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相关专业知识-药剂学-药物制剂的设计
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一、概述Q`;
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药物制剂的设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。药物制剂的设计目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。选择合适的辅料、制备工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。t&m aTbL@!Z-D ;DHATSoT 6
药物制剂的设计贯穿于制剂研发的整个过程，主要包括以下几方面的内容：①对处方前工作包括理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必需的，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计；②根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型；③根据所确定的剂型的特点，选择适合于该剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。
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二、制剂设计的基础 V,~Di_"%HQ0o1gs3
(一)给药途径和剂型的确定Fn ~%v!t`/d|Z:%8u
1.临床用药目的及给药途径和剂型的确定QD_Ujw
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药物制剂的设计目的是为了满足临床治疗和预防疾病的需要，临床疾病有轻重缓急，种类繁多，有的要求全身用药，而有的要求局部用药避免全身吸收；有的要求快速吸收，而有的要求缓慢吸收。因此针对疾病的种类和特点，要求有不同的给药途径和相应的剂型和制剂。不同给药部位的生理及解剖特点不同，给药后在体内的转运过程有很大差异。适宜的剂型和制剂，对发挥药效、减少药物毒副作用、方便应用具有重要意义。不同的给药途径对制剂的要求也不同。
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(1)口服给药：口服给药是指通过口腔摄入药物，主要在胃肠道内吸收而转运至体循环，以全身治疗为目的的给药方式。口服给药是最易为患者所接受的最常用给药途径之一，适合于各种类型的疾病和人群，尤其适合于需长期治疗的慢性疾病患者。其中片剂是目前临床应用最为广泛的口服剂型。口服给药虽然方便、安全，但易受胃肠生理因素的影响，临床疗效常有较大的波动。口服剂型设计时一般要求：①在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证；②避免胃肠道的刺激作用；③克服首过效应；④具有良好的外部特征；⑤适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。Q::ROf-gU ch#: 9D
(2)注射给药：注射给药途径有皮下、肌内、血管内注射等。为了提高局部药物浓度，尚可在脊髓腔、关节腔、腹腔、眼内、颅内等组织或腔道内注射。注射给药的特点一般是起效快，可迅速地通过体循环将药物运送至全身各处，发挥药理作用。尤其适用于急救或快速给药的情况或无法采用其他方式给药的情况。注射给药的缺点是病人的顺应性较差，在多数情况下不仅有疼痛感或不适感，而且需医护人员的帮助，另外注射给药后，药物瞬间到达体内，产生的血药浓度高峰，有可能超过其治疗窗，造成毒副反应。F;%Bp5pcIzIS&
设计注射剂型时，根据药物的性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等。需长期注射给药时，可采用缓释注射剂。对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂或无菌粉末，用时溶解。uB0qIbDAP"a/lE5i6g'YyGwyP
(3)皮肤或黏膜部位给药：皮肤给药首先要求制剂与皮肤有良好亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物的摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。不同剂型适合于不同用药部位及用药目的，如多皱褶皮肤，则不适宜贴剂、硬膏剂的用药；关节等运动部位可以选择拉伸性好的巴布剂。8vmeD`:1S3"exo7Ae#@|B
应用于眼、鼻腔、口腔、耳道、直肠等黏膜或腔道部位的药物可起局部或全身治疗作用。其中眼、耳道部位给药主要用于局部治疗。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。XX~ Pcy1R=`HLZ'sT
2.药物的理化性质及给药途径和剂型的确定2oYHS7Zfso=g3mPUVj
在进行药物的制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。lae:Kr!uyl:hVHK|85k
