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中性粒细胞凋亡与自身免疫病
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内科临床思维
张希德 主编
思考讨论病例(转载)
病例一　反复发热、肺部感染、嗜酸粒细胞增多　病史摘要　江XX,男性,63岁,发热、咳嗽、咳痰是5周入院。患者于5周前突然发热(38℃),咳嗽,咳黄脓痰,胸透示右肺炎症。用林可雄素和卡那霉素肌内注射2周体温恢复正常,咳嗽、咳痰减轻。胸透肺炎吸收,改用头孢氨苄口服。1周后又发热39.7℃,继续用柯霉素加链霉素肌内注射2周,发热仍不退,X线胸片示右下肺斑片状阴影,遂收住院。10个月前午后低热,盗汗,咳嗽,痰血,X线胸片显示右上肺斑片阴影,内有可疑空洞,痰找抗酸杆菌多次阴性,按肺结核治疗。先用异烟肼片0.3g+利福平0.45g+链霉素0.75g/d,共3个月。以后口服异烟肼0.3g/d直至入院。抗结核治疗40天后体温正常,7个月后胸片复查阴影基本吸收。患神经性皮炎20多年,每天外用氟轻松4-8g。出生于无锡,20世纪50年代至70年代居台湾。近年经香港来沪经商。　入院体俭:T39.2℃,P96次/分,R20次/分,BP130/80mmHg,神志清楚,消瘦,口唇不发绀,全身浅表洲巴无肿大,颈部、躯干、四肢、皮肤广泛皮损,呈扁平多角形丘疹,部分苔鲜样变。颈无抵抗。气管居中。胸廓对称,心界不大,心前区可闻及2级收缩期吹风样杂音,右肺呼吸音低,末闻及干湿啰音。腹平软,肝明肋下未扪及。下肢无浮肿。四肢肌力、肌张力正常。病理反射未引出。实验室及辅助检查红细胞4.15X10ˇ12/L,血红蛋白125g/L,白细胞9.3X10ˇ9/L,中性粒细胞0.81,嗜酸细胞0.09。尿、粪常规阴性。ALT&40U,血清白蛋白(A)30g/L,球蛋白(G)33g/L,蛋白电泳A 48.8%,α1 4.7%,α2 5.8%,β 14%,γ 26.7%,血沉24mm/h,ASO&333U,类风面因子和杭核抗体阴性,康氏反应(-),免疫学指标未测。呼吸空气条件下动脉血pH 7.442,PaCO2 39.4mmHg,PO2 85mmHg。痰普通细菌培养7次,找杭酸杆菌4次。找病理细胞3次均阴性,血细菌培养2次,骨髓培养1次,血涂片找疟原虫1次,也均阴性。骨髓涂片粒系有轻度中毒颗粒,嗜酸粒细胞偏高,占住0.065。胸片示右下肺斑片状模糊阴影。B型超声检查肝、胰、脾、肾无明显异常。入院诊断①右下肺炎(细菌性);②播散性神经性皮炎。　住院经过:入院后经头孢唑琳钠4g/d和哌拉西林钠8g/d静脉滴注,体温始终不退,并逐渐出现气急,两肺可闻及湿啰音,皮肤粘膜发绀,动脉血气分析pH 7.513,PaCO2 29.6mmHg,PaO2 38mmHg。遂行气管切开、氧疗和机械通气。但高热不退,低氧血症纠正不满意,终因呼吸衰竭而死亡。　尸体解剖所见　两肺广泛实变,多量淋巴细胞、单核细胞浸润。嗜银染色显示巨噬细胞浆内及肺泡腔内渗出物中均有大量卡氏肺孢子虫囊孢。诊断卡氏肺孢子虫肺炎。　讨论　肺孢子虫是机会性病原体,致病力低,生长繁殖缓慢。平素猫黏附寄生在I型肺泡上皮细胞表面。当机体免疫功能降低时,肺孢子虫开始大量繁殖,引起通气和换气功能障碍,甚至发生呼吸衰竭。该例生前未能做出诊断,主要由于未重视神经皮炎及其治疗对机体的影响。该患者每天要涂氟轻松4-8g,药物可经皮肤吸收。因此患者是一例免疫抑制宿主,其肺炎病原体与键康人不同,常见真菌、结核杆菌、巨细胞病毒和肺孢子虫感染。此外,患者有一些征象提示肺孢子虫感染,如周围血和骨髓涂片中嗜酸细胞增高以及抗生素治疗无效等。是否有艾滋病因未做特异性实验室检查不能肯定,但不除外。(蔡映云)　病例二　右上肺癌术后复发转移,呼吸衰竭《内科临床思维》下一内容:病例二　右上肺癌术后复发转移,呼吸衰竭　病例二　右上肺癌术后复发转移,呼吸衰竭《内科临床思维》　林XX,男性,53岁。右上肺癌术后3年,气急发绀1周入院。3年前干咳,痰血,胸片发现右上肺块影,经纤维支气管镜肺活检病理报告&腺癌&。术前肺功能VC占预计值82%,FEV1占预计值74%,FEV1/FVC 63%。术前动脉血气(吸空气)pH 7.40,PaO2 41mmHg,PaO2 88mmHg。行右肺上叶切除,术后病理为腺癌,切端无累及,切除8枚淋巴结中2枚找到癌细胞。术后化疗4个疗程,肺部结节反而增多增大。但患者仍能外出,并承担轻工作。1周前受凉后发热38.9℃,伴咳嗽、咳脓痰,昨天开始气急并且发绀。吸烟30年,每天2包,戒烟3年。　入院查体T38.5℃,P120次/分,R30次/分,BP130/80mmHg。神清,消瘦,端坐呼吸,口唇甲床发绀,对答切题,说话断断续续不成句。颈静脉无怒张,甲状腺无肿大。HR120次/分,律齐,未闻及杂音。右胸壁手术瘢痕,右胸塌陷,R30次/分,两肺散在干湿啰音。腹平软,肝脾不大,腹部无包块无压痛。下肢明显可凹性水肿。实验室检查:红细胞4.2x10ˇ12/L,血红蛋白134g/L,白细胞14.2x10ˇ9/L,中性粒细胞0.86。动脉血气(吸空气)pH7.30,PaCO2 74mmHg,PaO2 42mmHg。肝功能:总胆红素10.2μmol/L,结合胆红素5.0μmol/L,ALT 40U/L,AST 32U/L。肾功能:肌酐102μmol/L,尿素氮6.4mmol/L。血浆白蛋白26g/L。胸片右上肺胸膜肥厚,两肺多个结节阴影,两肺纹理重,边缘模糊,左侧气胸,肺被压缩40%。　入院诊断:右上肺癌术后复发,COPD合并感染左侧自发性气胸,呼吸衰竭(U型)。　家属因病情危重,且原发病为晚期肺癌。要求医生对预后提出看法。　分析讨论　该患者为晚期肺癌,3年前手术,术后复发,两肺有多个结节,并逐渐增大增多,经化疗4疗程不能阻止进展。患者有吸烟史,3年前肺功能显示符合COPD之诊断,术前肺功能已有阻塞性通气障碍,手术切除右上肺叶,术后胸膜肥厚,且肺内广泛结节状转移灶,因此肺功能较手术前有进一步减退。上述损害都很难逆转。目前PaCO2&50mmHg,PaO2&60mmhg,已处于呼吸衰竭(ii型),因此预后不良。但综合分析该患者仍有以下可逆因素:& p=&&&　1.肺部感染　该患者受凉感冒后发热咳嗽,咳脓痰,两肺可闻及干湿啰音,血常规白细胞和中性粒细胞增高,胸片两肺纹理重且边缘模糊,说明有支气管感染存在。支气管感染使通气阻力增加,通气/血流比例失调,是这次急性加重的主要诱因。　2.营养不良　患者长期有病,又经化疗,食欲明显减退,体查消瘦,身高168cm,休重仅48kg,血浆白蛋白26g/L,下肢浮肿,显示患者营养不良。营养不良可造成呼吸肌力减退,通气动力不足,是CO2潴留的又一原因。　3左侧气胸　患者发热、咳嗽、咳痰1周基础上,突然气急并伴发绀,胸片显示左侧气胸,相信气胸是病情恶化的又一个原因。　总之,尽管患者有不少不可逆因素存在,如吸烟史、COPD、右上肺切除、肺内转移,但找们仍可找到一些可逆因素,如肺部感染、营养不良和左侧气胸,经过适当处置,如果这些诱因得到纠正,那么呼衰有望得到控制,生命有望得到挽救。　处理和转归:　静脉滴注头孢他定2g,每日2次,雾化吸入氨溴索15mg,每日2次,静脉滴注喘定0.5g,每日1次。插鼻胃管给胃肠营养并静脉补充营养,左第二肋间胸腔插管闭式引流。经上述处理,患者体温正常,咳嗽、咳痰减轻,浮肿、脓痰消失,白细胞降至8.4x10ˇ9/L,中性细胞0.65,血桨白蛋白升到34g/L,胸片证实(气胸吸收便拔除胸腔引流管。复查动脉血气分析(吸空气)pH7.38,PaCO2 46mmHg,PaO2 62mmHg。患者出院回家,仍保待轻工作。