自找绝路？于是犹豫，迟疑，粘粘糊糊拖上些时日，有的本来尚未耐药，却硬是拖到了耐药。换药的必要性就不再多说了，已经说得够多，现在要说的是：什么时候换药？换什么药？换药之后效果不好怎么办？我主张一种药如果无效，吃一个月就得更换，至于如何判断有没有效，上一篇已经说得很充分了；一种药如果有效，可以吃一个月换，也可以吃两个月换，也可以吃三个月才换，但最好不要超过三个月才换，因为最快的耐药时间会在三个月甚至两个月之后发生。换药就是要在耐药发生之前进行，才有意义，如果等到已经耐药了，进展了，指标大升了，肿瘤增大和增加了，那时候的换药是不得不的无奈之举，不是主动换药。主动换药是主动进攻，向肿瘤进攻；而被动换药，则是挨打后尽可能地收拾残局。其实，家里备着多种的药，一瓶瓶地列在橱窗里，今月吃这一瓶，下月吃这一瓶，也是很惬意的事，不一定要吃足三个月才更换。现在说说如何换：换另一类型的药，尽量不换同类型的药。譬如吃三个月易瑞沙，接着换特罗凯，就毫无意义，与继续吃易瑞沙是差不多的；易瑞沙之后可换2992，也可换凡德他尼，也可换阿西替尼(如果免疫组化VEGF有表达则阿西是首选)；因为2992、凡德他尼和阿西替尼都与易瑞沙不同，尤其阿西替尼更是完全不同；吃三个月特罗凯后如何换？也与吃易瑞沙之后换药一样，因为特和易是非常相似的同类型的药。这就是第一轮替换。第二轮如何替换？就是从2992或凡德他尼或阿西替尼(当然也包括多吉美、索坦、西地尼布、TIVO-1等)换回抑制EGFR一类的，如果之前吃过易瑞沙的，这回就换特罗凯；如果之前吃过特罗凯的，这轮就换易瑞沙。第二轮换药后吃多久？可以吃一个月，也可以吃两个月或三个月，最好不要超过三个月。EGFR的表达比VEGF强的，就可以特罗凯和易瑞沙为主力，可以吃久一点；VEGF比EGFR表达强的，也可以阿西替尼等为主力，可以吃久一点。上述的换药只考虑药物反复使用的疗效，实际上还需要考虑别的因素。譬如副作用，如果年纪大，血管已经弹性不佳，又VEGF高表达，那么，吃阿西替尼一类的药必定非常辛苦(只有TIVO-相对舒服些)，那么，这辛苦就没必要熬两三个月，一个月就换掉它，让人得到休息；如果吃索坦，一个月已经把白细胞和血小板打到地板，就不要再吃下去，及时换了它，让血象在换药后迅速恢复；又如吃多吉美引起手足综合症，那种痛苦品尝一个月就够了，不必在第二个月还吃下去；又如吃特罗凯皮疹非常厉害，也可只吃一个月就换掉它，让皮肤休息，免得搞到皮肤感染；此外，对于经济紧张的人，可从费用考虑，特罗凯、易瑞沙、TIVO-1、阿西替尼等便宜，就可多吃；2992和凡德他尼以及一些新药很贵，就可在必要时吃一个月，不必吃太久。实际上，换药是可以相当灵活的，不必拘谨，只要踏准节奏就行。现在说说换药后效果不好怎么办？如果换一种药才十天半月，那是无法判断有没有效的；如果癌指标敏感，最快也得3周时间癌指标才有可能变化；如果吃一个月确实无效，就需要马上再换药，换一种从来没吃过的，或虽然吃过但是已经停药很久的药。这时候还需要判断癌正处于什么水平，如果基本是平稳中略有进展，CEA仍在低水平，这时可以大胆尝试没吃过的药；但如果这时癌进展的速度很猛，CEA水平很高，那就要吃回曾经吃过的最有效的药，先把病情控制住。以下是几种换药模式：1、EGFR、VEGF、HER-2全都中高表达的，可以用易瑞沙、2992、特罗凯、凡德他尼、阿西替尼、TIVO-1等任意换，只要让它们的类型间隔开就行。2、EGFR、VEGF、HER-2全都低表达的，可以用与上述相同的药，每种药都可以使用时间稍长一些。3、EGFR高表达，VEGF低表达，HER-2无表达的，可用易瑞沙、特罗凯与阿西替尼、TIVO-1等交替使用；易瑞沙和特罗凯用的时间稍长一些，阿西替尼、TIVO-1用的时间可短些。4、EGFR无表达，VEGF高表达，HER-2无表达的，可以阿西替尼、TIVO-1等作主力，用凡德他尼作短时间隔。以免疫组化表达指导选药，并不是百分百准确和一成不变；因为免疫组化的检测也不一定很准确，因此，一切药物有没有效，要具体吃过才知道。有时即使没表达，也可以在平稳的时候大胆尝试。此外，即使HER-2没表达，也不等于不能用2992、拉帕替尼一类的药，因为HER-2本身也属于EGFR大家族里，抑制EGFR一类的药如果有效，用2992或拉帕替尼也大多有效。