(1)溶解度：溶解度是药物的最基本性质之一。对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。对于难溶性药物，其溶出是吸收的限速过程，常常是影响生物利用度的最主要因素。相比较而言难溶性药物不易制备溶液剂，更不适合制成注射给药剂型，但并非绝对不能。如加入适量增溶剂可提高溶解度，但要注意这样制成的注射剂在被体液稀释时有可能析出药物，造成体内的不良反应。|JYg5;M_fK Jecr_
(2)稳定性：药物由于受到外界因素如空气、光、热、氧化、金属离子等的作用，常常发生分解，使药物疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。因此进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。如遇稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外界的接触，减少分解。#xB`99DcV:pb"gE Kv
(二)制剂设计的基本原则3ysqf-~iZ
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药物制剂是应用于人体前的最后存在形式，其质量直接关系到药物在人体内疗效的发挥。剂型或制剂可影响到药物的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性等方面。药物制剂设计的基本原则主要包括以下四个方面：TWsE2WcZOMsNgk&P5
1.安全性Dz4Cyk_j f-r4TfrFu8HfB#
药物制剂的设计应能提高药物治疗的安全性，降低刺激性或毒副作用。药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关。如抗癌药物紫杉醇具有一定的毒副作用，同时由于在水溶液中溶解度小，在制备注射剂时不得不加入一定量的增溶剂，增溶剂具有很强的刺激性。通过制剂设计开发了紫杉醇的脂质体制剂，则可避免使用具强刺激性的增溶剂。一般来讲，吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，同时产生的毒副作用也大。对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂，以减小峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平，降低毒副作用。对机体本身具有较强刺激性的，可通过调整制剂处方和设计合适的剂型降低刺激性。_
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2.有效性h^hJ S g|DjMUDo
有效性是药品的前提，尽管化学原料药物被认为是药品中发挥疗效的最主要因素，但其作用往往受到剂型因素的限制。生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。药物的有效性不仅跟给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。如治疗心绞痛药物的硝酸甘油通过舌下、透皮、口服等多种形式给药时，起效快慢与作用强度有很大的区别。如果是对心绞痛进行急救，宜选用舌下给药，使迅速吸收；对于预防性质的长期给药则使用透皮贴剂较为合适。同一给药途径，如果选用不同剂型，其作用亦会有很大的不同，硝酸甘油口腔速崩片在接触唾液10秒内崩解吸收，作用更迅速，舌下片则需要约2分钟的时间才能发挥作用，普通片吸收慢，不适于作急救用药。;|QUYghhO@&a7plC
药物制剂的设计应增强药物治疗的有效性，至少不能减弱药物的效果。增强药物的治疗作用可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用。如对于在水中难溶的药物制备口服制剂时，可采用处方中加入增/助溶剂、制成固体分散体、微粉化、制成乳剂或微乳剂等方法增加其溶解度和溶解速度，促进吸收，提高其生物利用度。Wup-HUfzxFbhtR kK%
3.可控性g%Rlk j5h
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药品的质量是决定其有效性与安全性的重要保证，因此制剂设计必须做到质量可控，这也是药物制剂在审批过程中的基本要求之一。可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。重现性指的是质量的稳定性，即不同批次生产的制剂均应达到质量标准的要求，不应有大的变异。质量可控要求我们在制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合标准的规定。 uxuZw%Nuj/VKdmbD/b9ao9
4.稳定性,8SJF4sJpb-/jcKd^
药物制剂的设计应使药物具有足够的稳定性。稳定性也是有效性和安全性的保证。药物制剂的稳定性包括物理、化学和生物学稳定性。在处方设计的开始就要将稳定性纳入考虑范围，在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺。对新制剂的制备工艺研究过程中要进行为期10天的影响因素考察，即在高温、高湿和强光照射条件下考察处方及制备工艺对药物稳定性的影响，用以筛选更为稳定的处方与制备工艺。另外还要考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。药物的不稳定性可能导致药物含量降低，产生有毒副作用的物质，液体制剂产生沉淀、分层等，固体制剂发生形变、破裂等现象，有时还会发生霉变、染菌等问题。出现上述问题时，可采用调整处方，优化制备工艺，或改变包装等方法来解决。fzk_48BMvbvp|aSUpAY