(蔡映云)　病例三　高血压、高血脂、阵发性胸骨后闷痛《内科临床思维》下一内容:病例三　高血压、高血脂、阵发性胸骨后闷痛　病例三　高血压、高血脂、阵发性胸骨后闷痛《内科临床思维》　患者,男性,60岁,工人,江苏太仓人,已婚。因胸闷伴阵发性胸骨后闷痛压塞感2年,发作频繁伴夜间胸闷、气促1个月于日入院。患者于2年前在骑自行车上桥时出现胸骨后闷痛,似压塞感,每次持续3-5分钟,同时向左肩背部放射,下车休息后可缓解。近1个月来胸痛发作较前频繁,每天2-3次,且走路较快时即能诱发,伴有胸闷、夜间不能平卧,含化硝酸甘油疼痛能缓解。既往有高血压史10年,高脂血症史8年。无烟酒嗜好。无慢性支气管炎史。父亲有高血压及冠心病史。　体格检查T37℃,P80次/分,R20次/分,BP165/L12.5mmHg。发育正常,较肥胖。皮肤、巩膜无黄染。头、颈部无异常。颈静脉无怒张。两肺底闻及较细湿啰音。心界向左下扩大,心率90次/分,律齐,心尖部闻及收缩期吹风样杂音3级,较粗糙向左腋下传导,第一心音低钝,A2&P2,肝脾肋下未及,双下肢无浮肿。　实验室检查:尿常规正常。血总胆固醇6.0mmol/L,三酰甘油4.2mmol/L,HDL-C 1.03mmol/L,LDL-C 4.93mmol/L,Apo-A 0.94g/L,Apo-B 0.98g/L。心电图示窦性节律,I,aVL,V4-6导联ST段水平样压低0.1mV,T波倒置,SV1+RV5＝4.2mV。胸部X线:两侧肺野肺纹增多增粗,肺门阴影增大,心影向左下扩大。心脏超声示左心室轻度扩大,左室舒张功能减退。血糖5.2mmol/L,肝功能:SB 5.7μmol/L,ALT&40U,ALP 8.2U,A 27g/L,G 15.8g/L,蛋白电泳A 55%,α1 5.5%,α2 9.2%,β 11.3%,γ 18.8%,肾功能:Cr 46.2μmol/L,BUN 2.95mol/L　分析　该患者老年男性,有高血压、高脂血症史多年,具有冠心病的易患因素,且有高血压、冠心病的家族史。在骑车或走路较快时即出现胸骨后闷痛、持续时间约3-4分钟,疼痛向左肩背部放射,每次发作经休息或含硝酸甘油疼痛缓解,1个月来胸痛发作频繁,伴有夜间不能平卧。查体:BP165/L12mmHg双肺底闻及较细湿啰音。心率90次/分,律齐,心尖部闻及收缩期吹风样杂音3/6级,较粗糙,向左腋下传导,第一心音低纯,A2&P2,双下肢无浮肿。尿常规正常。血胆固醇6.0mmol/L,三酰甘油4.2mmol/L,LDL-C 4.93mmol/L,EGG有缺血性ST-T改变及左心室肥大表现心脏超声示左心室轻度扩大,左室舒张功能减退。X线胸片示肺门阴影增大,心影向左下扩大。　综合上述特点,诊断需考虑冠心病、不稳定型心绞痛、乳头肌功能不全、左心衰竭、高血压病(Ⅲ期)、高脂血症。　诊疗经过　入院后经卧床休息,静脉滴注硝酸甘油,皮下注射低分子质量肝索,口服肠溶阿司匹林、卡托普利、阿托伐他汀、倍他洛克、氢氯噻嗪及螺内酯等治疗,胸闷、胸痛症状明显改善,夜间平卧无气促,心尖部杂音消失。心电图复查ST-T缺血性改变明显减轻。血肌酸激R(CK)42U/L、CK-MB 8U/L及肌钙蛋白T(cTnT)0.01μg/L均在正常范围。1周后做冠状动脉造影示左回旋支靠近端处狭窄达85%,给予PTCA及支架安置术后病情稳定出院。　讨论　这是一例典型的不稳定型心绞痛病例,它是介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间的临床状态,包括了除稳定型劳力型心绞痛以外的初发型、恶化型劳力性心绞痛和各型自发性心绞痛。它是在动脉粥样硬化病变的基础上,发生了冠脉内膜下出血、斑块破裂,破报处血小板与纤维蛋白凝集形成血栓、冠状动脉痉挛以及远端小血管栓塞引起的急性或亚急性心肌供氧减少所至的急性冠脉综合征中的常见类型。少数不稳定型心绞痛可发生心肌坏死即非ST段抬高性心肌梗死,两者的区分可根据心肌肌钙蛋白和心肌酶学分析来判断。下列线索可帮助不稳定型心绞痛的诊断:诱发心绞痛的体力活动阈值突然或持久地降低;心绞痛发作频率、严重程度和持续时间增加,出现间歇性或夜间心绞痛;胸痛放射至附近的或新的部位;发作时伴有新的相关特征,如出汗、恶心、呕吐、心悸或呼吸困难;原来能使稳定型心绞痛缓解的常规休息或舌下含服硝酸甘油的方法只能暂时或不能完全缓解症状。　不稳定型心绞痛是严重的具有潜在危险性的病症,随时有发展为急性心肌梗死的可能。因此大部分病人应住院治疗,病人应立即卧床休息,应连续监测心电图,多次测定血清心肌酶CK-MB和肌钙蛋白,以排除急性心肌梗死。药物治疗包括硝酸酯类制剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、抗血栓药物如肝素或低分子量肝素、肠溶阿司匹林和氯吡格雷。近来,大规模临床研究发现,血管紧张素转换酶抑制剂(ACED和他汀类制剂可降低病人死亡率及心血管事件死亡率,是长期治疗不可缺少的手段。冠状动脉血管重建治疗包括介人治疗和冠状动脉旁路手术。对绝大多数不稳定型心绞痛患者,尤其经积极药物治疗而症状控制不满意,ST段持续性压低、心肌肌钙蛋白增高者,应尽早进行冠状动脉造影,根据情况选择治疗措施。(童步高)　病例四　反复消化道出血、不完全性肠梗阻《内科临床思维》下一内容:病例四　反复消化道出血、不完全性肠梗阻　病例四　反复消化道出血、不完全性肠梗阻《内科临床思维》　　患者,男性,43岁,江苏扬州人,已婚,工人。因反复中上腹及脐周疼痛、黑粪及咖啡样便18年于日第3次入院。患者于1963年11月,因反复中上腹疼痛伴黑粪1天第一次入院。入院后诊断为十二指肠球部溃疡而做胃大部切除术(毕I式)1964年起,中上腹偏左处又出现阵发性疼痛,腹痛和饮食无关,有体重减轻和贫血。于1964年10月再次住院。胃肠钡餐检查:除残胃炎外,无其他病变发现。应用铁剂和输血,症状改善后出院,出院诊断为&胃大部切除术后和继发性贫血&。1950年患血吸虫病,曾进行治疗。1971年患&急性黄疸型肝炎&,HBsAg(-),以后多次随访肝功能均正常。个人史和家族史无特殊。体检:T36.8℃,P88次/分,R20次/分,BP100/60mmHg。发育正常,营养稍差,贫血貌。无浅表淋巴结肿大。有杵状指。皮肤巩膜无黄染。头部与颈部正常。心、肺无殊。腹部稍隆起,腹壁无静脉曲张,上腹可见长约19cm手术瘢痕。全腹软,中上腹偏左处轻度压痛,未及块物。肝上界第6肋间,右肋缘下2.5cm,剑突下4cm,质地中等,无结节。脾肋下1cm,质地中等,无压痛。移动性浊音阳性,肠鸣音正常。脊柱四肢无异常,直肠指检阴性。　实验室检查:红细胞1.34x10ˇ12/L,血红蛋白30g/L,白细胞4.5x10ˇ9/L,中性粒细胞0.75淋巴细胞0.23,大单核粒细胞0.02,网织红细胞0.024,血小板120X10ˇ9/L。尿常规;比重1.022,蛋白(-),糖(-),镜检:白细胞0-1/HP。细胞0-1/HP,粪常规:镜检(-),隐血试验(-)-(++++)。肝功能:SB 5.9μmol/L,ALT&40U,ALP 8.5U,A 27g/L,G 13g/L,蛋白电泳 A 55%,α1 5.6%,α2 9.4%,β 11.2%,γ 18.9%,GGT 5U,PTT 100%,AFP&20mg/L,HBsAg(-)。Cr 44.2μmo/L,BUN 2.86mmol/L,CO2CP 23.6mmol/L(52.6Vol%)。血糖5mmol/L,血钾4.4mmol/L,血钠135mmool/L,血氯化物105mmol/L。骨髓:有核红细胞中度增生,粒:红为1.1:1,粒系增生尚可,形态未见特殊,红系增生活跃,以中、晚幼红细胞增生为主。心电图:正常范围。B型超声波检查:肝右肋下2.5cm,剑突下5cm,肝区光点不均匀,较密,脾左肋下2cm。内镜示轻度吻合口炎,在残胃和吻合口处做黏膜活检,病理学检查为轻度粘膜慢性炎症。