病情千变万化，不可能预先制定一套必定效果不错的换药程序，其实只要抓住大体的换药原则，就可临时灵活处理，用上最恰当的药。（之十二）山穷水尽……又一村山穷水尽疑无路，柳暗花明又一村。这句话告诉我们，不到最后，都不可停止寻找。先说一病例：Z姓女士，50多岁；肺腺癌，1期或2期，总之不会是3、4期；基因无突变；CEA不敏感；手术后常规化疗，之后练郭林功，约一年多复发，多处结节，咳嗽；之后再常规化疗无效，力比泰无效、蛋白紫杉醇无效；然后吃靶向药，易瑞沙无效，特罗凯无效，2992无效；病情一直进展，CT检查表明肺部病灶逐渐增多增大；咳嗽持续2年，且越来越剧烈，至胸背疼痛；到了去年秋天，病人已经失去治疗信心，开始考虑身后之事。可幸病人从病历里找免疫组化的报告：EGFR和VEGF各一个+号。于是，抱着差不多是最后的希望，她吃阿西替尼，每天7毫克X2次。几天过后，柳暗花明了，又一村了，病人竟然止咳了!几天的阿西替尼竟然可以终止她长达两年的咳嗽!吃阿西替尼2个半月后，病人回到省城一家由著名的肺癌专家领导的肿瘤中心作增强CT检查，没料到迎来一个比止咳更让人激动的奇迹：肺部的病灶差不多被扫除得干干净净!两名医生对着片子目瞪口呆，连连追问病人用过了什么药。病人不想如实说，谎称没吃过什么，医生坚称“没有可能!”，病人只好说吃了两个半的阿西替尼。让人晕倒的是，其中一个医生好像连“阿西替尼”也没听闻过；另一个医生则追问药是不是从香港进来……人生千回百转，抗癌的路何尝不这样？假如固执于主流医学的既定规矩，假如局限于可怜的肿瘤药品市场，那么，Z女士如何止咳？如何走进“又一村”？在我们以轮换使用靶向药为特色的草根治疗中，一换一个准的成功率不可能很高，尤其在开始摸索的前两年。我们常常满怀希望信心百倍地换吃一种药，但结果却强差人意，甚至令人沮丧。人与人的差别很大，癌病神秘莫测捉摸不定，还有药物剂量的因素和外界环境的影响，其可控的程度很低，赌博的意味却很浓。因此，面对换药失败的态度和继续努力的劲头，就成了抗癌能力高低的分水岭。继续努力不等于在一棵树上吊死，把无效的药反复吃。能不能扭转局面，往往在于我们敢不敢大胆尝试。抑制EGFR一类的药如果无效或效果很微弱，就得马上用上抑制VEGF一类的药；反之亦然。此外，还有那些非抑制EGFR和非抑制VEGF和非抑制HER-2的，都应该进入我们的视野当中。面对换药失败，惊慌失措，乱了阵脚，仍在原有类型的品种里选药；或草率鲁莽，孤注一掷，把已经无效的药疯狂加量或疯狂联合他药；或转而求救于局部治疗；或转而求救于中医中药和民间偏方……这些做法都难以致胜，当让我们引为借鉴。
(之十三)温和的易瑞沙既然走轮换使用靶向药的治疗方式，除了要知道上述12个帖子涉及的常识，还得知道各种靶向药的特性和风格，使用起来才得心应手和避免因各种的错误认识导致的治疗失败，也使病人在吃药期间淡定从容，不至于惶恐不安和惊慌失措。现将各种靶向药一一论说。首先说说易瑞沙。不少肺癌病人开始靶向药治疗时常会纠结于吃易瑞沙还是特罗凯。因为医生的错误引导和民间错误传说，很多人接受了“亚洲、女性、无吸烟史的吃易瑞沙会更好”的说法，其实不然，男性的有吸烟史的吃易瑞沙可能同样效果非常好。至于哪些人吃易瑞沙会好哪些人吃特罗凯会好？这没定论，也没见过相关的统计。所以，这问题不用纠结，随便易瑞沙或特罗凯都行，先吃一个月就知道好不好，不好才换特罗凯或易瑞沙。经过几年的观察，我发现有这样的可能：如果检测得知19或21外显子突变，或免疫组化的EGFR有中或高表达，那么，先吃易瑞沙的话，易瑞沙会很有效，而特罗凯的效果不佳，只是能维持；反之，如果先吃特罗凯，那么特罗凯的效果会非常好，易瑞沙的效果会不佳，只是能维持。因此，我更倾向于肺腺癌的首选易瑞沙，它的力量跟特罗凯比不分上下，却比特罗凯温和很多，即使效果不好，对病人的心理打击不至于过大，其副作用不至于一开始就把病人吓怕。易瑞沙最突出的副作用是腹痛和腹泻，以及皮疹和皮肤瘙痒。腹痛和腹泻大多发生在进食或喝水后1~2小时，与进食的容量和温度相关；容量越大，温度越低，越易发生。腹痛一般为小腹扭痛，可感觉到肠子快速地蠕动，继而肛门有急坠和“缺堤”之感，这时如果如厕，则放射状排出稀便，如粘稠的糊糊，之后就舒适。