5.顺应性EI^ux@ngeuLJ
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顺应性指病人或医护人员对所用药物的接受程度（acceptance）。难以为病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。处方中含有刺激性成分，注射时有强烈疼痛感的注射剂长期应用是难以接受的；体积庞大的口服固体制剂对于老人、儿童及有吞咽困难的病人是不利的。顺应性的范畴包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。
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此外，制剂设计时还应考虑降低成本，简化制备工艺。P6/n~Ow;"loe&Jo7&/g
(三)制剂的剂型与药物吸收I7/s_k I7aM
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1.固体制剂与药物吸收/veu| cciH#d
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固体制剂最常见的给药途径是口服，另外可用于各种腔道给药。在体内一般须经崩解、分散、溶出过程，才可以被生物膜吸收。固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。药物跨膜转运吸收与药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关。一般当药物溶出或释放速率足够快时，跨膜转运是药物吸收的限速过程，但当药物的溶出或释放速率较慢时，溶出或释放可能成为药物吸收的限速过程。y9oLRuX gqsN7#&E%;7W
药物本身的理化性质，如溶解度、分子量大小等可影响固体药物的吸收。一般溶解度大、分子量小的药物易于溶出或释放，吸收快。同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。根据溶出速率快慢排列为：包衣片&片剂&胶囊剂&散剂。缓、控释固体制剂的吸收时间可以很长。近年来发展起来的速释技术以及制剂新技术的应用使传统的片剂有了极大的发展，如出现了利用固体分散体技术的高效片、速释片，冷冻干燥或压制的快速崩解片，均在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响，片剂中崩解剂、粘合剂、填充剂的种类与用量是影响崩解的主要因素，其他因素如润滑剂的用量、片剂的硬度等亦会影响崩解。对于难溶性药物的溶出，添加一定量的润湿剂或增溶剂，如十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等将会大大促进药物的溶出。!YL7-rIx|Qy;&WectVkOLQ-
2.液体制剂与药物吸收JHWnUV~vEXKQ=6fyD"xtK'Pb&
液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂甚至没有溶出过程，因此药物的吸收相对较快。静脉注射剂不存在吸收过程，药物直接进入体循环；肌内注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速；对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。qx~sf
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混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，粒子越小，药物的溶出越快，吸收也越快，但这种制剂的吸收一般比溶液剂慢，然而乳剂粒子小到一定程度，可被胃肠道的巨噬细胞所吞噬，故吸收量大大增加。液体制剂的黏度影响药物的吸收，如带有苦味的药物制成糖浆剂后，可掩盖苦味，但稠厚的糖浆阻滞了药物的扩散，使得药物吸收变慢。应用于眼部的溶液剂，由于眼睑和鼻泪管的清除作用，多数药物未被吸收就已浪费，如果增加滴眼剂的黏度，可延长药物在眼部的停留时间以及与角膜的接触时间，可增加吸收。L
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3.皮肤、黏膜给药与药物吸收x~GJSh|zyfgdBVd7
药物经皮肤和黏膜表面吸收，均要穿越细胞类脂膜疏水区域，具有相似的吸收机理，但皮肤有一层致密的角质层强疏水结构，对药物穿越造成更大的屏障。-q
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药物穿透生物膜的被动扩散，与药物的脂溶性有密切关系，一般用油/水分配系数衡量药物的脂溶性，油/水分配系数大，则脂溶性大，有利于药物跨膜转运。药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。难以穿透皮肤、肺泡表面生物膜、鼻腔黏膜等，因此分子量不宜超过1 000，否则可要考虑加入促透剂，或采用离子导入等方法来促进吸收。生物膜的生理状态，如部位、结构、健康状态等均对药物的吸收造成影响，破损的皮肤或去除角质层的皮肤，角质层较薄的部位，药物的穿透阻力较小，吸收较快。肺泡表面药物的吸收迅速，远远大于透皮吸收。5383g6BCv2FDq^1-RXx_|w