X线摄片胸片示两上肺陈阳性结核灶,两侧胸腔均有少量积液。胃肠钡餐检查:食管未见异常,胃已做部分切除,余胃正常,胃十二指肠吻合口通畅。中上段小肠之管腔较为舒张,粘膜皱襞较粗。左中腹部肠管黏膜皱襞有尖刺状牵拉现象,多处小肠有轻度狭窄,黏膜皱襞增粗,出现类息肉状瓣膜,回盲部正常。结肠动力增快,张力也增高。钡灌肠:横结肠近端见肝脏压迹,盲肠内侧少许粘连。选择性腹腔动脉造影:分支均显影,无异常。回流的脾静脉及门静脉显影也无异常。选择性肠系膜上动脉造影正常,在左中腹水平,血管造影剂增多,排列不规则,未见瘤血管及肿瘤染色,也无静脉的旱期显影。切除肠段标本动脉造影:粘膜皱璧增厚变平,局部动脉管径粗细不一,远端有弯曲末端毛细血管影大部未显示。结论小肠中上段炎性病变,X线所见符合慢性肉芽肿性病变,结合临床可能为不典型的克罗恩病或血吸虫病,血管结构不良也应考虑。　住院经过:入院后经多次输血、维生素B12、叶酸和铁剂治疗,贫血改善不著。仍有中上腹阵痛和反复黑粪。粪隐血试验(-)-(+++)。1982年3月发生不完全性肠梗阻,经内科治疗缓解。2个月后剖腹探查,并做肠段切除术。　分析　本例为慢性反复消化道出血。对消化道出血病例一般可按下列程序进行分析:　1.是否为消化遭出血?本例粪隐血多次阳性但并非进食鸡鸭血,无咯血,也无长期服用铁剂,故可以明确为消化道出血。　2.是何部位出血(上消化道还是下消化道)?上消化道出血者常有呕血,粪便多呈黑色或柏油样。下消化道出血多为鲜红色或咖啡色,但上消化道出血不是必然伴呕血,出血量较大时,粪便也可能为咖啡色或暗红色,可误为下消化道出血;下消化道出血量较少,特别是小肠出血,若血液在肠腔内停留时间较长,粪便可能为黑色,也可能误为上消化道出血。本例胃肠钡餐及内镜检查未见食管及胃出血病变,可以除外上消化道出血,即下消化道出血可能大。下消化道包括小肠、大肠、直肠至肛门,出血病变越靠近肛门粪便越红。本例粪便为黑色或咖啡色,推测病变在小肠。&　3.病变性质如何,小肠出血的常见原因有小肠腺瘤、腺癌、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤及血管畸形(如血管瘤等)。患者消化道出血已18年,恶性肿瘤不予考虑。腺瘤或平滑肌瘤少有反复出血18年者,且胃肠钡餐可能发现充盈缺损,腹腔动脉造影有助于诊断,本例皆阴性,故上述病变可能性小。胃肠钡餐显示左中腹部肠管粘膜皱璧有尖刺状牵拉现象,多处小肠有轻度狭窄,瓣膜皱襞增粗,出现类息肉状瓣膜回盲部正常,是否有Crohn病应予考虑。Crohn病虽可有杵状指改变,但80%好发于回盲部,本例基本可以除外。最后须考虑小肠血管畸形。该病表现为小肠血管结构不良,血管数量增多,小静脉管壁厚薄不均,毛细血管扩张充血,可反复出血经久不愈,故本例血管结构不良可能性最大。一般而言,该病多见于老年人,且多见干回肠末端。本例25岁即有出血,与一般规律不符,考虑患者有血吸虫病史,是否小肠管壁有血吸虫卵沉积,导致小肠供血、营养障碍,值得怀疑。总之,本例临床诊断为下消化道出血,小肠血管结构不良可能大,小肠血吸虫病不能除外　手术探查见空肠远端、回肠近端约60cm肠管管壁增厚,肠腔狭窄呈节段性,镜检;①粘膜完整,散在灶性糜烂,瓣膜下层及粘膜肌层血管数量明显增多,毛细血管扩张充血,小静脉管壁厚薄不匀,小动脉管壁高度增厚纤维化,局部间质内出血;②黏膜层多嗜酸细胞浸润,散在血吸虫卵(已钙化)沉着,狭窄处大量纤维组织增生胶原化。病理诊断:①小肠血管结构不良;②小肠血吸虫病伴节段性纤维化和肠狭窄。　讨论　本例消化道出血误诊达18年实属少见,究其误诊原因主要有:①只听病人叙述病史,未能实地观察粪便颜色,误将咖啡样便当作柏油样便,想当然地推测为上消化道出血;②虽然发现有十二指肠溃疡,但并非活动出血期,不能解释当前症状,术后多次反复出血,虽经胃镜检查并未发现出血部位,对这些疑点未能深究;③对小肠血管畸形认识不足,长期未进行有关检查(如血管造影);④该病例有许多不典型表现如血管畸形的好发年龄多在45岁以上,而本例25岁即出现症状;再如,有杵状指可误导向心肺血管病变或克罗恩病方面考虑,使诊断走了不少弯路。慢性血吸虫病常表现为肝纤维化,导致门脉高压。血吸虫卵在小肠黏膜层中沉积,并导致小肠节段性纤维化和肠狭窄者实属少见,若非手术切除病变并进行病理检查很难做出确切诊断。　肠道血管发育不良(angiodysplasie,AD)又称动静脉畸形、血管异常增殖症或血管扩张症。以下消化道慢性失血和贫血为主要临床特征。AD病因未明,有人认为属获得性且为老年性退行性病变,大多数病人在70-90岁才被诊断。但本病也可发生在年轻人,据报导年龄最小者仅3岁,提示AD也可能是先天性的。　AD的诊断困难,延误诊断时间平均为8-14个月,对慢性失血性贫血或有间断出血而常规检杳和手术未能做出诊断者应高度怀疑本病,钡剂检查常不能做出诊断,剖腹探查也亦漏诊。动脉造影和内镜检查有诊断价值,对大量出血病人,动脉造影为首选,其主要征象有:①动脉期可见血管丛,常见于回结肠动脉支的末端;②动脉后期可见静脉早期显影;③充盈的静脉延迟排空;④内镜检查阳性率约60%。内镜可见病变平坦或稍高出粘膜,红色,一般2-10cm,圆形,星状或有明显的藏样边缘,可有显著的供血血管。术中小肠镜对病变的检出率约为75%-100%。　雌激素治疗疗效不佳。经内镜电受、注射硬化剂及激光治疗,再出血机会较多。经动脉注人明胶海绵有一定疗效,但也有一定并发症,对急性大量出血或经内镜治疗仍有反复出血者应行手术治疗。(张希德)　病例五　阵发性腹痛、肝功能损害《内科临床思维》下一内容:病例五　阵发性腹痛、肝功能损害　病例五　阵发性腹痛、肝功能损害《内科临床思维》　　男,23岁,阵发性腹痛2周。腹痛常突然发作,以上腹和脐周为重,腹痛时大汗淋漓、面色苍白、辗转不安,无明显放射痛不伴反酸、嗳气,无腹泻,持续半小时可缓解,肌内注射阿托品或山茛菪碱腹痛不能缓解,肌注哌替啶仅暂时缓解。否认不洁食物史。曾去医院多次就诊,先后诊断为急性胃炎、胰腺炎阑尾炎、腹型癫痫等,均因缺乏客观证据未能确诊,遂收人急诊观察室。观察期间仍有反复腹痛发作,但间歇期无任何不适,食欲正常,可四处走动。腹痛时全腹软,无固定压痛及反跳痛,未扪及包块,肝、脾肋下未触及,无叩压痛,肠鸣音正常。查血、尿、粪常规无异常,血淀粉酶正常,肝功能:TB 1.2mg,CB正常,ALT 42U(正常&40u)、ast、alp、ggt正常,胃镜及b超无明显异常,因诊断不明以&腹痛待查&收入院。追问病史近期因患癫痫服用中药偏方治疗,将多味中药粉碎、水调搓成小药丸,等分若干份,每日服1份(约59),已半月余,服药期间轻度恶心、食欲不振、头昏、乏力,但癫痫未发作。既往无类似腹痛发作,否认肝炎接触史。& p=&&&　入院查体:BP120/80mmHg,巩膜不黄,心肺无异常,腹平软,全腹无压痛,肝脾未扪及,腹部无包块。　住院经过　入院当晚又有腹痛发作,侧BP200/L20mmHg,静注葡萄糖酸钙1g,腹痛迅速缓解,血压恢复正常。送尿常规检查除尿卟啉弱阳性外余无异常。次日查点彩红细胞,明显高于正常,尿铅定量大于正常20倍。确诊为铅中毒为明确铅之来源,遂请其将中药方拿来检查,其中有一味中药叫黄丹,其成分为四氧化三铅,至此,病因也明确,遂以EDTA-Na2治疗,腹痛未再发作,病情逐日好转,尿铅定量及点彩红细胞逐渐恢复正常,痊愈出院。住院期间曾查肝炎病毒标志,均阴性,未做特殊处理。出院时肝功能正常。　分析　本例临床特点为①青年男性;②有癫痫史,近日服中药治疗;③近2周阵发性全腹绞痛伴血压升高,腹痛缓解后血压正常;④查体无重要异常;⑤轻度肝功异常;葡萄糖酸钙可使腹痛迅速缓解。　腹痛阵发性发作,起病急骤,缓解也较迅速,缓解期无任何不适,此属平滑肌痉挛型腹痛--肠痉挛或血管痉挛。