信立泰的比伐卢定前景偏乐观
信立泰作为本人长期跟踪的标的，首仿的比伐卢定于去年年底获得生产许可，比伐卢定的未来潜力到底多大，市场上分歧较大。乐观者预计比伐卢定将是肝素的有力竞争者，悲观者则认为比伐卢定价格偏高，并且PCI手术的主流抗凝仍是肝素。通过昨天一个下午收集的资料看，比伐卢定的前景还是偏乐观的。
具体原因有三：
一是比伐卢定的安全性是主要卖点。比伐卢定(bivalirudin,商品名:Angiomax/Angiox)是TheMedicines公司研发的一种直接且可逆的凝血酶抑制剂，于2000年经FDA批准在美国上市，用于预防经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）的急性缺血性并发症，并在2005年再次获准用于PTCA术后由肝素所致的血小板减少症和血小板减少性血栓综合征。比伐卢定属于多肽类药物，其活性成分为水蛭素衍生物片段,通过直接并特异性抑制凝血酶而发挥抗凝作用，半衰期为25
min。近期ISAR-REACT
3临床研究显示，比伐卢定治疗效果确切，且出血事件的发生率较低，比传统的肝素抗凝治疗更为安全。是PCI术中具有较好前景的抗凝用药。
结合可逆，半衰期短，出血性事件尤其是严重出血发生率低
药物排泄不通过肾，可安全用于肾损害患者
临床使用肝素需监测，而比伐卢定使用避免这个问题，使用方便。
二是比伐卢定在国外的认可度较高，在2002年就已经有涉及安全性的相关文献。并且国外的权威机构也针对比伐卢定安全性做了规模较大，范围较广的跟踪试验。试验结果验证了比伐卢定全因死亡率、心脏死亡率、再梗率和与旁路移植术无关的严重出血率等方面较肝素具有明显的优势。国外的高认知度及高认可度对于信立泰的推广有较强的辅助作用。
比伐卢定在美国用药指南相关推荐
推荐类别与证据水平
ST段抬高心肌梗死/经皮冠状动脉介入术
美国心脏病协会、美国心脏协会、美国心血管造影和介入学会共同推荐指南
Class I-B，IIa-B
不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死
2011美国心脏病基金会、美国心脏病协会指南
Class I-B，IIa-B
非ST段抬高冠脉综合症
非ST段抬高冠脉综合症治疗指南-美国胸科医师协会
Grade 1A，Grade 2B
三是信立泰的心血管营销渠道是国内比较有优势的，估计在营销策略上首先进行普通肝素替代，利用较为充分可靠的临床循证医学依据有针对性进行学术营销。国内肝素市场规模已日渐萎缩，接下来会进一步与低分子肝素钠争夺部分市场份额，从2006年到2010年，低分子肝素市场以年复合增长率26%的速度增长，如果比伐卢定的临床疗效和安全性能够为临床认识并认可，通过替代战略获得市场份额将较为可观。
总体看，比伐卢定虽无法复制泰嘉的辉煌，但前景偏乐观，可能成为信立泰继泰嘉之后比较强势的产品。以下是摘录了国外部分权威机构（或医学杂志）上关于比伐卢定的相关资料。很枯燥，感兴趣的朋友可以耐着性子看一下。
据《柳叶刀》(Lancet)杂志日在线发表的一则报导介绍，直到术后一年为止，在急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)期间，与应用标准抗凝疗法相比，应用比伐卢定的患者都产生了更好的结果。比伐卢定，一种凝血酶直接抑制剂，与联合使用肝素和糖蛋白抑制剂IIb/IIIa相比，在施行PCI手术后的一整年中极大降低了严重出血率、净临床不良事件发生率、全死因死亡率、心脏病死亡率和心肌梗塞再发作率，纽约哥伦比亚大学心脏病学系的Roxana
Mehran博士，及她在HORIZONS-AMI临床试验中的同事们声称。比伐卢定的长期疗效几乎全部得益于其对严重出血的抑制能力。
这些结果，现在已经在三项连续前瞻性临床试验的超过23,000名患者中得到了验证，表明了预防早期出血并发症能够同时降低术后早期和晚期的死亡率。
Mehran博士和她的同事在先前公布了HORIZONS-AMI(急性心肌梗死血管重建和支架试验的一致结果)临床试验30天的试验结果，该结果显示，和那些联合使用肝素与阿昔单抗或埃替非巴肽的患者相比，在急诊PCI术间接受比伐卢定治疗的患者，术后一月内出血率与血小板减少症的发生率均较低，生存率更高，缺血性事件的发生率与前者相近。这份最新的报告是对123个医学中心的3,398名患者进行为期一年的随访的结果，这项国际化、开放标记的研究是由Medicines公司和波士顿科学公司联合赞助的。
在随机分组中接受PCI术间比伐卢定治疗的患者，与那些在随机分组中接受标准抗凝疗法的患者相比，其1年后严重出血率更低(5.8%对9.2%)，并且比伐卢定组临床不良事件的净发生率也更低一些(15.6%对18.3%)。