这样的腹痛腹泻，有时几天一次，有时一天一次，有时一天几次，近乎无规律可寻；如果餐前服用中成药腹可安片，一般可消除这样的腹痛腹泻。如果一天只腹痛腹泻3次以下，不需要特别处理；次数多了，才可停药1~2天，然后继续吃药。如此腹痛腹泻，在所有靶向药中，易瑞沙是较独特的。易瑞沙另一显著的副作用是皮肤问题，脸部或背部等处会长皮疹，但远没有吃特罗凯的长得茂盛、密集和大面积。较讨厌的是有时会皮肤瘙痒，尤其小腿骨的皮上，忍不住抓破了就结痂，十分难看。此外，口腔溃疡、舌头溃疡、咽痛……种种上火现象，也是易瑞沙的副作用。还有一种顽固的却又可控制的副作用，就是甲沟炎，及时剪除嵌进肉里的 趾甲，用上抗菌消炎的药，气温高的时候尽量不穿捂汗的鞋子，就能对付。除了可见的可感受的副作用外，易瑞沙还有一种只有检查才发现的副作用，就是升高血小板，好些忽略血象检查又长期吃易瑞沙的，不知不觉就把血小板升到400多甚至500多，继而发生严重的并发症，如静脉血栓、脑缺血萎缩等。因此，吃易瑞沙期间，必须监测血小板，一但迫近正常值上限，就要吃拜阿司匹林。易瑞沙升高谷草转氨酶不严重，也不普遍。当谷草升高超正常值上限50%时，可开始吃保护肝细胞膜的水飞蓟宾胶囊(水林佳)，这胶囊因属油溶性，必须餐中吃。总体而言，易瑞沙是温和的安全的，一般不会造成什么严重的损害，不会因不能耐受而不得不中途放弃；它的标准剂量是250毫克，但可以增加到300毫克，而副作用却没明显增加，这也表明它的性格温和。(之十四)强悍的特罗凯易瑞沙的字样和读音让人感觉女性的意味，特罗凯则相反，明显透着雄性的气息，强烈，有力。特罗凯引发的皮疹超越一切靶向药引发的皮疹，其数量和密集程度首屈一指，尤其是第一回吃特罗凯，病人吃上十几天，脸面必定惨不忍睹，身上几乎每一寸地方都挤拥着大大小小的红颗粒，严重者引发皮肤感染，不得不停药甚至得找医生治皮肤病。除了皮疹，牙血、鼻血、口腔溃疡、烂嘴角、甲沟炎等蜂涌而至，令人百般痛苦……关于特罗凯的各种副作用，我在《靶向药副作用综述》里已经逐一详细介绍，本文不再重复，现在只谈谈特罗凯有别于易瑞沙和其他药的副作用，以及容易与病情表现混淆的副作用：1、鼻腔出血。这副作用特别触目惊心：每天早晨都会觉得鼻咽处有东西粘附或堵塞，使劲抽吸鼻咽，可以吐了一口或鲜红或黑红的浓稠的痰状物；或在咳痰中带有血丝或血块，让人很容易想到肺肿瘤或气管支气管破裂；鼻孔里常会被干涸的血块堵塞，直接使呼吸通道变狭窄，非得把血块抠挖出来不可，但往往会不慎弄得鲜血直流；有时虽不抠挖，鲜血也会从鼻孔自流而出，尤其吃热东西的时候。对于这类似严重“上火”现象，我除了吃咸骨牡蛎粥(汤)缓解几天外，别无其他既安全又有效的方法。有人用眼药膏往鼻孔里涂抹，以此保持鼻孔内壁湿润，也是可以的。其实，每天出一点点血并没什么危害，并不需要为此隆重对付，更没必要吃云南白药或什么止血药。2、心率加快。这表现非常奇特，只在中午午饭后至午睡入睡前一段时间里出现。躺在床上，可以分明感觉心脏如打桩机一般呯嘭作响，检测心率，比平常高出50%有余。我早晨睡醒时心率50以下，白天常在50~60多，可是特罗凯可以把我中午时的心率提高到85~90左右，让人不舒服，可是一觉醒来，快心率不再出现，直到次日中午才重现。这样的症状只能忍受，无计可施，加服辅酶Q10也没多少改善。好在每天如此的时间不长，也就罢了。3、空腹饱嗝。这是特罗凯独特的表现，吃药半月后，饱嗝会多起来，无论肚腹里有没有料，都会饱嗝连连，好像刚刚吞咽了很多食物似的，即使到了每天吃饭前也如此；这时饥饿感已经彻底消失，进食的兴趣大减，虽然也能吃完该吃的份量，却味同嚼蜡，毫无美感可言。对于这现象，一靠意志硬吃，二靠厨艺，酸酸辣辣，或煎烤或红烧……好歹能将就对付。4、粘痰呛咳。多发生在早晨，或喝凉水之后，会有如虫如蚁的感觉从下往上爬至咽喉，或一股东西突然往上涌迫，立即痒得熬耐，就不可遏制地暴发咳嗽；或有极少量粘痰粘附喉咙，难以清除却一心要清除；或觉喉咙充满水液浸润难受……于是就发生呛咳，或轻或重，或长或短，极容易让人联想到肺癌进展或肺感染什么的。估计这种呛咳源于胃液返流刺激食道，因食道痉挛而引发气管痉挛。我觉得对付呛咳粘痰最好的办法是含服“复方甘草片”，在容易呛咳的时候提前含上一两片，缓慢咽下药片溶出的汁液，就可获得一两小时的安宁。