肠系膜上动脉栓塞可导致小肠及升结肠缺血,引起腹痛,但多数发生在老年人,可由动脉粥样硬化斑块或心房颤动栓子脱落所致,严重者可导致肠坏死,本例显然不符,可以除外;动脉炎时也可能由于血管痉挛引起肠绞痛,但多发生于年轻女性或结缔组织病患者,本例也可以除外;肠管痉挛多由于肠道感染所致,但本例无发热、腹泻,粪常规无异常,可以除外;铅中毒可因血铅浓度增高导致平滑肌痉挛,血管痉挛可致高血压及而色苍白,肠管及肠系膜血管痉挛可致腹绞痛,一般解痉镇痛药疗效不佳,但钙剂对缓解腹痛有速效,此系血钙浓度升高可暂时性降低血铅浓度(铅进入骨髓)。尿卟啉可阳性。本例高度疑为铅中毒。其他引起急性腹痛的常见原因如急性胰腺炎、急性阑尾炎等,因缺乏有关病史及体征不予考虑。由于缺乏病毒性肝炎流行病学资料及相关症状和体征,病毒性肝炎可以除外,肝功能损害可能与铅中毒有关。　讨论　腹痛是临床常见的症状,大多数与腹部疾病有关,因此腹痛常首先想腹腔脏器病变如胃炎、肠炎、胰腺炎、阑尾炎、胆囊炎等,但腹痛并非腹腔脏器疾病特有的症状,其他系统疾病如肺炎、心肌梗死等也可有腹痛。许多全身性疾病如糖尿病酮症、尿毒症、铅中毒等常被忽略。也是本例未能及时确诊的原因。　铅中毒常见于有色金属冶炼工、含铅汽油密切接触者,但近年因服用含铅药物所致者屡有报道,应引起重视。本例根据铅接触史,临床表现,实验室检查及治疗结果,铅中毒诊断肯定。铅中毒可以引起肝损害,严重者可导致中毒性肝炎。　平滑肌痉挛是腹痛的重要病理基础,常表现为突然发作,剧烈绞痛,短期内可缓解,且缓解期可无任何不适,如冠状动脉痉挛可引起心绞痛、胆管痉挛可引起胆绞痛、肠系膜血管痉挛引起肠绞痛、输尿管痉挛引起肾绞痛等。面对腹痛病例,据此可推断病变的性质和部位,不失为一种很好的临床思维方法。(张希德)　病例六　发热、皮肤大片痕斑、全血细胞减少《内科临床思维》下一内容:病例六　发热、皮肤大片痕斑、全血细胞减少　病例六　发热、皮肤大片痕斑、全血细胞减少《内科临床思维》　　患者,男性,35岁,上海市人,已婚,工程师。因发热2周、皮肤瘀斑3天于日第2次住院。患者10年前因不规则发热1个月,伴盗汗、皮肤瘙痒,发现颈部包块5天于日第1次住我院。当时入院体检:T39.3℃,胸腹部皮肤有少量抓痕及斑丘疹,左颈部及左锁骨上扪及银杏大小淋巴结3枚,质硬如软骨,活动,无压痛,其余浅表淋巴结不肿大,胸骨无压痛,心率120次/分,律齐,两肺听诊未见异常,腹软,肝肋下未及,脾肋下2cm,质硬无压痛,腹水征(-),下肢不肿,神经系统检查未见异常。化验检查血红蛋白100g/L,白细胞6.5x10ˇ9/L,血小板165x10ˇ9/L。网织红细胞0.085,Coombs试验直接(+),间接(-),肝功能TB 70μmol/L,CB 14μmol/L,ALT 321U/L,AST 20IU/L。胸片:两肺(-),腹部CT检查除脾肿大外余无异常。骨髓涂片:有核细胞增生明显活跃,红系占0.56,各系细胞形态无异常。左颈部淋巴结活检见淋巴结结构破坏,找到里-斯细胞,免疫组化检查LCA(白细胞共同抗原)(+),L26(+),λ轻链(+)。给予COPP方案(CTX,VCR,PCB,Prod)共6个疗程。化疗结束后3个月给全身放射治疗,总量5000cGy。病人于第二疗程化疗后体温正常,肿大淋巴结消失,脾肋下未及,血红蛋白上升到140g/L,网织红细胞0.01,Coombs试验直接、间接均阴性。病人自觉情况良好,于2年后恢复正常工作。　2周前病人再次发热,热型不规则,伴咳嗽、咳黄脓痰,门诊胸片示右下肺炎症,给予头孢拉定治疗,用药1周体温未退。3天前下肢皮肤出现痕点、鼻出血及牙眼出血,再度来院就诊。门诊化验白细胞1.2x10ˇ9/L,血红蛋白72g/L,血小板41x10ˇ9/L,分类中有幼稚粒细胞及幼稚红细胞,第2次收住院。体格检查;T39.3℃,中度贫血貌,结膜下片状出血,牙眼渗血,右上臂有一5cmx8cm大小瘀斑,左臀部有一8cmX9cm大小瘀斑,下肢散在出血点,浅表淋巴结不肿大,心率140次/分,律齐,心尖部SMⅡ,右下肺中等量湿啰音。腹软,肝脾肋下未及。　实验室检查:外周血红细胞2.1x10ˇ12/L,血红蛋白65g/L,白细胞1.4x10ˇ9/L,血小板36x10ˇ9/L,网织红细胞0.005,MCV、MCH、MCHC在正常范围内。尿检蛋白(+),白细胞0-3/HP,红细胞20-30/HP。骨髓涂片有核细胞增生极度活跃,粒系占0.92,其中80%细胞胞体大,胞浆丰富,呈淡蓝色,浆内充满粗大紫红色嗜天青颖粒,部分胞浆内见束柴状Auer小体,胞核圆形或椭圆形,可见2-4个大小不等核仁,红系占0.03,淋巴细胞0.05。全片找到巨核细胞1只,血小板散在少见。细胞化学染色,POX强阳性,PAS呈细颗粒弥漫性阳性,NSE(-),细胞遗传学检查Ph(-),可见t(15:17)。免疫学检查CD19(-),CD20(-),CD7(-),CD33(+),HLA-DR(+)。血培养(-),痰培养表皮葡萄球菌生长。肝功能:ALT 50IU/L,AST 42IU/L,ALP 50IU/L,A/G:40/25,凝血酶原时间15s(正常对照11s),纤维蛋白原1.4g/L,凝血酶时间17s(正常对照13s),3P试验(-),乙醇胶试验(-),血尿素氮5.2mmol/L,血肌酐120μmol/L。住院经过:入院后积极抗感染治疗,给予去甲万古霉素及磷霉素治疗,并输新鲜全血及输血细胞悬液,体温有所下降,但全身情况未见改善,出血倾向加重,BP90/60mmHg。　讨论　患者为青年男性,10年前因不规则发热一个月伴有盗汗、皮肤痉痒及颈部包块住院,体检除发现左颈部及左锁骨上淋巴结肿大及轻度脾肿大外,余无异常发现。实验室及辅助检查血清总胆红素及间接胆红素升高,网织红细胞升高,Coombs试验直接阳性,骨髓涂片见红系明显增生,左颈部淋巴结活检见淋巴结结构破坏,并发现里-斯细胞,免疫组化属于B细胞、λ轻链型。因此霍奇金淋巴瘤(HL)合并自身免疫性溶血性贫血诊断成立。给予COPP化疗有很好效果,化疗结束后又给于足量的全身放射治疗。少数霍奇金淋巴瘤可合并自身免疫性溶血性贫血,据统计约有半数继发性温抗体型AIHA是由淋巴增殖性疾病引起。本例COPP方案中含有泼尼松,因此在全程治疗HL过程中,AIHA得到很好控制。　10年后病人再次发热,体检:贫血貌、牙眼渗血,皮肤多处大片瘀斑,浅表淋巴结及肝脾不肿大,实验室检查示全血细胞减少,骨髓涂片中见大量幼稚细胞,从形态特点及细胞化学染色属于异常早幼粒细胞,细胞遗传检查发现t(15:17),凝血象检查PT及TT延长超过正常对照3秒以上,纤维蛋白原明显降低。胸部X线片及痰培养提示为葡萄球菌肺炎。因此本次入院诊断应该是治疗相关性早幼粒细胞性白血病(APL),弥散性血管内陡血、葡萄球菌性肺炎。　病人第二次发热从临床思维分析应该想到是HL复发及淋巴肉瘤细胞性白血病,然而病人无浅表淋巴结肿大,无肝脾肿大,骨髓涂片所见异常细胞从形态与细胞化学上均不符合幼稚淋巴细胞或淋巴瘤细胞,亦非里-斯细胞。幼稚细胞胞浆内的大量Auer小体及细胞遗传学特点可以排除HL复发及淋巴肉瘤细胞性或里-斯细胞性白血病而应诊断为急性早幼粒细胞性白血病。　本例急性早幼粒细胞性白血病与10年前HL所用化疗、放疗密切相关,文献有较多报告以烷化剂为主的化疗及放射治疗,可直接损伤DNA,使染色体发生畸变、断裂、缺失导致遗传物质异常,引起细胞恶变,另一方面药物抑制了淋巴网织系统的免疫监视,对恶性细胞丧失识别、抑制和破坏能力,因而导致第二肿瘤或白血病的发生,因此称为治疗相关性急性早幼粒细胞性白血病。早幼粒细胞性白血病因其白血病细胞胞浆中含有较多嗜天青颗粒,可释放大量促凝物质引起DIC。　治疗方面要积极控制感染,因为是葡萄球菌性肺炎,因此,宜首选去甲万古霉素1.6g/d加人5%葡萄糖盐水中静脉滴注,每天1次,可同时用磷霉素8g+5%葡萄糖液250ml静脉滴注,每天2次,直至病人症状改善,肺炎吸收好转。　