HORIZONS-AMI研究3年分析结果表明，行直接经皮冠脉（）的ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者单药治疗和紫杉醇洗脱支架的疗效和安全性维持3年。该结果日在线发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志。
该研究是一项在11个国家的123个研究所进行的前瞻性、开放标签、随机临床试验。年龄18岁以上、STEMI症状发生12小时内就诊并行直接PCI的患者被纳入研究。通过一个计算机互动语音电话系统，研究者随机将患者以1:1分配进行比伐卢定或肝素+血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（GPI）治疗，如果可以，则患者以3:1被随机分配接受紫杉醇洗脱支架或裸金属支架（BMS）治疗（支架随机化，根据药理学分组、糖尿病状况、病变长度和研究中心进行分层）。第3年使用意向治疗Kaplan-Meier分析评估主要不良心血管事件。
分析显示，治疗3年，与接受肝素+GPI治疗的1802例患者相比，1800例接受比伐卢定单药治疗的患者有更低的全因死亡率[7.7%对5.9%，HR为0.75（0.58~0.97），P=0.03]、心脏死亡率[5.1%对2.9%，HR为0.56（0.40~0.80），P=0.001]、再梗率[8.2%对6.2%，HR为0.76（0.59~0.99），P=0.04]和与旁路移植术无关的严重出血率[10.5%对6.9%，HR为0.64（0.51~0.80），P=0.0001]，缺血导致的靶血管血运重建、支架血栓形成或复合不良事件率无显著差异。
与置入BMS的749例患者相比，2257例置入紫杉醇洗脱支架者因缺血导致的靶病变血运重建率更低[15.1%对9.4%，HR为0.60（0.48~0.76），P＜0.0001]，而死亡、再梗、卒中或支架血栓形成率则无显著差异。2组的支架血栓形成率均较高（≥4.5%）。
评论：美国德克萨斯科技大学健康科学中心DebabrataMukherjee
HORIZONS-AMI研究为行直接PCI的患者提供了几项重要的、临床相关的合理药物和器械治疗策略选择。
首先，比伐卢定和肝素+GPI这两个治疗组随时间推移死亡率差异的加大令人吃惊，这支持比伐卢定是抗栓药物的优先选择；其次，此项大型研究再次证实了药物洗脱支架在直接PCI患者中的疗效和安全性；第三，比伐卢定治疗组晚期再梗和支架内血栓形成的减少是比伐卢定治疗长期转归方面的新发现；最后，直接PCI置入紫杉醇洗脱支架和BMS组均有较高的支架血栓形成率令人关注，未来须评价PCI后双重抗血小板治疗的最佳持续时间。
据日发表于《美国医学会杂志》(JAMA)上的一项报道，减少经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围手术期出血的策略非常有效，尤其是对于高危出血患者。
遗憾的是，这些策略没有被充分利用，受益可能性越大的患者接受这些策略的可能性越小，美国密苏里州堪萨斯市圣?卢克中美洲心脏研究所的Steven
P. Marso博士和同事们报道指出。
针对出血并发症进行处置“在提高PCI的安全性和成本效益方面有巨大潜力，”因为在美国每年约进行逾100万例手术，而出血并发症的发生率为2%~6%。严重出血事件增加了早期和晚期死亡、心肌梗死(MI)以及卒中的发生风险，也会“导致住院时间平均增加4~6天，医院费用平均增加6,000~8,000美元，”研究者指出。
他们应用美国国家心血管数据注册处(NCDR)对出血并发症进行了研究，NCDR是一家全国性数据库，含有美国逾1,100家医学中心与插管和PCI手术有关的数据。他们对日~日间的1,500万例以上经股动脉行PCI术的患者进行了评估。
为了减轻出血，分别有24%、23%及18%的患者在术中应用了血管封堵器如Angio-Seal(美国圣犹达医疗公司
)和Perclose
A-T(雅培血管部)、药物比伐卢定、或血管封堵器联用比伐卢定。35%的患者采用手法压迫止血，作为试验对照策略。
该研究的主要结局是围手术期出血，其发生例数达30,000例以上(2%)。围手术期出血定义为需输血或延长住院时间的出血，或血红蛋白水平下降超过3g/dl的出血。
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抗凝药比伐卢定在冠状动脉介入领域中的应用进展25
76；继续教育园地●；《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第；抗凝药比伐卢定在冠状动脉介入领域中的应用进展；杨丽，王建斌（北京市延庆县医院心血管内科，北京1；【摘要】比伐卢定（bivalirudin）是一种；Theadvanceinresearchduri；【Keywords】BAn；2000年和2004年，比伐卢定先后经美国