4.制剂的评价与生物利用度G&KozzY4c%B8gt&bYD
根据药物制剂的设计原则，一个成功的制剂应能保证药物的安全、有效、稳定、质量可控及良好的顺应性，且成本低廉，适于大批量生产。在制剂的制造过程中，必须对制剂的质量进行评价，以确保应用于临床后尽可能地发挥疗效，降低毒性。CaTtPz/AJ73ka^I!bRb
(1)毒理学评价：新制剂应进行毒理学研究，包括急、慢毒性，有时还要进行致畸、致突变等实验。单纯改变剂型的新制剂，如果可检索到原料药的毒理学资料，可免做部分实验，但对于局部用药的制剂必须进行刺激性试验。对于全身用药的大输液，除进行刺激性试验外，还要进行过敏试验、溶血试验及热原检查。l;LUq:FaS60h;QvCgX
(2)药效学评价：根据新制剂的适应证进行相应的药理学评价。以证明该制剂有效，临床前研究要求在动物体内进行，已上市的原料药可用资料替代。5A_JfuG^ tdyFZ-nxIg
(3)药物动力学与生物利用度：药物动力学与生物利用度研究是药物制剂评价的一个重要方面。一般单纯改变剂型的制剂不要求进行临床实验，但要求进行新制剂与参比制剂之间的生物等效性试验。在取得临床研究批文后，在18～24名健康志愿者中进行生物利用度的研究，求得各药动学参数，进行生物等效性比较。对于控缓释制剂，《中华人民共和国药典》2005年版规定应在临床前动物体内的与普通制剂单次和多次给药的比较。Mx tPg`O:
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三、药物制剂处方设计前工作yA;,=Bw6#@XJ 8m,o
(一)任务和要求X c^mETE1qB@2k
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一个药物从合成开始到最后上市，中间要进行大量的工作，主要内容大致包括：①药理活性筛选；②初步毒理学及分析方法研究；③处方前工作；④临床研究；⑤处方与制备工艺研究；⑥申报工作。其中处方前工作在整个研制过程中占有重要地位。y2c_7R9yKSkr~,~%s
处方前工作包括通过实验研究或从文献资料中获得所需科学情报资料，如药物的物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、分配系数、物理化学性等。这些可作为研究人员在处方设计和生产开发中选择最佳剂型、工艺和质量控制的依据，使药物不但能保持物理化学和生物学的稳定性，而且使药物制剂用于人体时，能获得较高的生物利用度和最佳药效。处方前工作关系到药物制剂的安全性、有效性、稳定性和可控性。GMFX!xade|uI_Gm'enbq"T
处方前工作的主要任务是：①获取新药的相关理化参数；②测定其动力学特征；③测定与处方有关的物理性质；④测定新药物与普通辅料间的相互作用。由于处方前工作将为该药物制剂的开发提供决定性的参考价值，这就要求要尽可能多地获取处方前信息，要求准确且及时。d

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(二)文献检索
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文献检索是处方前工作首先面临的一个很重要的内容。90年代新发展的网络信息检索更是方便、简捷、经济，而且网络信息更新速度之快是以前所有检索工具所不及的。Internet已成为我们获取信息的最主要途径之一，现将一些与药学有关的检索工具简介如下：TE!AP_k# E1MWS%-~0`u
1.检索引擎~'JM1M6NI2SFXa@!6
(1)通用检索引擎tK
PN`j&m,S&BLs00
(2)医学检索引擎%rEOB8zbzmTC^
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2.光盘检索"bjBF@|z'1fM5E^c^W
(1)IPA光盘检索E4/nqNud,p6cpjKiNWd
(2)Drugs & Pharmacology光盘数据库z~ARDzlg0 VoUY'h "sD
(3)MEDLINE光盘数据库iL&g|9ZpmWRZlOGvCM
(4)中国生物医学文献光盘数据库x
_='387h0j|

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A=Dx~L_
(5)中国科技期刊光盘数据库`6oYP_!hozqtQK#&0A&
(6)CA美国化学文摘：纸本或光盘数据库。3Ds4Z/8
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3.网络检索@3"BwcI/W
DH8Sbbo_AXM
(1)Rxlist-The Internet Drug Index（）ebd2ABUb
0WSM&1es=7W
1)药物数据检索UEpCYc
Zp405 V ,Z
2)The Top 200(美国排名前200名的药)%WUM@jy|#%pN;Cbr`n
(2)Pharmacokinetics，Pharmacodynamics，AND Biopharmaceutics HOMEPAGE(药物动力学、药效学、生物药剂学主页)e%#mz z Cd;@Y"g
(三)药物理化性质测定wWwJjDm2VR9h
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1.溶解度和pKawdfEZIM~1gRUj_U#NNT1