急性早幼粒细胞性白血病治疗宜首选全反式维A酸,通常剂量为20mg,口服,每天3次和(或)加用三氧化二砷10mg加人生理盐水500ml静脉滴注,每天1次,直至缓解。缓解后要不失时机地给予DA(或HA)方案化疗。通常柔红霉素60mg/d+生理盐水40ml静脉注射,每天1次,连用3天,阿糖胞昔150-200mg/d,分2次肌内注射,亦可待续静脉滴人,连用7天,休息2周为1疗程,至少连续应用6个疗程巩固强化治疗。6个疗程后,每隔1-2个月再行1次强化治疗,持续2-3年,化疗间隙期仍应口服全反式维A酸治疗,剂量同前。化疗期间如白细胞严重低下,可给于细胞因子如G-CSF300μg/d,皮下注射,直至白细胞有一定程度恢复。当血小板严重低下时可输单采血小板每次1个单位。　治疗APL是终止DIC病理过程的关键,但同时要积极治疗DIC,抗凝治疗是阻断DIC病理过程的最重要措施,以抑制广泛性微血栓形成,防止血小板和凝血因子进一步消耗。抗经治疗首选肝素,普通肝素首剂50-100U/kg静脉滴注,以后每6-8小时半量重复,皮下注射,每天总量约10000U左右。以APTT检测调整肝素用量,要求APTT延长1-1.5倍为宜,若延长不足1倍提示肝素用量不足,超过2倍意味着肝素过量。当临床病情明显改善,脏器功能逐渐恢复,PT缩短到接近正常,血小板与纤维蛋白原逐渐回升并接近正常,可停用肝素。近年来常选用低分子量肝素,每日总量2000/kg,分2次皮下注射,仍以APtt检测作为调整剂量依据。由于低分子量肝素抗Xa的作用4倍于抗凝血酶活性,因此其抗DIC作用优于普通肝素。在肝素抗凝过程中还应适当输注血制品,包括新鲜全血、新鲜血浆、纤维蛋白原、凝血酶原复合物(PPSB)及血小板悬液等,以补充消耗的凝血因子,减少出血倾向。通过以上治疗如仍不能终止DIC过程进入中晚期阶段,即微血栓形成逐渐停止,开始出现继发性纤维蛋白溶解亢进或继发性纤溶亢进成为主要矛盾,此时在使用适量肝素基础上给于适量抗纤维蛋白溶解药物包括抑肽酶,6-氨基己酸、对羧基节胺、氨甲环酸等。(蔡则骥)　病例七　进行性脾肿大、发热、乏力、消瘦《内科临床思维》下一内容:病例七　进行性脾肿大、发热、乏力、消瘦　病例七　进行性脾肿大、发热、乏力、消瘦《内科临床思维》　患者,女,39岁。因进行性脾肿大,不规则发热伴乏力、消瘦半年于1988年11月底入院。患者子8年前因左上腹隐痛就诊时发现脾肋下1.5cm,6年前复诊时脾肋下4.5cm,4年前检查脾脏平脐,当时化验血常规及肝肾功能均正常,上消化道钡餐造影示食管静脉中度曲张,B超检查示肝门区占位性病变,随即住院行手术探查,肝门区未见肿块,周围静脉曲张明显,术中做肠系膜上静脉造影,见肝门区有多数侧支循环形成,诊断门脉高压症,门静脉及肠系膜上静脉内血栓形成,即行肠系膜上静脉与下腔静脉旁路移植,肝脏活检未见明显异常。出院后病情稳定,但脾脏仍进行性增大。半年来乏力、消瘦,左上腹胀痛伴不规则发热,诊断为门静脉炎,巨脾症,入住外科病房。　家族史:胞弟白细胞增多6年,进行性脾肿大3年,高热3个月于1975年5月住某医院,外周血有幼粒幼红细胞,三次骨穿均干抽骨髓活检见纤维组织增多,骨小梁增粗,骨盆摄片诸骨密度增加,确诊为原发性骨髓纤维化,于1975年底因感染性休克死亡。母亲也有进行性脾肿大9年,于1984年因上消化道大出血死亡。　体格检查理38.2-39.4℃,慢性病容,消瘦,贫血貌,巩膜轻度黄染,心肺未见异常,腹壁静脉无曲张,肝肋下2cm,剑下6cm,质中,脾脐下6cm,右缘过中线4cm,质偏硬,腹水征(-)。　实验室检查;Hb 85g/L,WBC 7.0X10ˇ12/L,PLT 88x10ˇ9/L,中性粒0.70,淋巴0.27,单核0.03,总胆红素44.46μmol/L,直接胆红素18.8μmol/L,A/G=35/29g/L,ALT&40U/L,AST&40U/L,γ球蛋白34.5%,HBsAg(-),凝血酶原时间12秒。肾功能正常。尿胆红素(士),尿胆原1:80(士),1:160(-)。IgG 22g/L,IgA 2.8g/L,IgM 0.68g/L。血、痰培养(-),胃肠X线钡餐造影食管静脉曲张较前有减轻。　住院经过:外科以门静脉炎、巨脾症、脾功能亢进症住院,通过术前准备于同年12月10日在连续硬膜外麻醉下施行脾切除术,脾重1250g,肝脏肿大,色泽正常,表面光滑,肝脾病理检查均为髓样化生。因病人术后仍发热不退,经血液科医生会诊后转人血液科病房。骨髓穿刺2次均干抽,活检示造血细胞消失,骨小梁间纤维组织增生,网状纤维增生。骨骼X线片示锁骨、肋骨、右股骨头骨质密度增加。术后2周Hb上升至100g/L,WBC 13.8x10ˇ9/L,血小板 90X10ˇ9/L,中幼粒0.02,晚幼粒0.03,杆状核0.04,分叶核0.73,淋巴0.09,嗜酸粒0.03,单核0.06,每100个白细胞分类中有核红细胞16个。胸片两肺纹理增粗,左肺野小片状低密度阴影,右侧胸腔积液。经青霉素类、氨基糖苷类及头孢菌素类等多种抗生素治疗,发热不退,病情不见好转。日,患者突然左下腹剧烈疼痛,持续性伴阵发性加重,检体发现左下腹有明显压痛、反跳痛及轻度肌卫。腹部X线摄片未见肠梗阻,胃肠钡餐摄片小肠有部分粘连,经胃肠减压处理,症状略见好转。随后病人出现咳嗽、咳痰、胸痛,3月12日病人突然气急、胸闷、心谎、口唇发绀、不能平卧,排出少量黑色大便,隐血(+),继之神志不清,血压下降,虽经积极强心、抗休克、止血等处理病情不见好转,于3月13日病人呼吸心跳停止,抢救无效死亡。　讨论　(一)诊断与鉴别诊断　本例有以下特点:①中年女性,进行性脾肿大8年;②骨髓干抽,活检示造血细胞消失,骨小梁间纤维组织增生,网状纤维染色显示网状纤维增加;③骨骼多部位X线检查见骨质密度增加;④肝脾组织病理学检查为髓样化生。虽然外周血未见幼稚粒细胞和(或)有核红细胞,亦未见到泪滴状红细胞,但仍足以诊断骨髓纤维化(MF),诊断依据见张之南主编《血液病诊断及疗效标准(第二版)》第421页。根据病史、体格检查及实验室检查可以排除慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、急性白血病及骨髓增生异常综合征等血液系统疾病引起的继发性骨髓纤维化,亦可排除全身性结核、梅毒及骨髓转移癌等全身性疾病引起的继发性MF故可诊断为原发性骨髓纤维化(PMF)。　病人有家族性脾肿大史,需与遗传性石骨症相鉴别,但此症多在儿童期发病,常伴有视力减退,发育障碍及耳聋等与本例情况不符。戈谢病可见于任何年龄,常有家族遗传史,但在肝脾及骨髓活检中可见Gauchen细胞,本例无此证据。肝硬化合并门脉高压症可见巨脾,1-3系外周血细胞减少,家族中亦可见类似病例,但患者肝功能正常,球蛋白不高,二次肝活检组织病理学均未见假小叶形成或肝纤维化,故可排除。　(二)本例PMF与一般PMF相比有哪些不同　①本例发病年龄轻,31岁时发现肝肿大如能进行相关检查此时即可诊断为PMF,国外PMF发病时平均年龄为60岁,国内报告为48.5岁;②有PMF的家族史,胞弟23岁确诊为PMF,其母进行性脾肿大9年,后死于上消化道出血,虽未能进一步确诊,也有患PMF的可能,提示少数PMF有家族遗传倾向;③多脏器血栓形成,4年前剖腹探查术中血管造影已发现门静脉及肠系膜上静脉内血栓形成,国内报告80例PMF无1例发生血栓,而国外报告PMF血栓发生率达32%。　(三)病人入院前半年及住院后3-4个月为什么反复不规则发热　病人历时10个月的不规则发热,先后转过3次医院,每次都进行不明原因发热的相关检查,包括多种体液培养(血、尿、痰、粪便),多种自身抗体检测感染免疫检测(包括细菌感染、病毒感染、寄生虫感染及性传播疾病的免疫检钡幻等,均无明显的异常发现,并进行胸腹部影像学检查(包括B超,X线摄片及CT扫描等),未能发现肿瘤性病变。