76●继续教育园地●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第12期抗凝药比伐卢定在冠状动脉介入领域中的应用进展杨丽，王建斌（北京市延庆县医院 心血管内科，北京 102100）【摘要】
比伐卢定（bivalirudin）是一种新型直接凝血酶抑制剂，2000年被美国食品药品监督管理局批准应用于临床。比伐卢定是水蛭素的衍生物，通过抑制凝血酶的活性位点而起效，国外将其与其他常用抗凝药进行了比较研究，认为比伐卢定可以作为普通肝素和糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物用于手术过程中的抗凝治疗。现综述比伐卢定的药理学特点及其在经皮冠状动脉介入治疗、肝素诱导的血小板减少症及对血小板功能的影响等方面的临床研究进展。【关键词】
比伐卢定；抗凝药；直接凝血酶抑制剂；经皮冠状动脉介入治疗The advance in research during percutaneous coronary intervention of anticoagulant drug bivalirudin【Abstract】
Bivalirudin, as a direct inhibitor of thrombin was approved by US Food and Drug Administration in 2000. It is an analogue of hirudin that can inhibit the active site of thrombus. It is reposed by overseas studies that as compared with other anticoagulants, bivalirudin can be a substitute for heparin or glycoprotein (GP) Ⅱb/Ⅲa inhibitors in patients undergoing invasive treatment.【Key words】
B A Direct i Percutaneous coronary intervention2000年和2004年，比伐卢定先后经美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMEA）批准上市，在临床用于经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）围术期的抗凝治疗。药用其注射剂，抗凝成分是水蛭素衍生物（片断）系一合成20肽，相对分子质量2180[1]。结构式为Phe―Pro―Arg―Pro―Gly―Gly―Gly―Gly―Asn―Gly―Asp―Phe―Glu―Glu―Ile―Pro―Glu―Glu―Tyr―Leu。目前，比伐卢定在欧美国家已经广泛应用于PCI术前和术中抗凝治疗，与普通肝素相比，其抗凝疗效即预防缺血性事件相当，但其最大的优势在于出血不良反应较少，本药除抗凝作用外还对血小板功能具有抑制作用，具体机制尚待探讨，现就比伐卢定的国外临床应用研究进展做一综述。1
药效学凝血酶（凝血因子Ⅱa）是凝血反应中起核心作用的丝氨酸蛋白酶：它水解纤维蛋白原生成纤维蛋白单体；激活凝血因子ⅩⅢ，促进纤维蛋白交联形成稳定血栓的共价结构。同时，凝血酶激活凝血因子Ⅴ、Ⅷ；与血小板表面受体结合激活血小板，促进血小板聚集和颗粒释放。凝血酶有三个不同的结构域，一个活性中心和二个外结合点，外结合点位于酶的两端，带正电荷。凝血酶外结合点1为底物结合点。纤维蛋白即是通过该结合点与凝血酶相互作用。凝血酶外结合点2为肝素结合点。肝素的抗凝作用在于和抗凝血酶Ⅲ特异地结合，暴露其活性中心，灭活血浆中的凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa等丝氨酸蛋白酶类，同时抑制凝血酶的产生和活性。但肝素应用的局通讯作者：杨丽　Email：《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第12期限性在于：肝素仅能抑制游离型凝血酶，不能使结合在纤维蛋白上的凝血酶失活，而结合型凝血酶正是血栓形成的主要刺激物；且肝素也不能抑制纤维蛋白降解产物，不能抑制与活化的血小板表面结合的Ⅹa因子，有引起血小板减少的风险；此外，其生物利用度、半衰期和抗凝效果因人而异，需要仔细的实验室监测。低分子肝素与血浆蛋白结合少，故较普通肝素抗凝可预测性高。