无论何种性质的药物，也无论通过何种途径给药，都必须具有一定的溶解度，因为药物必须处于溶解状态才能被吸收。解离常数对药物的溶解性和吸收性也很重要，因为大多数药物是有机的弱酸和弱碱，其在不同的pH介质中的溶解度不同，药物溶解后存在的形式也不同，即主要以解离型和非解离型存在，对药物的吸收可能会有很大影响，一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性的生物膜。hl5;jg2xYx@1 s~fC_
由于溶解度和pKa的测定在很大程度上影响以后许多研究工作，所以进行处方前工作开始时，必须首先测定溶解度和pKa。溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射剂或溶液剂。药物的pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。kO%=BicK~D`js,Fm"9!erF8^
pKa通常可以用滴定法测定。如测定某酸的pKa，可用碱滴定，将结果以被中和的酸的分数（X）对pH值作图，同时还需滴定水，得二条曲线，每一点时两者的差值也得以曲线，为校正曲线。pKa即为50％的酸被中和时的pH值。8HIte:DklYDaZnfj
对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa的测定可在含有机溶剂（如乙醇）的溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂（如5％、10％、15％、20％）进行，将结果外推至有机溶剂为0％时，即可估算出水的pKa值。@@eyp_'Xy1u
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2.分配系数cq=XMS%QIW'hSD5yXo
一个药物药效的产生首先要求药物分子通过生物膜。生物膜相当于类脂屏障，这种屏障作用与被转运分子的亲脂性有关。油/水分配系数（例如辛醇/水，氯仿/水）是分子亲脂特性的度量。mbz%5fNkwa'T:o
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分配系数（P）代表药物分配在油相和水相中的比例。gX~
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P=在油相中药物的质量浓度/在水相中药物的质量浓度&&&&&&& （13-1）nD^vxhPPu:x8_@Tv^#
分配系数的测定可有许多用处，如测定药物在水和混合溶剂中的溶解度，预测同系列药物的体内吸收，有助于药物从样品中特别是生物样品（血、尿）中的提取，在分配色谱法中有助于选择HPLC的色谱柱、TLC薄层板和流动相等。,M5aaCw/a
wt/I8Jal7_C
测定分配系数最容易的方法是用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和水溶液，测得平衡时V2的浓度为C2，水相中的剩余药量M=C1V1-C2V2，则分配系数可用下式求得：W%lwJ`Eke
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P=C2V2/M&&&&&&&&&&&&&&&&&& （13-2）^JDn0 u8P50m6iOgZf4N8VJ%
如果药物在两相中都是以单体存在，则分配系数变成药物在两相中的溶解度之比，只要测定二个溶剂中药物的溶解度即可求得分配系数。;N1 q3ODcF_|-L~P!d sX^~
测定油/水分配系数时，有很多有机溶剂可用，其中n-辛醇用得最多。其主要原因是由于辛醇的极性和溶解性能比其他惰性溶剂好，因此，药物分配进入辛醇比分配进入惰性溶剂（如烃类）容易，则容易测得结果。注意测定方法或溶剂不同，P值差别很大。mhfTpQ8d~Au
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3.熔点和多晶型G6r=bdHXX&LmTf-
多晶型是药物的重要物理性质之一。药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型。多晶型物的化学成分相同，晶型结构不同，某些物理性质，如密度、熔点、溶解度、溶出速度等不同，如一个化合物具有多晶型，其中只有一种晶型是稳定的，其他的晶型都不太稳定，为亚稳型或不稳定型，他们最终都会转变成稳定型，这种转变可能需要几分钟到几年的时间。亚稳型实际上是药物存在的一种高能状态，通常熔点低，溶解度大，因此，药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药效。其制剂学的意义在于转变到稳定型的快慢及转变后的物理性质。如无定型的新霉素吸收很好，但是它在混悬液中会转变成吸收很差的晶型，说明如果忽视多晶型现象可能引起麻烦。因此，处方前工作要研究药物是否存在多晶型，有多少种晶型，稳定性如何，能否存在无定型，每一种晶型的溶解度如何等等。b!ge&@D
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研究多晶型药物最广泛的使用方法有：溶出速度法、X射线衍射法、红外分析法、差示扫描量热法和差示热分析法、热台显微镜法。oChY:@M#1Ca%YN3N_#E-
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能从周围环境空气中吸收水分的药物称具有吸湿性，一般吸湿程度取决于周围空气中相对湿度(RH)的大小。空气的相对湿度越大，露置于空气中的物料越易吸湿。但药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中RH的增加缓缓吸湿。awqthd'TiwUK50ieE!`H