虽然脾切除后胸部X线片显示左肺小片炎症,但这并不能解释整个发热过程。曾按感染给予多种抗生素治疗,包括抗霉菌治疗,但均无明显效果,结合病人原发病为PMF伴有多脏器血栓形成,因此病人的不明原因发热可能与脾切除前后的多脏器血栓形成有关。　PMF并发血栓形成认为和以下因素有关:①血小板破坏过多,释放过多促凝物质;②血小板代谢障碍,功能亢进,促凝活性增强;③血小板聚集敏感性增加,发生弥散性血管内凝血;④肝功能损害,抗凝系统的蛋白C、蛋白S、ATⅢ的合成及活性降低,引起高凝状态⑤脾肿大时门脉血流量增加,肝脏髓样化生引起肝窦梗阻,均可导致门脉高压,使门脉血流缓慢有利于血栓形成,切脾后脾静脉盲端血流障碍、血流淤滞也有助于血栓形成;⑥有人发现血小板衍化生长因子释放异常与MF及血栓的发生有密切关系。　(四)病人临终前为什么突然气急、胸闷、心慌、口唇发绀、不能平卧,并伴有咳嗽、咳痰、胸痛及可能的死亡原因　病人临终前表现应该与原发病及多器官血栓形成有关,推测门脉系统血栓脱落进入下腔静脉入右心,进而引起肺动脉分支多发性反复栓塞及大块肺梗死,引起肺动脉高压,临床上出现急性肺梗死及急性右心衰竭的各种表现。右心衰竭及上消化道出血是死亡的主要原因　(五)PMF的治疗　遗憾的是病人在脾切除前未能做出正确诊断,以致延误诊断和治疗达8年之久。如能早期诊断、早期治疗可望有效延长病人生命。　1.化疗　早、中期病人骨髓处于增生期,白细胞及血小板增多者可用化疗,首选羧基脲,剂量宜小,通常用0.5-2.0g/天,分次口服。　2.贫血治疗　雄性激素可改善骨髓造血功能,半数患者用雄激素后贫血改善,常用丙酸来酮100mg肌内注射,隔日1次,或康力龙2-4mg/次,每天3次,口服给药,亦可用十一酸睾酮(安雄)40mg/次口服,每日3次,合并有溶血时可给予泼尼松20-30mg/天。　3.干扰素α2b　可抑制粒系祖细胞和巨核细胞增殖,常用剂量为300万-500万U,皮下注射,隔日1次,宜长期使用。　4.1,25-双羧维生素D3　可抑制巨核细胞增殖,并诱导髓细胞向单核-巨噬细胞转化,后者能产生胶原酶,从而使胶原纤维形成减少及裂解增加,认为有减轻或逆转骨髓纤维化作用,常用剂量为0.25μg-1.0μg/天分次口服。　5.脾切除问题　选择适当病例脾切除已成为PMF有效治疗方法之一,有报告90%患者有良好疗效。本院对8例PMF误诊为原因不明脾肿大进行脾切除治疗,除本例死亡外,其余7例术后症状改善,4例全血细胞升高,6例白细胞和血红蛋白升高,一般待续3-4年仅1例术后出现进行性肝肿大。5例已死亡,术后平均生存期为55.4个月。一般认为PMF切脾指征包括:①难以纠正的溶血性贫而;②血小板减少引起严重出血;③巨脾引起严重的机械性压迫症状;④食管静脉曲张有破裂出血危险;⑤脾梗死或脾破裂者。PMF伴血小板增多、合并DIC或晚期MF合并活动性肝病者为切脾禁忌,切脾后增加感染和血栓形成机会,应予积极预防。　后记:本例死亡后48小时内进行尸检,病理诊断为:①骨髓纤维化(压期);②肺动脉系统广泛性成批性血栓形成,伴多发性肺梗死及继发性肺脓肿形成③门静脉分支血栓形成伴食管下端静脉丛扩张、破裂出血;④腹腔内肠段广泛陈阳性粘连,伴不完全性肠梗阻;⑤肝髓样化生,伴肝细胞变性、坏死、纤维蛋白血栓形成。(蔡则骥)　病例八　浮肿、蛋白尿、管型尿《内科临床思维》下一内容:病例八　浮肿、蛋白尿、管型尿　病例八　浮肿、蛋白尿、管型尿《内科临床思维》　患者,男性,56岁,因浮肿8个月入院。入院前8个月无明显诱因出现眼睑及下肢浮肿,去当地医院就诊;查尿常规,蛋白(+++),红细胞(+),颗粒管型0-1/LP,透明管型0-2/LP,尿糖(-)。口服利尿剂等药物,浮肿时轻时重。患者5年前因口渴、多饮、多尿和消瘦,并查得血糖(空腹)为12.2mmol/L,诊断为&非胰岛素依赖型糖尿病&,经饮食控制和口服降糖药治疗后血糖控制良好。既往无高血压史,家族史无特殊。　体格检查:T36.8℃,P80次/分,R20次/分,BP142.5/90mmHg,颜面及双下肢浮肿明显。结膜下可见水肿,巩膜无黄染,口咽部无充血。颈软,气管居中。心界如常,各瓣膜区未闻病理性杂音;两肺叩诊音清,呼吸音清晰。腹平软,肝脾肋下未及,未及肿块腹水征(-)。脊柱平直,四肢远端动脉们诊无异常,肾区无即痛。未引出病理征。　实验室及辅助检查:血常规诸项在正常限内,尿常规比重1.015,糖(-),蛋白(++++),红细胞5-8/HP,管型(-),粪常规无特殊发现。尿本-周氏蛋白阴性,24小时尿蛋白定量6.3g,BUN 11.1mmol/L,Cr 200umol/L,血白蛋白26g/L,球蛋白17g/L,总胆固醇8.17mmol/L,三酰甘油3.12mmol/L,空腹血糖5.0mmol/L。甲型、乙型和丙型病毒性肝炎血清学标志测定均(-),抗核抗体和杭de-DNA抗体均正常,免疫球蛋白和血清补体C1q、C3、C4、CH50水平都在正常限内,AFP和癌胚抗原测定为(-)。B超示双肾大小正常,未见占位病变或积水;血管超声未见肾静脉内有血栓形成。胸部X线检查示心影大小正常,两肺无活动性病变。心电图诸导联见电压稍偏低。眼底检查:视乳头边界清,A:V=2:3.无明显压迹,未见渗出和出血。　病史特点　本例临床资料可归纳成如下特点:　1.男性,58岁。　2.以肾病综合征起病,有大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和浮肿;病程8个月,肾功能正常;起病前无明显诱因,亦无潜伏期;无并发症证据。　3.有糖尿病史5年,血糖控制较满意;无高血压史,但现有高血压,且有眼底血管硬化表现,无心脏病证据;已做几项检验中无恶性肿瘤、病毒性肝炎、自身免疫病和血液病证据。　4.无遗传性疾病史。　临床分析　本例符合肾病综合征特点,诊断肾病综合征没有疑问。但肾病综合征的病因十分繁多,因此最常用的临床分类方法是将本综合征分为原发性和继发性两大类。所谓原发性是指因原发性肾小球疾病所引起者,余均为继发性肾病综合征。即便这样也还不能扼要地理清病因于是导人年龄因素。因为这些病因的好发或高发年龄段有所不同,所以,我们可据此将本综合征分成六组来思考问题。应该指出的是这种年龄上的区别,实际上有很大重叠;更确切点地说,这仅仅反映了概率上的区别,并不能作为临床确诊的确切依据,只是为了更接近诊断,降低失误率而已。临床上判断原发性和继发性肾病综合征的准确率要高一些,但失误还是难免,所以确诊还是要靠病理诊断。　这种分类方法可归纳于下表:　本例患者年龄58岁,依上表可在中老年项下首先选择,并由此考虑膜性肾病。原发性膜性肾病,临床上以40岁以上者为最多见,起病时约1/3有血尿,1/3有高血压,1/3有肾功能损害,部分可自行缓解,肾静脉血栓形成多见(占40%-50%)。膜性肾病中,继发性的多于原发性的,其中又以恶性肿瘤为最。由于本例已施检查中,没有发现继发性膜性肾病的证据,所以本例应当考虑原发性膜性肾病,但不能确诊。　在继发性肾病综合征中,本例还应考虑糖尿病肾病,虽然血糖控制得较满意,但这并不能完全排除此项诊断。　必须再次强调指出,年龄在提示肾病综合征病理改变上的意义只是概率上的意义,所以还应从另外的角度进行分析。　可引起肾病综合征的原发性肾小球疾病很多,但主要是微小病变型肾病、系膜增生性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化症和膜性肾病。在我国,成人中以系膜增生性肾小球肾炎的比例为最高,占肾病综合征中30%左右。在肾病综合征中又以非IgA系膜增生性肾小球肾炎为多。非IgA系膜增生性肾小球肾炎约50%以肾病综合征为表现,70%伴血尿;IgA肾炎约15%表现为肾病综合征,几乎全有血尿。据此本例还应考虑系膜增生性肾小球肾炎,特别是非IgA组。　