尽管如此，低分子肝素与肝素一样有以下缺点：抗凝活性依赖于抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），故对ATⅢ缺乏的患者无效；不能使结合型凝血酶失活；也有引起血小板减少的风险。与肝素―抗凝血酶复合物相反，直接凝血酶抑制剂没有这些缺点，它们灭活纤维蛋白结合的以及游离状态凝血酶，从而没有肝素“抵抗现象”；由于它们不结合于血浆蛋白，所以其抗凝作用更加可测；直接凝血酶抑制剂不与PF4结合，其抗凝活性不受血小板所释放的PF4的影响，不引起抗体介导的血小板减少症；比伐卢定可与凝血酶催化位点发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性，但其作用时间较短，一旦结合，凝血酶就断开比伐卢定氨基端的Pro-Arg键，没有了氨基端与底物识别位点结合的羧基端对凝血酶的抑制力大大降低，从而其抗凝作用消失，所以本品对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。2
药代动力学及耐受性2011年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会/美国心血管造影和介入学会（ACCF/AHA/SCAI）PCI指南建议：PCI术前未接受抗凝治疗患者先予以比伐卢定0.75 mg/kg负荷量静脉推注，继予1.75 mg/（kg?h）匀速滴注；而术前已接受普通肝素抗凝的需间隔30分钟再使用比伐卢定，剂量方法同前。柴栋等[2]针对这一指南推荐的剂量进行了比伐卢定在中国健康受试者中药代动力学及耐受性研究，发现在健康受试者单次静脉推注比伐卢定0.50～1.05 mg/kg，药代动力学呈线性动力学特点，在此剂量范围内能维持较为恒定的血药浓度。而序贯给药方式以0.75 mg/kg负荷量静脉推注后，立即接续以1.75 mg/（kg?h）的速度匀速●继续教育园地
●77静脉滴注4小时，在静滴过程中血药浓度维持较为恒定，从临床应用角度考虑，此种给药方式对于接受经皮冠状动脉血管成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）和PCI治疗的患者在手术过程能保证药效，减少手术过程中的凝血风险。此外静脉给予比伐卢定后，受试者生命体征（血压、呼吸、脉搏、体温）无显著变化，实验室检查也未见有临床意义的改变，与给药前相比，给药后1日凝血功能（PT、TT、APTT、FIB）检查无差异，便潜血试验阴性，提示比伐卢定在中国健康受试者中有良好的耐受性。比伐卢定清除经肾脏排出和蛋白酶水解，与剂量及性别无关。肾功能正常时的半衰期为25分钟，轻度肾功能不全时[肾小球滤过率（GFR）= 60～89 ml/min]不影响本品的代谢，中度至重度肾功能不全会使本品的消除率下降约20%，而透析患者则可下降80%[3]。3
在PCI术运用评价3.1
在PTCA中与肝素的比较
在Hirulog Angioplasty Study的Ⅲ期多中心随机双盲临床试验中，共计4312例患者因不稳定型心绞痛接受PTCA治疗，Bittl等[4]研究发现对接受PCI的不稳定性心绞痛和梗死后心绞痛患者，比伐卢定较肝素治疗能显著减少终点事件（血管急性闭塞、死亡、心肌梗死、住院期间再血管化治疗）的发生率（5.1%U10.8%，P＜0.01)，且出血风险明显降低（2.4%U11.8%，P=0.001），但术后半年内，比伐卢定组和肝素组死亡、心肌梗死和再次接受成形术治疗的累计发生率相近（20.5%U25.1%，P=0.17）。3.2
REPLACE-2试验――在择期及急诊PCI中与肝素比较
2001年l0月至个国家233家医院6010例行择期或急诊PCI的患者参与了名为REPLACE-2的大型随机、双盲试验，患者被随机分配术中接受比伐卢定[0.75 mg/kg静脉滴注，1.75 mg/（kg?h）静脉滴注，n=2999]或肝素（65 U/kg静脉滴注，n=3011）抗凝治疗。主要复合终点为30天死亡率、心肌梗死、急诊血管再通和院内大出血，Lineoff等[5]研究发现比伐卢定组和肝素组无78●继续教育园地●显著差异（9.2%U10.0%，P=0.32），出血风险比伐卢定组显著减少（2.4%U4.1%，P＜ 0.001）。此外，REPLACE-2研究还进一步证实了PCI中使用比伐卢定的长期疗效。1351例急性冠脉综合征患者再分析结果显示，患者应用比伐卢定加临时血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂或肝素加计划GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（阿昔单抗或依替巴肽），在30天时比伐卢定与肝素具有相当的功效，出血略少；到6个月时，比伐卢定组有较少患者死亡，但发生心肌梗死较多，但两项差异均无显著性。1年时比伐卢定组死亡率降低趋势持续存在，证实PCI患者使用比伐卢定功效持久且死亡率较低[6]。3.3