测定吸湿性时可将药物置于已知相对湿度的环境中（贮于具有饱和盐溶液的干燥器中）进行吸湿性实验。以一定的时间间隔称重，测定吸水量（增重）。OUX/bq2&hrmI,
5.粉体学性质5Ez3GUo
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药物的粉体学性质主要包括粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。用于固体制剂的辅料如填充剂、崩解剂、润滑剂等的粉体性质也可改变或改善主药的粉体性质，以提高药物制剂的质量，如果选择不当，也可能影响药物的质量。_`Z
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6.药物的生物利用度和体内动力学参数
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生物利用度主要指制剂中药物吸收的速度和程度。l' 6s a6AP6pg@J9l0'KP&
药物制剂的剂型因素可大大影响药物的吸收，从而影响到药效。有些药物即使是同一药物、同一剂量、同一种剂型，也不一定药效完全一样。自从70年代，药物制剂存在有生物利用度的问题被普遍承认以来，因此在新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物利用度和体内动力学的研究，以保证用药的安全性和有效性。/c~h2uGxR IQ=9O@I&VLP
(四)稳定性研究AruMIei&:UZnhcNr^@mkT8%q
1.药物的稳定性与剂型设计h=Q;pm
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处方设计前工作的一个重要内容是对新药的理化稳定性和影响药物稳定性的因素进行测定。热、光、氧气、水分、pH及辅料等对药物的稳定性都可能产生重大影响。任何一个药物制剂产品都应标出有效期，在所要求的贮藏条件下，药物含量或效价都应保持在质量标准要求的限度以上。通过对药物本身稳定性的研究，可对处方组成、制备工艺、辅料和稳定性附加剂的选用和合适的包装设计起重要的指导作用。H34Cfq#ELB StPha-7H"I
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稳定性的常用测定方法有HPLC、TLC、热分析法及漫反射光谱法。药物的稳定性实验是研究热、氧气、水分及光线对药物稳定性的影响，同时也可用来确定合适的保管和贮存药物的技术和方法。大多数药物属于下列四种类型之一：①在大多数条件下都是稳定的；②如处理正确时是稳定的；③即使作特殊处理也表现出中等程度的不稳定性；④很不稳定。可以根据不同的稳定性，采取不同的措施解决。Hy,n
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药物不同的晶型和不同的溶剂化物的稳定性不同。对具有多晶型药物的稳定性的研究还涉及到晶型转变的速度。对于液体药物制剂，可采用加速试验法进行动力学研究。光敏性药物可放置在强光下以测定光敏感性。注射剂等液体制剂可从实验数据估算出最适pH值，决定是否需要抗氧剂或是需要避光保存。khvRi"KQGhHjc'%iV
2.固体制剂的配伍研究URJgh50brx=|@ #obSl=/B

通常将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，胶塞封蜡密闭（可阻止水汽进入），贮存于室温以及55℃（硬脂酸、磷酸二氢钙一般用40℃），然后于一定时间检查其物理性质，如结块、液化、变色、嗅、味等，同时用DSC、DTA、TLC或HPLC进行分析。目前主要用热分析方法研究和预测药物与辅料之间物理化学的相互作用，比较药物与辅料的混合物、药物、辅料的热分析曲线，可通过熔点的改变、峰形和峰面积、峰位移等变化了解药物与辅料间的理化性质的变化。^Bq;^jv8=2&sI~"leH%,ED3k3ZQ
3.液体制剂的配伍研究zbrgtbP&JM6_ le#R!
(1)pH-反应速度图：对液体进行配伍研究最重要的是建立pH-反应速度关系图，以便在配置注射液或口服液体制剂时，选择其最稳定的pH值和缓冲液。 7^U/_~%zeFl57
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(2)液体制剂：对注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂的溶液中进行研究，通常是含重金属（同时含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，目的是了解药物和辅料对氧化、暴光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的初步设计提供依据。对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。通过这类研究可测得溶液中主药降解反应的活化能。C~VW955Gv;=-`F dn^NqsQ
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四、药物制剂处方的优化设计K'pkDj/SwL5:
(一)概述hxlw=H!a!