无论特罗凯副作用如何厉害，都是人可耐受的，都不危及生命，因此不必恐惧，不必逃避。当然，如果病情平稳，CEA处在低位，则可以考虑减量服用，或130mg，或120mg，或100mg(指纯埃罗替尼而非盐酸埃罗替尼)，这时特罗凯就不再强悍了，甚至如易瑞沙一般温柔。恰当的减量可以既保持对肿瘤的压制，又可把它所有的副作用降到最低水平从而提高生活的质量。（之十五）横跨“内”、“表”的凡德他尼5年多前我住院准备做手术，偶在病房走廊闲逛，看见一病房门前挂个牌子“DZ6474”，询问房中的人，知道那是一种试验药，他们每天吃一片这种东西，试药的人称之为“二代易瑞沙”。过了好几年我才知道那药叫凡德他尼，与易瑞沙毫不相干。或许试验的结果不理想，没达到预期目标，于是后来没在肺癌治疗的用药名录里出现。为什么在肺癌治疗用药里排不上号？大概因为它比不上老药易瑞沙和特罗凯，这比不上大概是指总生存期或无进展期什么的比不上，既然比不上老药，这新药就没有地位，因为主流评价药物的标准是建立在一种药一口气吃到不能再吃为止的模式上的。可是对主张多种药物轮换使用的我来说，凡德他尼在肺癌治疗用药中便有它的地位，而且是特殊的地位。它的特殊在于它既抑制EGFR(表皮细胞生长因子)，同时又抑制VEGFR-2和VEGFR-3(内皮细胞生长因子受体)，这样的“内”、“表”跨越，在靶向药中是独一无二的。或许该药的发明设计者看到易瑞沙和特罗凯只抑制表皮细胞生长因子因而容易发生耐药，于是就企图“内”、“表”同时通杀以达到“易瑞沙二代”的目标。在实际应用中，不少人在易瑞沙或特罗凯之后服用凡德他尼完全无效；一部分人用它仅能维持病情不至于继续进展；只有少数人效果满意，降低肿瘤指标或缩小肿瘤尺寸。为何有如此差异？我想这与免疫组化的VEGF的表达有关。VEGF没表达的，使用凡德他尼可能完全无效；低表达的可维持病情；高表达的，则可获得较满意的治疗效果。所以，在未知免疫组化VEGF的表达或已知VEGF没表达的前提下，企图用凡德他尼来制止易瑞沙或特罗凯已经耐药的病情的进展，其结果基本会让人失望，因为原来的EGFR已经耐药，而又没有VEGFR的靶点可射击。也正因为凡德他尼这“横跨”，抑制肿瘤的力量扯为两半，副作用也扯为两半，便显得非常温柔，让人舒服。不管能不能降低肿瘤指标或缩小肿瘤尺寸，它因为“全面”地抑制，会明显减轻病人原来的一些与肺肿瘤相关的症状，如咳嗽、 粘痰、气喘、胸闷、乏力、难睡、纳差等等，让人得到“药到病除”的假象，到检查CEA或做CT时才可能失望和沮丧。凡德他尼的“横跨”可能不是平均力量地踩踏“内”和“表”两条船，更可能偏重于“内”，与其把它归入抑制EGFR一类，不如归入抑制VEGF一类更恰当。事实上它所表现的副作用也表明向VEGF一侧偏重。譬如初服它的数天可能会有轻微的晕眩感，尤其体位改变时；心酶中的CK-MB会微升到接近正常值上限；餐后会有类似低血糖般的虚弱感；服药3周之后会感觉疲倦；血压轻度升高等等，这些都是抑制VEGF一类药物的通常副作用。至于抑制EGFR一类药物的副作用，则相当轻微，如鼻腔偶尔出血、偶有干咳和粘痰等，皮疹、腹泻、口腔溃疡、甲沟炎等则不发生。因为它不是完全的抑制VEGF药物，它也没有多吉美或阿西替尼等手足综合症。然而凡德他尼有一特殊的可能的副作用不得不郑重说明，就是它可能会引起严重的光敏性皮炎!到目前为止我已经得知4例。这皮炎的原因是病人服用凡德他尼期间常被日光照射，引起脸部等暴露皮肤红肿、瘙痒、刺痛、破损、渗液……需要由专业皮肤医生抗过敏和消炎治疗；此时即使停服凡德他尼，数月内症状仍不消减。因此，服用凡德他尼者必须防日晒，避免在强烈日光下曝晒。总体来说，凡德他尼是肺癌(可能还包括其他癌)的优闲度假村，让饱受“内”或“表”两大类的靶向药折磨之苦的人舒缓一下，享受一下，却又可免受因“空窗”引至肿瘤疯狂反扑的威胁。更重要的是，因它的插入，使“表”或“内”的抑制中断，破坏耐药的形成。有条件使用凡德他尼的，切不可浪费这一好药。