ACUITY试验――在非ST段抬高急性冠脉综合征中与肝素比较
ACUITY是一项随机化、开放标签试验，涉及13 819例被计划进行有创策略的中至高风险非ST段抬高急性冠脉综合征患者，患者被随机化分配到3个非盲治疗组之一：使用肝素或者低分子肝素联合膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）拮抗剂（对照组n=4603）的标准联合治疗，或者比伐卢定联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（n=4604），或者比伐卢定单药（n=4612）。结果显示：标准普通肝素/低分子肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组与比伐卢定联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组之间在30天的复合缺血终点（分别为7.3%U7.7%，P=0.39）或者严重出血（分别为5.7%U5.3%，P=0.38）无显著差异；由于在复合缺血终点比伐卢定单药显示不劣效于标准普通肝素/低分子肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（7.8%U7.3%，P=0.32），但是有显著较低的严重出血率（3.0%U5.7%，P=0.001）， 因此30天净临床结果率（10.1%U11.7%，P=0.015），比伐卢定单药组优于标准普通肝素/低分子肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组。ACUITY试验随访1年显示复合缺血事件或死亡率在3种抗凝治疗无显著差异[7]。但进一步分析，生物标志检测阳性的患者，在氯吡格雷预治疗与比伐卢定单药效果之间有显著的边界相互作用（P=0.054），提示PCI术仍然有必要进行强有力的抗血小板治疗，这与ISAR-REACT2结果一致，《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第12期这项试验显示除了阿司匹林加用氯吡格雷之外，糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂对肌钙蛋白呈阳性的非ST段抬高急性冠脉综合征患者有益[8]。3.4
ISAR-REACT 3试验――在稳定及不稳定心绞痛中与肝素比较
ISAR-REACT 3试验选取了4570例因稳定及不稳定心绞痛接受PCI患者（提前至少2小时予氯吡格雷600 mg），30天试验结果表明比伐卢定与肝素对比减少了出血风险，而在净临床受益方面则无显著差异，Stefanie等[9]进一步评价了1年结果发现在主要终点上（死亡、心肌梗死或靶血管再血管化）比伐卢定与肝素比较无显著差异（17.1%U17.5%，P=0.816）。3.5
HORIZONS-AMI试验――在急性ST段抬高心肌梗死中与肝素比较
HORIZONS-AMI是一个前瞻性、开放及随机试验，由11个国家123个机构参与，共入选了3602例急性ST段抬高型心肌梗死患者，其中接受肝素加糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗1802例，接受比伐卢定单药疗法1800例。2009年公布其随访1年结果显示，与肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗相比，接受PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者给予比伐卢定单药治疗后，30天及1年的大出血以及不良反应事件均显著降低[10]。而2011年公布HORIZONS-AMI随访3年结果同样显示出单用比伐卢定的优势（心脏性死亡率为2.9%U5.1%，P=0.001；全因死亡率为5.9%U7.7%，P=0.03）；严重出血率为6.9%U10.5%，P=0.0001）[11]。3.6
比伐卢定在药物洗脱支架中的应用
在冠状动脉支架置入术中，比伐卢定在预防接受裸支架置入患者急性缺血及1年死亡率上不劣于肝素联合糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂已明确，Feldman等[12]在对年登记在册的2504例接受急诊或择期PCI患者进一步研究发现，在接受药物洗脱支架置入患者中比伐卢定与肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂对比减低了在院并发症发生率，而长期全因死亡率则无显著差异[12]。此外，在HORIZONS-AMI通过对749例接受裸支架及2257例接受药物洗脱支架对比，证实急性ST段抬高型心肌梗死接受初期PCI治疗中比伐卢定单一疗法和紫杉醇药物洗《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第12期脱支架3年中有着持久的有效性及安全性[11]。3.7