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通过处方前的工作了解药物和辅料的所有物理、化学和生物学性质后，接下来的工作是剂型选择和处方设计。优化过程包括：①选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟合；②建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度；③优选最佳化工艺条件。kX/Kgnk0aO/YHq^v
(二)优化法8g|uH,=Y=V@/lnDhrqK_C
1.单纯形优化法：单纯性优化法是近年来应用较多的一种多因素优化方法。它是一种动态调优的方法，方法易懂，计算简便，不需要建立数学模型，并且不受因素个数的限制。51G_r/s
2.拉氏优化法：拉氏优化法是一种数学技术。对于有限制的优化问题，其函数关系必须在服从对自变量的约束条件下进行优化。9 b%5 2j,5b&Q7|SN%1
3.效应面优化法：效应面优化法是通过一定的实验设计考察自变量，即影响因素对效应的作用并对其进行优化的方法。8b##3wNXO_XV,&vV6=Dd
4.实验设计Ow0mL,x#EWkbM&aU4|!|a
(1)析因设计：又称析因试验，是一种多因素的交叉分组试验。它不仅可以检验每个因素各水平间的差异，更主要的是检验各因素之间有无交互作用的一种有效手段。如果两个或多个因素之间有交互作用，表示这些因素不是各自独立发挥作用，而是互相影响，即一个因素的水平改变时，另一个或几个因素的效应也相应有所改变。反之，如果无交互作用，表示各因素具有独立性，即一个因素的水平改变时不影响其他因素的效应。在析因设计中，研究各因素的所有组合下的实验结果（效应），由此判断哪个因素对结果的影响最大，以及哪些因素之间有交互作用。aMLV5U~w8sl1I
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(2)星点设计：是多因素五水平的实验设计，是在二水平析因设计的基础上加上星点和中心点构成的。CCD设计表由三部分组成：①2K或2K&1/2析因设计；②星点。由于二水平的析因设计只能用做线性考察，需再加上第二部分星点，才适合于非线性拟合。%gQIMS-mhwz0Hx 4@kGR
(3)正交设计：是一种用正交表安排多因素多水平的试验，并用普通的统计分析方法分析实验结果，推断各因素的最佳水平（最优方案）的科学方法。用正交表安排多因素多水平的实验，因素间搭配均匀，不仅能把每个因素的作用分清，找出最优水平搭配，而且还可考虑到因素的联合作用，并可大大减少试验次数。=!^wmkNkqv"
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(4)均匀设计法：也是一种多因素试验设计方法，它具有比正交试验设计法试验次数更少的优点。进行均匀设计必须采用均匀设计表和均匀设计使用表。每个均匀设计表都配有一个使用表，指出不同因素数应选择哪几列以保证试验点分布均匀。目前已有均匀设计程序，用程序进行试验设计和计算，更快捷和方便。
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五、新药制剂的研究与申报'u;CfPCoO^"wx3CM~j
(一)药品注册申请F#cdVV#RTd8egY
药品注册，是指依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品而决定的审批过程，包括对变更药品批准证明文件的申请及其附件中声明内容的审批。rS~IWn5l%XXxARAT8e8
药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品的申请和进口药品申请及其补充申请。境内申请人按照新药申请、已有国家标准药品的申请办理，境外申请人按照进口药品申请办理。新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。已有国家标准药品的申请，是指在国内已经生产由国家食品药品监督管理局颁布的标准药品注册申请。进口药品申请，是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。补充申请，是指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。审批过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申请需进行相应变更的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正，按补充申请办理。
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国家食品药品监督管理局主管全国药品注册管理工作，负责对药品的临床研究、药品生产和进口的审批。申请药品注册，申请人应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出，并报送有关资料和药物实样。2kx/h&ly/WXGi_lN
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(二)新药的分类4bhQgdE5zHGo:4UyC%l-%%
1.化学药品注册分类0nU@#
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(1)未在国内外上市销售的药品：①通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；②天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；③用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；④由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物；⑤新的复方制剂。Egp@M;qoS&wYGA&o5
(2)改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。w=`6%U=91
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(3)已在国外上市销售，但尚未在国内上市销售的药品：①已在国外上市销售的原料药及其制剂；②已在国外上市销售的复方制剂；③改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。7y8:W/^@xdb=
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(4)改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。Ispj8n%"U40YIH
(5)改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。OelN%1Ircw6BwU1Ya#p
(6)已有国家药品标准的原料药或者制剂。:2bF8fOP:ea&1E
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2.中药、天然药物注册分类FcJ@Hqo6G~bG! 5vqkT
(1)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。nwWJhb9o:=z hGv
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(2)未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。Py_YK= Vl5!mNeLV :h
(3)中药材的代用品。
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(4)未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。4yx9d@vZwh,az4'cG#e~DT
(5)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。FIyT,r~p|DG1',gd 0E,
(6)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。WI
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(7)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。laeflu1Y6="pEvf!