（之十六）力挽狂澜的29925年前问医生“易瑞沙耐药后怎么办”，医生回答：“耐药后再说”，之后又说“还有很多的药可用”。医生的话，与其说是胸有成竹，不如说是对病人的安慰，这安慰之辞可能出于好心，但不无虚哄的成分。实际上，医生说的“很多的药”，并非指口服靶向药，而是指有效率很低的副作用很大的化疗药。那时用易瑞沙或特罗凯治疗肺癌，实际如临终前的回光返照般的“好时光”，无数易瑞沙或特罗凯耐药后迅速骨转、脑转、胸膜转、肝转……的悲剧，眼睁睁地看着发生，除了少数幸运的人用得上培美+铂类之外，其余的无一不陷入绝望的深坑。靶向药治疗的前景不得不由此蒙上无法驱赶的黑影。可幸德国人发明出BIBW2992，解救了一大批肺癌病人，也解救了没有出路的肺癌的靶向药治疗。后来无数的病例证明：BIBW2992可能是至今唯一的可逆转易瑞沙或特罗凯耐药进展的口服靶向药，它悄然无声地力挽狂澜，让汹涌澎湃的肿瘤发展恶浪止息。凡易瑞沙或特罗凯曾经有效的，改服BIBW2992几乎无一不有效，尽管它有效的时间可能不会很长，或逆转的力量不是很惊人，但至少进展停住了，让人可以暂喘一口气。因此，一旦确认易瑞沙或特罗凯开始耐药或者已经耐药或者已经耐药了很久，都可以毫不犹豫地在第一时间用上BIBW2992。这一选择肯定在众多的的选择中是最明智的。制止了耐药进展之后如何接续用药治疗，那是另一出戏了。此外，若采取轮换用药的积极战略，BIBW2992也是接替易瑞沙或特罗凯之后的首选，或许它真的能彻底清扫使用易瑞沙或特罗凯时积累下来的造成易瑞沙或特罗凯发生耐药的有害的“垃圾”——传说中的T790；或许存在其他的作用，总之，在易瑞沙或特罗凯未耐药而停用的时候用上它，的确有利于将来再用易瑞沙或特罗凯的有效性。很多人之所以未能果断及时地用上BIBW2992，大多因为听闻关于它副作用尤其是腹泻很厉害的传说，从不少人的使用报告看，也似乎确实如此，很多人被泻得天昏地暗。然而，从我自身的经验看，却并非如此，它的副作用非常轻微，比易瑞沙不知舒服了多少，腹痛腹泻的次数也不知少多少。其实，有些人服用W2992之所以产生令人害怕的腹泻，并不是该药的本质的必然，而是使用者的人为因素引起。不少使用者或追求工作效率，或不认识BIBW2992与药用乳糖混合的意义，结果没有严格地精心地将药用乳糖与BIBW2992粉末充分混合和均匀分散就匆匆灌装胶囊，有的甚至没有把粗大的药颗粒研细并通过80目筛网的网眼，因而造成每粒胶囊里BIBW2992药粉与药用乳糖扎堆存在，其结果是：当胶囊在胃或肠里崩裂或溶解的时候，胶囊内容物与胃壁或肠壁接触时，BIBW2992并没有因与4倍的药用乳糖均匀混合而使药浓度稀释4倍，高浓度的药物便产生刺激作用，造成肠道蠕动亢进继而产生腹痛腹泻。另一种情况是，因为BIBW2992药粉与药用乳糖没有经过充分的分散混合，造成灌装胶囊前的混合粉堆里两种粉末扎堆存在，结果灌装出来的胶囊，可能一粒胶囊里的BIBW2992远远不足预定的份量，而另一粒胶囊里的BIBW2992却远远超过预定的份量，于是，吃远远超过预定分量的那粒胶囊的那天，胃肠所受的刺激就远远大于其承受能力，腹痛腹泻就自然产生。还有一点需要注意的，就是选择剂量：当易瑞沙或特罗凯发生耐药病情迅速进展的时候，使用BIBW2992的剂量必须尽量地大，每天需要65毫克或75毫克；当病情得到控制后并平稳时，可减少一些剂量，55毫克或60毫克即可。因为剂量与腹痛腹泻的程度正相关。应对BIBW2992引起的腹痛腹泻，可与应对易瑞沙引起的腹痛腹泻的方法相同；各种措施实行后如果每天腹泻仍超3次，可停药一两天再吃，或减量吃，务必不要因为腹泻而放弃它，因为如它那么优秀的药确实不多。(补充)：BIBW2992不但可用于肺癌，在其他癌的治疗也表现出色，如复发转移的乳腺癌、肝内胆管癌等，只要免疫组化HER-2有表达或EGFR有表达，就可大胆试用。另外，与它同类的新药PF也非常值得关注。(之十七)出奇制胜的阿西替尼也不知什么原因，主流医生治疗非小细胞肺癌大多只局限使用易瑞沙和特罗凯，即只抑制表皮细胞生长因子，对于抑制内皮细胞生长因子一类的药，极少尝试。大约3年前吴一龙的团队曾让部分吃特或易无效的人吃过多吉美，效果不算好，后来不了了之。多吉美或索坦的副作用确实令人生畏，我曾用极低剂量分别尝试过，苦不堪言，便从此把它们彻底淘汰。好在后来这类药层出不穷，副作用越来越轻，抗癌力量越来越强，这一类药才理所当然地成为抗癌大军的主力之一。