在经皮腔内斑块旋切术（rotational atherectomy，RA）中与肝素的比较
Delhaye等[13]在对年503例接受RA患者（322例接受比伐卢定抗凝，181例接受肝素单独或联合糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂抗凝治疗）进行跟踪研究发现：比伐卢定组与肝素组比较，主要复合终点（死亡率、心肌梗死、住院期间再血管化治疗）发生率（1.9%U1.7%，P=0.2）、出血风险（2.2%U1.7%，P=0.8）没有显著差异，从而得出在RA中比伐卢定的安全性及有效性与肝素相当。3.8
比伐卢定与肝素联合糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂效费比比较
基于对HORIZONS-AMI试验分析，Matthias等[14]证实了在急性ST段抬高患者比伐卢定单药在效费比方面优于肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。此外近期多项临床观察研究进一步证实比伐卢定有显著优势，如Duane等[15]通过对年间59 917例急性ST段抬高患者分析，其中接受比伐卢定抗凝6735例、接受肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂53 182例。比伐卢定组在死亡（3.2%U4.0%，P=0.011）、住院期间出血（6.9%U10.5%，P＜0.0001）、输血（5.9%U7.6%，P＜0.0001）、平均住院日（mean 4.3天U4.5天，P＜0.0001）、住院费（mean $18 640 U$19 967，P＜0.0001）等方面均优势明显。3.9
国产比伐卢定的安全及有效性
目前，国产比伐卢定已开始应用于临床，向定成等[16]对207例接受择期PCI患者（比伐卢定组105例和肝素组102例）进行研究发现：比伐卢定组和肝素组PCI手术成功率和30天无心脏事件生存率均分别为100%和98.04%（P＞0.05）差异无显著性。比伐卢定组和肝素组24小时内轻度出血的发生率分别为0.95%和6.86%（P＜0.05）、30天内轻度出血发生率分别为1.9%和8.8%（P＜0.05），证实国产比伐卢定能安全有效地应用于择期PCI术中抗凝治疗，疗效不劣于肝素且出血等不良反应低于肝素。总之，鉴于众多试验证实在PCI中比伐卢定比肝素联合糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂抗凝方案优势明显，Jeremy等[17]通过对年127 185●继续教育园地
●79例接受PCI患者的非随机研究，进一步证实了比伐卢定做为PCI常规抗凝治疗的安全及有效性，并发表在2010年的Eur Heart Jt J杂志上。而2011 ACCF/AHA/SCAI PCI指南建议将比伐卢定用于PCI抗凝治疗（Ⅰ类推荐B类证据）以及替代肝素产生诱导血小板减少症患者抗凝治疗（Ⅰ类推荐B类证据），而普通肝素在PCI抗凝中地位则有所下降（Ⅰ类推荐C类证据）[18]。4
肝素诱导的血小板减少症（HIT）的抗凝治疗接受肝素治疗的患者中HIT发生率＞5%。此类患者的抗栓治疗药物的选择及其安全性、有效性是治疗的难点。ATBAT研究评价了HIT患者应用比伐卢定抗凝辅助PCI的安全性和有效性。52例HIT患者于PCI前5分钟予以比伐卢定1 mg/kg静脉推注，继而2.5 mg/（kg?h）持续静脉滴注4小时（大剂量组），或0.75 mg/kg静脉推注，继而1.75 mg/（kg?h）持续静脉滴注4小时（小剂量组）。结果98%的患者成功实施了PCI（TIMI 3级血流和＜50%狭窄），临床成功96%，包括无死亡、急诊旁路移植手术或Q波心肌梗死。大剂量组中仅1例行择期旁路移植手术出现严重出血，7例发生轻微出血，无治疗后显著血小板减少（血小板计数＜50×109/L）发生。低剂量组中1例心脏骤停，死亡发生于非复杂性PCI后46小时[19]。5
