睡眠包括快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠，后者又分为浅睡眠期和深睡眠期。现代快节奏的生活以及不良的作息规律，导致人们睡眠时间大大缩短。据美国国家健康与营养调查研究显示，超过37.3%的成年人每天睡眠时间不足6 h。睡眠不足会带来多种健康问题，甚至会影响到物种繁衍。2017年，我国陆军军医大学的研究人员发现睡眠持续时间或许和男性精液的染色体完整性之间存在一定关联。相比每天睡7.0~7.5 h的人，每天睡眠超过9 h和不足6.5 h的志愿者精液中DNA的完整性都显著降低。研究表明，睡眠时间可能是生物进化的重要影响因素。

昼夜交替带来的光线和温度变化，会影响机体多种生理过程和行为表现。来自美国密西根大学和哈佛医学院的研究者发现，睡眠时的外界温度和睡前的光线摄入都会对睡眠产生作用。当温度较低时，生物体脑内的具有促睡眠功能的DN1ps神经元会被激活，而当温度升高时，这一类神经元则会受到抑制，表明神经元能获取外部温度的信息，使睡眠活动的周期与外部气温的变化同步，这也部分解释了哺乳动物为何在温度下降时开始睡眠（如冬眠）。此外，光线也与睡眠密切相关。当我们在入睡前观看较多的电子产品时，其发出的短波光会影响体内正常的生物节律，受试者会产生入睡困难、夜间睡意降低、褪黑素分泌减弱等问题。

失眠障碍是最常见的睡眠-觉醒障碍，其发生率随年龄增长而增加，女性的患病率高于男性。近年来，大家逐渐认识到失眠障碍的危害。失眠障碍会通过影响血管内皮细胞的功能，增加心血管疾病的发生率，对已患心血管疾病的人来说，共病失眠障碍还会导致心血管系统不良结局甚至死亡的发生。本课题组2017年在Neurosci Biobehav Rev和Sleep Med Rev杂志上发表荟萃分析，报告了睡眠障碍与抑郁症和痴呆的关系，发现老年人群中失眠与抑郁相互影响，呈现双相关系，且报告睡眠障碍者发生痴呆的风险显著升高，但不同类型的睡眠障碍对痴呆的影响不一致。

 在睡眠呼吸障碍中，以阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）最为常见，其临床表现主要为夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停和白天嗜睡。美国医师协会推荐将多导睡眠检测图作为诊断OSAHS的金标准，对于确诊的OSAHS患者建议使用持续气道正压通气（CPAP）作为初始治疗。但2016年发表在N Engl J Med杂志的研究和2017年发表在JAMA杂志的荟萃分析都显示，虽然CPAP治疗可以降低夜间的呼吸暂停低通气指数并改善白天嗜睡，但并不能预防心血管疾病的发生，提示CPAP可能不能改善OSAHS患者的远期预后。而对于能够接受佩戴口腔矫正器治疗或不耐受CPAP治疗的睡眠呼吸障碍患者，佩戴口腔矫正器可作为CPAP的替代治疗。此外，一项发表在N EnglJ Med杂志的研究显示，上气道刺激也可以作为CPAP治疗不耐受患者的候选方案。

近年来，睡眠医学在科学研究和临床实践方面都取得了较大进展，睡眠新功能的发现、睡眠与不同疾病之间的关系、睡眠障碍新的诊疗措施等都为我们了解睡眠、认识睡眠、改善睡眠奠定了基础，但这一领域仍有很多未知的问题待我们去解决。在未来睡眠医学的研究中，我们需要综合运用生命科学、信息科学和工程学等多学科理论和技术平台，不断创新理论方法，突破现有睡眠研究的局限性，从而解决睡眠-觉醒障碍的诊治难题。

王　赞　张艳凤　刘　群　张淑琴　(吉林大学第一医院,吉林　长春　130021)

〔关键词〕　多眠;失眠;脑卒中;药物治疗

〔中图分类号〕　R74313　　〔文献标识码〕　A　　〔文章编号〕　( 7203

作者简介:王　赞(19692) ,女,博士后,主治医师,主要从事老年神经疾病的研究。

人的觉醒、睡眠〔非快动眼睡眠(NREM) 、快动眼睡眠(REM) 〕的调节是通过脑干、丘脑、下丘脑和视前区多种神经机制的相互作用来完成的〔1〕,因此,局灶性脑损伤(如脑卒中)也可以引起明显的睡眠觉醒障碍( sleep2wake disorder, SWD) 。

1　流行病学和临床特点

20%～40%的脑卒中病人表现为睡眠和觉醒的异常。常表现为多眠,过多的白天睡眠和夜间失眠〔2〕。72%的75岁以下轻度脑卒中病人有疲劳症状。而脑卒中病人很少表现为深眠状态和时间感觉障碍。神经生理异常(注意力、记忆力) ,情感和情绪的变化以及行为的异常普遍伴有SWD。