系膜毛细血管性肾小球肾炎,约50%-60%可出现肾病综合征。系膜毛细血管性肾小球肾炎,有多伴血尿甚至肉眼血尿,约50%-70%病例血清补体C3持续降低,病程进展较快,高血压、贫血、肾功能损害出现较早等临床特点。此与本例的临床特点相距较远。　局灶节段性肾小球硬化症,约占肾病综合征的5%-100%。本病以青年男性为多见,约,5%有血尿,50%有高血压,30%有肾功能减退。部分可由微小病变型肾病转变为系膜增生性肾小球肾炎,再转变为局灶节段性肾小球硬化症;部分可有近端肾小管损害进展虽缓慢但对治疗反应差。此与本例的临床特点有较多不同,故可能性较小。　微小病变型肾病,以儿童为多见,在成人肾病综合征中占20%-25%,罕有血尿(尿红细胞&10/HP),高血压和肾功能减退。显然此与本例不同。　以往从临床角度,尤其从对治疗反应的角度,又可将肾病综合征分成I型和Ⅱ型两组。前者指蛋白尿以白蛋白为主,无血尿、高血压和肾功能减退,无低补体血症,尿FDP阴性,对激素治疗敏感的一类肾病综合征。该型主要病理类型为微小病变型肾病、膜性肾病I期等。少数其他病理类型的肾小球肾炎也可表现为I型。本例基本上符合I型肾病综合征的特点。　良性小动脉性肾硬化症,是由高血压或动脉硬化引起的肾缺血性改变。本症常有5-10年以上的高血压史,以肾浓缩功能损害为最早症状,蛋白尿量较少,常在1.5g/d以下,罕有肾病综合征表现,但可有肾功能减退。本例虽有眼底动脉硬化表现,但总体上说与本病相去甚远,当不考虑此诊断。　综上所述,本例应当考虑的病理类型是膜性肾病和非IgA系膜增生性肾小球肾炎,糖尿病肾病尚未最后排除。因此,施行经皮肾活检术取材作病理诊断甚为必要。检查前应做必要的准备,包括一切禁忌情况的排除,患者及其家属的知情同意和手术申请,患者皮肤准备、卧位排尿和屏息训练以及器械准备等;还应注意术后观察、治疗与意外情况的防范措施和紧急处置的准备等。　肾活检病理报告　住院后择期施行肾活检术。　病理报告:光镜下见肾小球15个,一个肾小球已有硬化,其余肾小球可见系膜细胞弥漫性增生,基质增多,为轻度至中度;基底膜未见明显改变,在肾小球系膜区未见结节性改变;肾小动脉结构大致正常;间质稍有水肿,无灶性纤维化改变,见少许炎细胞浸润,以单核细胞为主;未见小管扩大或萎陷,小管内可见透明管型。免疫荧光检查见系膜区少量IgG和补体C3沉积,无IgA、IgM、补体C1q沉积。电镜检查尚未报告。　光镜与免疫荧光检查的病理诊断为非IgA系膜增生性肾小球肾炎。　临床病理讨论　关于病理检查结果对临床的提示,作一简要讨论。　1.系膜增生的概念不仅是指系膜细胞数增加,还包括系膜基质的增多,因此整个系膜区应有所增大。病理上常以系膜区增大程度与毛细血管直径的相对关系来作半定量分析,如轻度是指系膜宽度不超过毛细血管直径,通常不会伴有明显的滤过功能损害。中度是指系膜宽度超过毛细血管直径,伴有毛细血管腔受挤压现象,可引起毛细血管内血流缓慢、微血栓形成以及滤过压降低等,这为是否应用抗凝治疗提供了形态学依据,也为临床可呈现滤过功能下降的现象提供了解释,并随着治疗效果的取得,下降的滤过功能可望有所改善。重度是指系膜区有团块状聚集,可伴该部位毛细血管结构破坏,这提示该区域已趋向硬化治疗获效的可能性虽仍存在,但未必十分乐观。　2.我们纵观标本中各肾小球的改变,如都有改变,则为弥漫性损害,但弥漫性并不一定是均一性的,故各小球间也可以有不一致处,这代表了在长达数年或数十年的病程中肾小球受累可有先后与程度的不同。本例15个肾小球中有1个硬化,可能就是因为这种原因。如果病理改变只见于部分肾小球,另一些小球正常或大致正常,则称为局灶性损害。本例未见局灶性改变,则应属弥漫性改变。需要说明的是局灶性改变并不一定比弥漫性改变病情轻或预后好,如局灶轻微改变,可能是疾病早期,及早诊治可望获益,但也可能是或可能会发展为局灶性硬化,此症目前尚无肯定的有效治疗,预后就未必满意。本例的改变提示是比较均齐的弥漫性改变所以积极处置,可能是有益的。　3.在肾小球内损害可累及众多区域或毛细血管襻,亦称弥漫性改变,但也有时只累及肾小球内部分区域或1~2个血管襻,则称为节段性损害。本例显为弥漫性改变。需要说明的是节段性改变并不一定比弥漫性改变病情轻或预后好。比如局灶节段性肾小球硬化症,常先累及球门区节段,故对整个小球影响颇大,该病又缺乏有效治疗,故预后并非良佳。许多临床观察发现,伴局灶节段性肾小球硬化的系膜增生性肾小球肾炎预后较差,表现在对激素治疗反应差、常在5-10年后发展成肾功能不全等。本例未见伴局灶节段性肾小球硬化改变,提示预后尚好。　4.系膜增生性肾小球肾炎,只是一个病理学诊断名称,可见于许多种情况。例如大多数继发性肾小球肾炎都可呈现类似的病理改变,在缺乏这些继发性肾小球肾炎相关的特征性病理改变时,仅靠形态学是难以诊断的。所以紧密结合临床,包括临床的血清学和免疫学检查结果,以及荧光免疫和电镜检查结果,综合做出判断将极为重要。一般而言继发性肾小球肾炎中累及小血管和毛细血管的更为多见,且多有纤维素性和(或)坏死性改变,此可帮助判断。　5.动态地来看系膜增生性改变的现象,它既可以是弥漫性系膜内皮细胞增生性肾小球肾炎(链球菌感染后急性肾小球肾炎)的恢复期,因为该病内皮增生较系膜增生恢复得快,此时做肾活检在形态学上只残留了轻度系膜增生;它又可以是系膜毛细血管增生性肾小球肾炎的早期,因为此时系膜增生还不太严重,尚未插入内皮细胞和基底膜之间,此时肾活检也只能是系膜增生性肾小球肾炎的形态特征。所以紧密结合临床,包括病史、症状、体征、实验室检查结果、治疗反应和病程演变等资料,综合做出判断是极为重要的事情。　6.晚近有作者认为,部分微小病变型肾病可转变为系膜增生性肾小球肾炎,然后再转变为局灶节段性肾小球硬化症。这种现象确有一些形态学证据。例如临床以肾病综合征为表现的、免疫荧光阴性的、轻度系膜增生性肾小球肾炎,形态上与微小病变性肾病非常接近,治疗效果也比较接近。又如伴局灶节段性增生或硬化的系膜增生性肾小球肾炎,常对激素和免疫抑制剂治疗反应差,与局灶节段性肾小球硬化症类似。但对此有作者认为局灶节段性肾小球硬化症起病于髓旁肾单位,所取得的材料仅为皮质肾单位,后者尚未硬化,但已有病变,呈大量蛋白尿造成上皮细胞足突融合,其实原本就是局灶节段性肾小球硬化症,只是活检取材的原因,误判为微小病变型肾病所致。本例如仅从形态上看,并没有可支持&转变&的证据;如果治疗反应欠佳,数年后施行重复肾活检术将对证实或否定上述观点、确定预后和指导治疗当有很大帮助。可惜国内对重复肾活检术的接受度还很低。　7.大量研究和临庆观察证实与临床肾功能改变关系最密切的是肾间质损害。这种损害包括炎症细胞浸润,间质与肾小管局灶性坏死和(或)纤维化,肾小管细胞变性、变扁平、凋亡、脱落,肾小管管腔扩大或萎陷等。本例小管和间质损害尚属轻微,这与其肾功能正常的临床表现相符。又因为小球内增生尚属中度,小管-间质和小球内炎细胞浸润不严重大剂量激素和(或)免疫抑制剂冲击治疗的指征并不强烈。　8.免疫荧光检查可将系膜增生性肾炎分为IgA肾炎和非IgA系膜增生性肾炎两大类。后者又可分出IgM肾炎、补体C1q肾病和孤立性补体C3系膜性肾小球肾炎等多种。　(1)IgA肾炎:此病在中篇的儿个章节中多有叙述,此处从略。本例与此病似无关联。　(2)IgM肾病(IgM nephropathy)这一免疫病理学病名是1974年van de Putte首先描述,1978年Bhasin和Cohen进一步描述而定名的。近30年来对此能否作为独立疾病仍未定论。本病病理改变以轻至中度系膜增生为特点,在系膜区可见IgM或以IgM为主的颗粒状沉积,有时波及毛细血管壁,多为弥漫性,偶为局灶性分布,20%-70%有电子致密物沉积于系膜区和副系膜区,偶在内皮下亦见有稀疏沉积,有大量蛋白尿时,还可见足突融合。发病机制疑与循环免疫复合物、免疫遗传学背景有关。