对血小板活性的抑制功能一般认为，凝血酶是血小板强有力的诱导剂，比伐卢定是通过抑制凝血酶而发挥抑制血小板活性作用的，而不是直接影响血小板活性。Andrew等[20]研究表明，凝血酶是通过蛋白酶激活受体（protease-activated receptor，PAR）1和4激活血小板。在人类的血小板上PAR 1是作为PRA 4的辅助因子存在的，两者形成一个稳定的复合体，PAR 1支持PAR 4的激活和裂解，比伐卢定通过和凝血酶外部位点1快速而紧密的结合，阻断凝血酶和PAR 1的结合从而直接阻断PAR 1的激活也可间接阻断PAR4的激活。但是Carey等[21]发现在PCI中比伐卢定显著抑制了胶原-血小板聚合反应，进一步研究发现胶原可诱导血小板表面向促凝血前状态转换，而比伐80●继续教育园地●卢定可抑制这一转换。从而证实比伐卢定是凝血酶和胶原依赖血小板激活反应的双重抑制剂。综上所述，新型直接凝血酶抑制剂比伐卢定在药理学上克服了肝素、低分子肝素的缺点，诸多临床试验研究表明，它可替代肝素安全、有效地用于稳定与不稳定型心绞痛、非ST段抬高急性冠脉综合征及急性ST段抬高心肌梗死的急诊和择期PCI的辅助抗凝治疗，尤其在肝素诱导的血小板减少症抗栓治疗中有独特的优势，在冠状动脉介入领域是个有临床应用前景的药物。参考文献[1]Delhaye C, Wakabayashi K, Maluenda G, et al. Body mass index and bleeding complications after percutaneous coronary intervention: does bivalirudin make a difference?[J]. Am Heart J, ):.[2]柴栋，王睿，白楠，等．注射用比伐卢定在中国健康受试者的耐受性研究[J]．中国药物应用与监测，）：136-138．[3] Robson R. The use of bivalirudin in patients with renal impairment[J]. J Invasive Cardiol, 2000, 12(Suppl F):33F.[4]Bittl JA, Feit F. A randomized comparison of bivalirudin and heparin in patients undergoing coronary angioplasty for post infarction angina. Hirulog Angioplasty Study Investigators[J]. Am J Cardiol, ):43-49.[5]Linoff AM, Bittl JA, Harrington RA, et al. Bivalirudin and provisional glycoprotein Ⅱb/Ⅲa blockade compared with heparin and planned
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　本文 综述目前抗凝药物临床研究文献,探析抗凝药物的研究进展和临床应用现状。 【...3.2 比伐卢定 王现涛等对比伐卢定在心血管介入治疗中的应用, 作了详细综述... 　抗凝血药物应用进展 摘要:抗凝治疗在预防和治疗血栓...经皮冠状动脉内介入治疗( percutaneous coronary ...( 来匹卢定 , 1epirudin) 和比伐卢定 ( ... 　经皮冠状动脉介入患者,比伐卢定可能是 比肝素更好...也是目前直接凝血酶抑制剂临床应用 的重要研究领域。...抗凝药物研究进展(1) 5页 1下载券 抗凝药物的合理... 　吸血生 物中抗凝蛋白质的分离和鉴定,以及以结构为基础药物设计的进展,已经加 ...患者,而比伐卢定则作为对肝素的替换,批准用于经皮冠状动脉介入治疗的患 者。 ... 　由于不与血浆蛋白结合,比伐卢定 的抗凝作用有效而且变异性较小,常规患者在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)过程中活化凝 血时间(ACT)达标后持续药物泵入过程中可以不必... 　急性冠状动脉综合征 治疗中的应用,详细介绍了相关临床实验以及最新药物使用指南,...(3) 抗凝治疗推荐使用依诺肝素、普通肝素、比伐卢定或戊糖。 (4) 冠状动脉... 　给予其他抗凝药: 如普通肝素、低分子肝素等②NSTEMI:建议利伐沙班停药 24h 后再行冠状动脉 造影术和介入治疗 (二)PCI:术中可同时使用抗凝治疗,推荐比伐卢定。... 　[关键词]:抗凝药,临床应用,凝血酶抑制剂,比伐卢定,阿加曲班 传统抗凝药物...蛋白Ⅱ b/Ⅲ a 受体阻滞剂 的替代药物应用于非高危患者的经皮冠状动脉介入... 　研究中因急性冠脉综合征(ACS)接受冠状动脉造影的 ...(比伐卢定),在保守 治疗时使用 Xa 因子抑制剂(...STREAM 研究:药物+介入的治疗策略与直接 PCI 疗效...