111　多眠、过多的白天睡眠、疲劳　多眠是指过多的白天睡眠或睡眠的需要增加。睡眠需要的增加表现为生理性睡眠和睡眠样行为的增加并伴有姿势和呼吸形式的变化。深部半球(皮层下)和丘脑梗死的病人常表现出睡眠前的行为,如,打哈欠、伸懒腰、闭上眼睛、蜷缩、摆出一个正常睡眠的姿势、思睡,当刺激这些病人或给他们一个明确的任务时,能够抑制他们的睡眠行为。对于缺乏自主激活或不同步激活的病人,在运动和脑力激活障碍之间存在着交叉〔3〕。有些病人也可以从多眠发展为缺乏自主性和主观性的活动,运动减慢、减少,甚至发生僵住症(无动性缄默) 。无动性缄默及意识障碍可以发生在不眠,甚至失眠之后,这些病人有脑卒中后疲劳。有报道多发性脑梗死的病人表现为多眠和食欲亢进,也有一些病人表现为多眠,无动性缄默,运动不能与失眠交替存在,脑激活状态和意识模糊状态交替存在。有时由于觉醒与睡眠之间的转换能力减弱,病人可能混淆梦和现实。持续性的多眠和疲劳,一般定义为生理性疲劳。Epworth睡眠表是一个区分过度白天睡眠和疲劳的有用工具〔4〕。

112　失眠　失眠的定义:难以入眠,或难以保持睡眠,早醒、睡眠质量差,因此影响白天的生活质量(精力不足、疲劳、注意力不集中、情绪不稳定、易兴奋) 。皮层下、丘脑、中脑和桥脑梗死病人的失眠可能伴随着睡眠和清醒周期颠倒的现象,晚上兴奋,白天睡眠过多〔5〕。一例中脑梗死的患者出现的完全失眠超过两个月。脑桥中脑梗死造成的闭锁综合征的患者表现为慢性失眠,这种失眠几乎均超过一个月。另一例双侧脑桥基底及被盖部梗死引起的闭锁综合征的患者失眠可达6个月〔6〕。

113　深眠状态　脑桥被盖部梗死可能导致REM睡眠行为障碍,在REM睡眠中,由于生理性REM弛缓消失,患者出现梦游。脑桥被盖、中脑或丘脑梗死的患者可能经历Lhermitt幻觉病,表现为晚间或入睡时复杂的、彩色的、梦样视幻觉。半球、丘脑和脑干梗死的患者有单模式(视觉、声觉)和多模式梦幻觉产生。丘脑、颞、顶和枕部的脑梗死能导致多梦、循环噩梦或混淆梦与现实〔7〕。枕叶、额深部、丘脑和顶叶脑损伤的患者,会出现梦和梦回忆暂时或永久性减少(Charcot2Wildbrand 综合征) 。Hobson最近报道了一例脊髓后侧梗死病人出现失眠和无梦〔8〕。

211　幕上梗死　急性幕上梗死表现为NREM睡眠和睡眠的总时间减少以及睡眠效率降低。一侧脑半球梗死后,睡眠的纺锤体波的减少可能是同侧或双侧的。睡眠纺锤体波和慢波的变化通常是一致的〔8〕。在幕上梗死后的开始几天内, REM 睡眠会发生短暂的减少,而脑半球梗死预后不好的病例, REM 睡眠减少可能持续存在。大面积脑半球损伤后,双侧锯齿波均会减少〔9〕。脑半球梗死后睡眠结构的改变没有明确的定位意义。皮质盲可引起REMs的减少〔10〕。丘脑梗死,纺锤波和慢波及K型复合波均会减少。靠近中央的丘脑梗死后的严重多眠,延长多导记录仪的记录时间,可以发现连续的轻度第一阶段NREM睡眠,反映了病人不能从觉醒进入睡眠状态或完全清醒。在急性脑损伤后,觉醒和睡眠EEG均发生改变。虽然丘脑梗死病人的EEG为持续性NREM 睡眠改变,但多眠症状也可能发生好转。

212　幕下梗死　双侧脑桥或大面积的中脑梗死可以减少NREM,尤其是REM。生理性EEG,如睡眠纺锤波、K复合波及尖波可能消失〔11〕。临床上病人经常表现为交叉性或双侧感觉运动缺损和视觉障碍,至少开始时存在意识障碍,仅有少数病例EEG的变化与瘫痪的程度相平行〔12〕。单纯的REM睡眠缺失可以持续存在几年,却不伴有感觉和行为的异常〔13〕。