至目前为止，阿西替尼可能算是这类药的佼佼者，不少肺癌病人或其他癌的病人，常可因着它出奇制胜，无论是降低癌指标，还是缓解症状，还是缩小肿瘤，阿西替尼都表现非常出色，且疗效异常迅速，几天或几小时便可叫人惊喜。它每天顶多才吃14毫克，却比每天800毫克的多吉美要强大，真有点四两拔千斤的意味。因为习惯思维，我们常常在走投无路时才想到阿西替尼，譬如肺癌的用易瑞沙、特罗凯、2992都无效后，又如肝癌的用多吉美、索坦都无效后，才带着无奈的不抱很大希望的态度吃阿西替尼，如果一开始就重视它，大胆试用它，治疗的结果可能大不一样。很多人也因着别人用阿西替尼有效而蠢蠢欲动，却往往被阿西替尼的副作用的传说威吓而裹足不前。其实，阿西替尼与多吉美或索坦相比，与特罗凯相比，与化疗相比，它的副作用算不了什么，而且都可以对应和缓解。高血压是阿西替尼的主要副作用之一，但这些副作用大多在上了年纪的病人身上产生，在年轻病人身上很可能根本不存在。或许上了年纪的血管弹性下降，远远不及年轻人的血管那么富于弹性。疲倦是阿西替尼另一种较可怕的副作用，也就是人们曾说的“阴阴”的感觉，就是整个人枯萎了一般，没精打采，呵欠连连；同时全身尤其是下肢的骨头、关节、肌肉酸痛无力，甚至肌肉会动辄痉挛；同时可能会胸闷不适，如缺氧般不自觉地深呼吸……这一切可能源于血管的内皮细胞受到抑制，减少了血流量，导致心肌缺血、肌肉缺血、关节缺血。这些反应，可能与年纪和体质有关，也可能与免疫组化的VEGF表达的高低有关，即年纪越大的，这种反应越严重；VEGF表达越强的，这种反应越强烈。有个20多岁的肝癌病人，VEGF表达一个+，他吃阿西替尼加量到一天17毫克(分两次)，却没丝毫不适的反应，血压非常正常，毫无倦意。阿西替尼也会引起手足综合症，但比较严重的例子不多，远没有多吉美或索坦那么普遍和严重。大多在手指处出现少量硬皮和裂口。阿西替尼还有一个表现，就是嗓子沙哑，几乎是一吃就哑，只停1天药立刻就嗓音宏亮，如果不打算巡回演讲或演唱，就老实接受沙哑好了。在吃阿西替尼期间，需要与顽强意志同时准备的，应当是高效能的美国GNC(或其他牌子)辅酶Q10，需要注意的是，这东西必须与饭菜同吃，不能空腹吃，因为它溶于油可不溶于水；上了年纪的，还需备好血压计和降压药以及控制血压的基本知识。需要特别一提的是，阿西替尼不宜久吃，一个月或二个月就停止，既可让病人休息，又可让阿西替尼保持下回使用的锐利性，什么时候仍可以再一回或多回出奇制胜。（之十八）靶点最多的多吉美在所有靶向药中，多吉美靶点最多，研制者撒出大网，企图尽可能把与肿瘤发展相关的因素都灭绝净尽。也可能正因为如此，多吉美的副作用令人生畏：手足综合症数它最严重；升高谷草转氨酶和胆红素也数它最严重；其他靶向药都不会头发脱落，唯独它让人的头发迅速如枯草随风飘落；至于腹痛腹泻、高血压、疲倦、纳差之类，它与别的靶向药相比也无一落后。然而它的抗癌威力，却不见得很巨大。肺癌病人在易瑞沙或特罗凯耐药之后若使用它，会有少数人有短期维持现状的效果，但收益与付出(承受副作用的痛苦)很不相称。它在肝癌病人尤其是初涉靶向治疗者中很有市场，这可能与它的悠久的资历和名正言顺的肝癌专用药的属性有关，也与它在中国大陆采取消费3个月后免费赠药的销售策略的有关。肝癌病人使用多吉美，不少人开始有效，AFP、症状、肝功都有改善，但好景不长，一两个月或几个月后肿瘤便失控，如果继续吃下去的话，病情就不容置疑地一路高歌猛进。或许“三个月后”免费赠送的门槛，是经过大量的临床试验和精算师精心计算出来的，才编写无数悲催的故事。也有人终止用药不是因为多吉美耐药失效，而是因为肝功在多吉美的考验下崩溃，这些病人在使用多吉美前对该药缺少认识，没有仔细阅读说明书，也没有花些功夫读别人的帖子，结果埋头吃药，遵医嘱3个月检查一次，结果吃足3个月后，那时谷草转氨酶、直接胆红素等已经攀上可怕的高峰，消化问题蜂涌而来，未胜肝癌，肝脏先败，只好草草收兵，挂水护肝，眼看着AFP节节长高却不得作为。不过也有例外，论坛中有两三个病人，竟靠着多吉美硬是从绝地里闯出一条生路，使AFP飞流直下三千尺，肝功各项优美起来，过上令人羡慕的美好日子，抵达治愈般的境界。而别的众多的靶向药，却无一能单打独斗帮助肝癌病人长治久安。其中的机理无人明了，大概也无法明了。