(8)改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。h#7lFmHMHGM0B&xT^W
(9)改变国内已上市销售药品剂型的制剂。0M4!X,^6Q9cb
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(10)改变国内已上市销售药品工艺的制剂。qlD|k2;G7k~SoJ
(11)已有国家标准的中成药和天然药物制剂。zoML9 %4ZEr`:Dd
(三)申请新药需上报的项目II-0X#7"=5GSPG
每类新药及其制剂要求上报审批材料的项目多寡不一。2V7abx
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对于西药申请注册新药，按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目1～30（资料项目6除外）；临床研究完成后报送的资料项目包括重新整理的综述资料1～6、资料项目12和14、临床研究资料28～32以及其他变更和补充的资料。Xo2,DgAVk/ZA:@TymCfI@fY
对于中药申请新药注册，应报送资料项目1～31（资料项目5、6除外）；临床研究完成后报送5、6、15～17、31～33项目资料以及其他变更和补充的资料。有关规定可参考《药品注册管理办法》(试行)，在此不再赘述。!,ukb
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(四)申报新制剂的主要内容 ku"vhzf4yx~NQF"qS9U0sNU
1.处方、制备工艺、辅料等7v M=xaM,|PM%@W
制剂的处方、制备工艺和辅料规格、来源及其质量对药效影响很大，必须进行深入细致的研究。只有确定了制剂这些条件后，其他实验项目才能继续研究。ISiB77O|V"GvJH@
2.稳定性试验y
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原料药物制成制剂后，稳定性常不如原料好。因此对制剂必须进行稳定性研究试验。包括自然存放和化学动力学试验的结果。yyYI1y;sr,@!k9
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化学动力学试验是加速试验的理论依据。该试验是在较高的温度条件下进行，用较短的时间获得结果，推算出在室温条件下制剂能保持原有浓度（或含量）的90％所需的时间（T0.9）。pj @cxH=zz@~PpNN:"
溶液型（包括注射剂）制剂应用加速试验法求室温的有效期在理论和实践上都较为成熟，在结果方面也比较可信，加速条件的确定是根据化学动力学原理导出的。hG6!hR`FxLt7ov
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固体制剂药物的降解规律比较复杂，但仍有若干方法可以采用。固体制剂中的辅料有时可影响药物的稳定性，用什么辅料组成处方最好，应进行一些初步实验。通常可在不同温度（40℃，60℃）不同RH％（如75％、90％），强光照射（如2 000～4 000lx）进行加速试验，定期取样，观察结果。BD
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3.溶出度或释放度试验4ulM-JbK5Dw;53wTW208#
溶出度是指按照药典规定的方法在一定时间内药物从固体制剂溶入介质中的累计百分率。C2rIYb!'aryoQ@|Qw99,80r u
溶出速度系指药物从固体或半固体剂型中溶解、扩散到周围溶出介质的速度过程。溶出速度是剂型释药规律的一种反映。不同剂型、制剂、药物原料、辅料、处方组成以及生产工艺都可能改变释药规律。药物释放的快慢和持续时间的长短均将影响药物的吸收及药效的发挥。溶出速度可以用来评价或在生产中控制制剂的内在质量。一般认为凡属下列情况：①难溶或难以吸收的药物；②治疗量与中毒量接近的药物；③要求速效或长效的制剂；④用于治疗严重疾病或急救用的药物，都需要进行溶出速度的试验。因这些药物的释药规律直接影响药物的生物利用度和药效。A6:!ESI`ZQ9/3
4.生物利用度VTDdBw7 pBbo=0ZG
通常以静脉注射的生物利用度定为100％，该药的其他制剂与静脉注射剂比较所得的生物利用度称为绝对生物利用度；若某药的一种非静脉给药制剂与该药的另一种制剂或相同制剂不同生产批号、牌号相比较，称为相对生物利用度。7K@-kR5!0-
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总体上说，吸收速度受溶出速度限制的药物，其生物利用度与溶出速度有较好的相关性。J
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以上是申报新制剂的四个主要内容及其试验方法概要。溶出度是体外试验，但与生物利用度紧密相关，其目的是保证制剂的有效性。稳定性试验则是保证制剂体外的稳定性。所有这些体内体外试验都必须有优良的处方、工艺为基础，才能获得满意的结果。vwBd3'`Y~~j%gTG55
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