临床上以儿童、男性为多,以肾病综合征为特点,治疗效果与微小病变型肾病相近。有人认为此仅是在有大量蛋白尿时,IgM在系膜区的非特异性沉积的结果,并没有特别的意义;也有人认为本病可发展至肾功能不全,重复肾活检常显示为局灶节段性肾小球硬化症,与微小病变型肾病不同在我国,有报告称本病在非IgA系膜增生性肾小球肾炎中占20%。本例显然与此截然不同。　1)C1q肾病(C1q nephropathy):为1982年Jones首先描述、1985年Junette命名的免疫病理学病名。是否为独立疾病尚未确定。本病可见于各种肾小球病理改变类型中,只是在系膜区见有以C1q为主的沉积物是一个特征。临床上亦以肾病综合征为特点,40%伴血尿,对治疗反应差,可发展成肾功能不全。本例并无此特点,当可摒除。　2)孤立性C3系膜性肾小球肾炎(isolated C3 meangial glomerulonephritis):其特征及其是否为一独立疾病都未确定。本例C3沉积与IgG相似,与本病不符。　3)免疫荧光阴性的非IgA系膜增生性肾小球肾炎:本病有人认为是伴明显系膜增生的微小病变型肾病,也有人认为这是微小病变型肾病可转变为系膜增生性肾小球肾炎的一个病理学证据。　9.根据本例的临床特点和已获病理资料推测的电镜结果,当以稀疏细颗粒状或云雾状电子致密物沉积于系膜区最为可能,因为大颗粒状电子致密物更多见于IgA肾炎和系统性疾病的肾损害中。由于临床上存在大量蛋白尿,可能会见到上皮细胞足突融合。当然最后结果只有电镜检查报告后才能揭晓。　10.以上讨论充分表明,对于肾小球疾病而言,肾活检提供的病理诊断对诊治和预后是何等的重要。目前的临床诊断水平还远不能正确预测结果。有人比较分析后认为,临床预测与病理对照完全吻合者约占1/3,大体接近还不至于影响治疗方案的也占1/3,余1/3则相去甚远或大相径庭。　治疗选择的思维　1.肾病综合征治疗要则　肾病综合征的治疗要点包括一般治疗、对症治疗、针对原发病的抑制炎症与免疫反应的治疗和防治并发症的治疗四个方面。如果已发生肾功能不全,还应给予针对氮质血症或尿毒症的治疗。　(1)一般治疗　1)休息:水肿严重者应卧床。　2)饮食:给予富含必需氨基酸的优质蛋白,不宜过高[0.8-1.0g/(kg.d)],热量125.52-146.44kj/(kg•d),低盐(&3g/d),低脂,富含可溶性纤维素的饮食。　(2)对症治疗　1)消除水肿:包括使用噻嗪类利尿剂、潴钾利尿剂、襷利尿剂、渗透性利尿剂、输注血浆和(或)白蛋白提高胶体渗透压等措施。使用时注意勿过速、过猛,以防血容量锐减,引起并发症。　2)减少蛋白尿:在肾功能许可条件下可使用ACEI和(或)ARB类药物,也可使用CCB类药物。　3)抑制炎症与免疫反应的治疗:包括使用糖皮质激素、细胞毒类(如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤等)、环孢素、麦考酚吗乙酯(霉酚酸醋,晓悉,MMF)等。　4)预防并发症的治疗:包括防治血栓及其并发症、防治高脂血症、防治感染和急性肾功能不全等。　2.非IgA系膜增生性肾小球肾炎的治疗　有报告认为使用糖皮质激素者预后较好,故临床治疗中常按蛋白尿量程度选择剂量和疗程。蛋白尿量较大、病理变化严重者还可加用免疫抑制剂。　3.有关本例治疗的思考　(1)一般治疗同上述肾病综合征的要点。　(2)利尿消肿该病例有明显水肿,但尚无浆膜腔积液。可使用襷利尿或潴钾利尿剂,按血钾水平选择何种或交替应用。但应注意襷利尿剂对血糖的影响,必要时增加降糖药物剂量。渗透性利尿剂和血浆或白蛋白应视情况适当使用。　(3)减少蛋白尿:本例血压稍增高,肾功能正常,有糖尿病病史,故首选ARB类药物,如氯沙坦或类似药物。治疗后观察血压,调整剂量或加用CCB类药物,如氨氯地平等。　(4)激素本有较理想疗效,但考虑到病人患有糖尿病,故暂时放弃此药。　(5)可选择的还有环磷酰胺和环孢素等,前者不良反应较多,后者起效慢而价格昂贵。环磷酰胺可选用静脉推注200mg/次,每日或隔日睡前使用;也可按0.4-0.6g/m2静滴,每周1次,以增加疗效降低毒副反应,以后可逐步增加间隔,至每月1次。环磷酰胺的主要不良反应是骨髓抑制和出血性膀胱炎,当然还有性腺功能影响、致畸和致癌等。环磷酰胺要达到累积治疗量6g或更高时才充分显示疗效,一般治疗总累积量不超过8g。环孢素可用4mg/(kg.d)起始,分2次口服,以后按药物血浓度调节剂量,约3月左右起效。该药价格贵,但对糖尿病人却较适合。不良作用以肝、肾毒性,高血压,多毛,齿龈增生为多见。麻烦的是该药停用后肾病综合征复发率甚高。霉酚酸酯可选0.5-2.0g/d,分1-2次口服,初步应用有效,但价格更贵,还缺乏大系列临床研究证明。因此,本例较宜选择环磷酰胺,疗效不佳时可改用环孢素。　(6)本例蛋白尿严重虽尚无肾静脉血栓形成证据,但有潜在危险性。故可予以解聚、抗凝治疗。常用双嘧达莫(潘生丁)解聚、肝素15-30mg皮下注射,每6小时1次抗凝,维持凝血时间于正常1倍。后者门诊治疗时可改用华法林。应注意有无出血倾向,监测相关指标,以及制订紧急对抗措施。　(7)自证实脂质肾毒性后,对肾病综合征时的高脂血症亦主张施治。本例总胆固醇和三酰甘油均增高,故可分别选用经甲基戊二酸单酞辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(如洛伐他汀等)和氯贝丁酯类(如非诺贝特等),但一般多选用他汀类一种。　(8)以上各点讨论中存关药物剂量、给药途径和疗程的内容都只供参考。因为在临床工作中必须结合病员各种临床情况、治疗反应、患者接受度等多项因素综合考虑,所以通常没有一成不变的方案。对医师而言,必须充分考虑给予长程治疗时的利弊关系,并随病情变化而适时调整,以保证我们希望患者在治疗中获益最大化和损害最小化的初衷得以实现。　4.伴肾病综合征的非IgA系膜增生性肾小球肾炎的预后　治疗的最终目的是根治疾病、减轻痛苦、延长生存和提高生活质量。对现今还无法根治的疾病而言,减轻痛苦、延长生存和提高生活质且就显得更重要。这些目的可概括成预后,所以关注预后和改善预后是治疗的一个重要组成部分。　决定预后的主要因素是病理类型。轻至中度系膜增生的非IgA系膜增生性肾小球肾炎的预后与微小病变型肾病接近,约90%以上预后良好,大多对激素治疗反应较好,但复发率较高;重度系膜增生的非IgA系膜增生性肾小球肾炎的预后与局灶节段性肾小球硬化症的情况接近,即对治疗反应差,预后亦较差,10年肾存活率(指10年末未进入肾功能不全者的百分率)在70%左右。伴肾病综合征者对预后影响显著的是蛋白尿量。非肾病综合征者,自然病程10年肾存活率可达90%;而伴肾病综合征者仅为50%。对激素治疗可缓解的肾病综合征者,10年肾存活率达90%或更高;而对激素治疗无反应或反应差的肾病综合者,10年肾存活率仅40%,影响预后的病理因素还有肾小球毁损比例、新月体(特别是纤维性新月体)和间质损害情况等。　影响预后的因素还包括蛋白尿多寡、高血压是否控制和能否控制和高脂血症等临床因素,是否存在反复感染、血栓栓塞和急性肾功能衰竭等并发症,以及这些并发症能否及时治愈等以及复发频繁程度,及其诱因能否及时解除等。　由此可见,本例的预后大致上应是较为良性的,如对施行的治疗有效,还有提高肾存活率的希望。　5.循证医学和指南　目前,时有国际多中心大系列前瞻性双盲对照合作研究结果发表,为肾脏病的治疗提供了科学性较强的依据应成为我们实践中的指导。国际肾脏病学会综合各国研究结果,对一些疾病也陆续编制了指南,并及时更新出版,供我们在实践中参考。望读者诸君能仔细阅览或留置案头以备查检,应有所裨益。(徐元钊)本系列资料来源于百度文库。
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