其实，即使有效三个月甚至一个月，也该算是好药，不必苛求多吉美，如同不必苛求别的靶向药一样。N种药都有效一个月的话，加起来就是N个月了。因此，吃着多吉美，就要想着它可能马上要耐药，就要备着接替的药。当然，肝癌的靶向药治疗似乎该与肺癌等靶向药治疗有所不同，频繁地主动地换药，并不合算，一旦用上有效的药，就应尽量享受，尽量把AFP往更低处打，因为肝癌可用的药本来就不多，因耐药而恶化的速度相对肺癌来说似乎缓慢一些。(之十九)重磅炸弹——索坦索坦的靶点之多仅次于多吉美，在靶向药中它算是重武器，副作用之巨大甚至超过多吉美，最显著的是对血象的破坏：只需吃上三周，血象便被打得七零八落一遍狼籍，白细胞或血小板或两者同时掉到地板。此外，手足综合症与多吉美引起的不分上下；脸黄、浮肿、低甲、味觉丧失……每款都不会轻描淡写，让人深切体会到抗肿瘤的艰辛。索坦在劣迹斑斑的同时，却时常会有优异的表现。肝癌病人吃多吉美或无效或先有效很快又无效之后，用上索坦大多会如愿以偿，或病灶明显缩小，或AFP大幅下降，或肝功漂亮，让人看到光明，不由得松一口气。如果能吃上两个月三个月……无限个月，肝癌、肾癌、肺癌或其他癌的病人就没理由不乐观。然而，极少人能把索坦吃得长久，地板水平的白细胞和血小板就让人不得不停药，若硬吃下去，只有两个结果：严重感染或出血，这都是要命的，这些年因吃索坦最后招致无法抵抗的感染而失败的例子实在不少。更多的肝癌病人吃索坦虽然没得感染，却很快耐药失效。事实上不是只索坦容易耐药失效，绝大多数的肝癌病人使用抑制VEGF一类的靶向药的有效时间都很短，甚至不足一个月，病情就急速反扑进展，换药也来不及，况且换上新药也抵挡不了，究竟这类靶向药于肝癌为何如此叫人失望，目前无法得知，科学家们也没说一二。肾癌使用索坦的情况似乎稍好些，稳定病情的时间似乎稍长，因为肾癌的病情没指标可看，是不是真的稳定，也未可知。然而即使真的稳定，我也认为不宜把索坦吃上一年两年，因为即使不耐药，人也被索坦折磨得够呛，低甲或感染会时常陪伴，叫人度日如年。能换换药，总是有益的。值得一提的是，索坦正作用常会滞后表现，有时滞后长达两三周，因此，使用索坦的病人不可心急，抱要求立竿见影的心态常会发生判断的错误，吃两三周索坦仍不见动静，不等于它如同面粉，说不定再过两三周才有让你惊喜的表现。索坦的副作用也如此，也要慢三拍。还有一种现象需注意，就是停索坦后立即全身浮肿，以头脸的浮肿为甚，有的肿得连眼睛也睁不开，这时如果再吃索坦，可能会立即消肿，但再停药，浮肿又回来，延续很久。我想可能是索坦特性使然，无论什么版本的索坦，都由1份舒尼替尼和4份甘露醇构成，舒尼替尼可以引起浮肿，而甘露醇可以脱水消肿，当停索坦后，引起浮肿的舒尼替尼仍以一定的浓度在体内存留，而不能在体内积蓄的甘露醇的来源却切断了，于是浮肿便立刻发生。我想，如果停索坦后再吃一周或两周没有舒尼替尼的“索坦胶囊”——即只吃原量的甘露醇，就有可能避免停索坦后出现的浮肿。（之二十）以精悍夺冠的T药及其他2012年出现最耀眼的除了阿西替尼，可能就轮到T药(即TIVO-1)了，靶点与阿西替尼一模一样，常用剂量却仅1.5毫克，在目前所有靶向药中，数它最为厉害，四两拨千斤。正因为它的用量奇少，所以它的性价比非常高，它以平民化的姿态跨进新药行列，打破凡新药必贵的传统。它虽然不及阿西替尼那么凌厉，但它的有效性却不容怀疑。更值的一提的是，它远比阿西替尼温和，虽然也升高血压，但升幅不及阿西替尼；除了较轻微的手足综合症表现与阿西替尼相同，其他阿西替尼诸如疲倦、肌肉关节疼痛、发声困难、心肌缺血等等表现，它几乎都没有。因此，如果觉得它太舒服，又不满足它温吞水般的抑癌效果的话，是可以考虑把剂量增加到1.7毫克甚至更高一些的。基于T药如此特性，可能最适宜于主要使用易瑞沙或特罗凯的肺癌病人用来轮换用药，譬如连续吃3个月的易瑞沙或特罗凯后，可吃1个月2992，然后吃一个月T药，然后再回到易瑞沙或特罗凯的主旋律。拿它让先前的皮疹自愈，使皮肤重新光鲜；又把易瑞沙或特罗凯遗留的耐药因素在2992清扫之后再行清扫一遍。在靶向药中，VEGF抑制剂有很多品种，有不少品种我们尚未认真的试用，譬如比阿西替尼和TIVO-1少一个靶点的西地尼布，可能副作用更轻而力量也较强大；又譬如靶点更少的雷利度胺，会不会因为它只抑制FGFR和VEGFR2而更强大，甚至可以作阿瓦斯汀使用？又譬如我们用得较多的XL184，因为它的特别表现，我们是不是可以在它的剂量上再做做文章？此外，肝癌和其他癌，目前使用靶向药似乎偏于保守，目光狭窄，仅靠几板斧打拼，一旦失控，就基本再也不能回头，而瑞戈非尼、雷利度胺、格列卫、Brivanib等等，都很值得尝试和期待。
（之二十一）结束篇：修正若干观点用零星时间东拉西扯，到今天该结束了。我所写的，基本是我之前实践过的和观察得知的，现在回头看，发现一些观点需要重新思考或可能需要推翻，为了避免他人重蹈我可能错误的覆辙，现在分述如下。1、让易瑞沙和特罗凯同时参加靶向药轮换可能是个错误。 在这几年观察的无数病例中，我没见过一例易瑞沙效果非常好同时特罗凯效果也非常好的。一个人如果易瑞沙效果非常好，特罗凯效果就顶多维持现状，既不能大幅度下降CEA，也不会明显缩小肿瘤；同样，一个人如果特罗凯效果非常好，易瑞沙效果就顶多维持现状。这就是说，易瑞沙或特罗凯的非常有效性只存两者之一，一强配一弱，不可能两者皆强。我使用易瑞沙非常有效，使用特罗凯效果就一般般，顶多微降CEA，绝对没有易瑞沙那种凌厉的摧枯拉朽的力量。但我当时就看上特罗凯的“一般般”，以为让“一般般”的特罗凯参加轮换，如同使用地方武装力量维持治安，好让中央主力部队多些休息时间。现在回头看，这样的“维持治安”可能是个大错误，“维持治疗”没什么耀眼的战果，却同样要付出代价，这代价可能就是使用特罗凯与使用易瑞沙一样，同样产生耐药性的积累，可能增加T790，也可能是某种促进EGFR抑制剂耐药的东西的扩增。这样的话，对我来说“一般般”的特罗凯，就显得好事不足，坏事有余了，拿加速耐药进程钝化易瑞沙的锐利性作代价来换取仅作维持现状的“成果”，真是冤死了!2、对19或21外显子基因突变的人来说，易瑞沙和特罗凯谁更有效？在我5年多所观察的病例中，无论是否有抽烟史，无论男女，无论19还是21突变，首选易瑞沙还是特罗凯，是没有任何区别的，首选易瑞沙，易瑞沙就非常有效，特罗凯则不是非常有效；首选特罗凯，特罗凯就非常有效，易瑞沙就不是非常有效。这一选择似乎决定终身，不会首选易瑞沙非常有效，特罗凯“一般般”，过了不久，特罗凯会变得非常有效而易瑞沙变得“一般般”，因此，首选易或特都行，并且一选定终身。3、对肺癌病人来说，以前我以为只要免疫组化的VEGF高表达，抑制VEGF的一类药可能成为抗癌的主力，并且只要耐受，使用的时间可以稍长，连续吃2~3个月都不为过。但我观察的结果不是这样，抑制VEGF的药可能会很有效，但它的有效时间不会很长。譬如阿西替尼，如果有效，第一周就非常明显，使用1个月后，可能已经差不多走到尽头，这时候最好趁早换上别的，不要存进一步扩大战果的盼望，应见好就收。4、用靶点相同或非常近似的药接续使用没有益处。易瑞沙和特罗凯不宜接续使用；阿西替尼和TIVO-1、阿帕替尼、帕唑帕尼……等接续使用没有益处；拉帕替尼和2992和PF接续使用也没有益处。因为相同靶点或非常接近靶点的药，区别在于药力的强与弱，而不在于打击的靶点和获益的方式；它们接续使用，不如继续使用原来的。5、很多药的有效性不在乎剂量，不是越大剂量效果越好。譬如阿西替尼5毫克X2次，并不比7毫克X2次差；又如1.5毫克的TIVO-1，并不比2毫克的差。剂量的选择，该与病情的轻重、身体的轻重、年龄的老幼相关，需要每个病人耐心尝试摸索，才能找到最恰当的剂量。6、2992这药很特殊，在所有易瑞沙或特罗凯非常有效之后又严重耐药之后使用，它几乎百发百中，能立竿见影地扭转恶劣形势；但如果把它作为独立的自由使用的一种药，在易瑞沙或特罗凯并未耐药的情况下参与轮换，它就不一定都有效，有部分人用了可能如同面粉；此外，2992的有效时间一般较短，应该见好就收。如果易瑞沙或特罗凯的使用期不超过3个月的话，2992就没有使用的理由，也没有预期的效果。靶向药的话题无穷无尽，而且很多问题还在摸索中尝试中，现在作结论为时太早，那就交给时间吧，让足够的尝试时间来回答我们至今仍把握不定和至今仍觉得似是而非的问题。憨豆精神博客：.cn/u/ 念念不忘
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