3　病理生理 脑卒中病人的SWD经常是由多种因素引起的,除了脑损伤,环境因素(噪音、光、重症医疗监护、心肺功能障碍、癫痫、感染、发烧及药物的应用)也可能使睡眠部分恶化,并导致睡眠障碍。焦虑、抑郁、生理性的压力也易于导致睡眠障碍。

311　多眠　过度的白天睡眠和疲劳:大多数脑卒中后的多眠与上行网状激活系统的损伤引起的觉醒能力降低有关。这种被动的多眠在PET显像中可以表现为局灶性、多个局灶性或弥散性的皮层低代谢〔14〕。最严重和持续存在的觉醒异常经常存在于丘脑、下丘脑、中脑被盖及脑桥上部的损害,在这些位置,即使是一个小的损伤也可能造成上行网状激活系统(ARAS)的严重受损,ARAS中部损伤主要影响意识; ARAS后部损伤主要影响运动〔15〕。皮层和深部半球损害引起的觉醒异常是温和和短暂的,可能与ARAS在这一部位的投射比较广泛有关。由于脑水肿引起脑干上部的ARAS的垂直和水平方向的破坏,脑半球大面积梗死的病人表现为觉醒异常。皮层和纹状体梗死SWD的影响不大,这可能是由于这些结构维持觉醒主要依靠睡眠觉醒的调节机制。多导记录仪发现丘脑、下丘脑、中脑和桥脑梗死的病人易出现多眠,一个双侧间脑梗死的23岁男性出现了发作性睡病。这一病人的脑脊液hypocretin21 (orexin2A)水平是低的。2例丘脑和脑桥梗死病人的脑脊液的hypocretin21水平正常〔16〕。一只猫的双侧脑室后导水管周围灰质在滑车核水平的损害可以引起REM增加的多眠症〔17〕。这些变化是通过musimal

刺激GABAA受体,可以使记录时间内的REM睡眠增加50%到100% ,在病人中未见如此高的REM变化的报道。几种脑卒中后的疲劳可能与SWD (多眠、白天睡眠增多和失眠) 、情绪和情感的变化、神经功能缺损、神经生理感觉后遗症有关。脑卒中后疲劳与脑卒中后抑郁密切相关。对脑卒中预后估计不足所带来的生理性抑郁可能起非常重要的作用。脑卒中后疲劳与脑梗死的大小、梗死的位置无关。丘脑和脑干损伤时一般在无其他主要脑卒中后遗症时出现疲劳。ARAS功能障碍可能与脑卒中后疲劳有关。

312　失眠　急性脑梗死常伴有轻中度的失眠,表现为反复的觉醒、睡眠的不连续和睡眠剥夺。失眠是由于既往的心肺疾病、SDB、药物、感染、发烧、瘫痪、环境的干扰、紧张和压抑产生的。最近研究表明:精神药物、焦虑、痴呆、失眠史和脑卒中的严重程度是脑卒中后失眠的危险因素。失眠也和脑部损伤有关, 脑干腹侧、背侧、丘脑及皮层下的脑损伤被认为是梗死后失眠的主要原因〔18〕。一些患者可以快速地从失眠转变为多眠,表明丘脑、前脑基底部和脑桥延髓的结合部在睡眠和觉醒的调节中起双重作用。

4　临床意义 脑卒中后睡眠结构障碍与神经精神及神经感知障碍有关,并对神经康复、日常活动和生活质量造成不利的影响〔19〕。睡眠剥夺的研究发现SWD对于脑卒中后注意力、神经感知和情绪的变化有重要的意义。SWD和睡眠结构的变化可以用于估计脑卒中的预后。睡眠效果差、仿锤波、K复合波和慢波睡眠的减少预示半球梗死的预后较差〔20〕。

511　诊断　SWD与睡眠EEG的相关性很少。对于脑卒中后多眠症的病人, EEG可能仅表现为NREM或REM的减少,偶尔表现为两者的增加,因此,仅进行多种睡眠潜伏期的测试是不够的。而运动记录仪却能记录脑卒中后睡眠觉醒节奏和睡眠需求的变化〔21〕。对于用SWD不能解释的症状,应该对病人的神经生理和精神功能进行评估。

512 　多眠治疗　对丘脑和中脑梗死的病人应用苯丙胺、modafini、盐酸哌醋甲酯和多巴胺拮抗剂后症状得到改善。应用20～40 mg溴隐亭能改善丘脑梗死后的感情淡漠和睡眠前行为〔22〕。200 mgModafinil可以改善双侧中脑旁正中梗死。盐酸哌醋甲酯5～30 mg/d, 3 w;左旋多巴100 mg/d, 3 w可以改善

?278? 中国老年学杂志2006年2月第26卷

脑卒中的预后〔23〕。脑卒中后的抑郁可以考虑应用金刚胺〔24〕。

513　失眠治疗　急性脑卒中后失眠的病人应该在避光和没有噪音的房子里睡眠,增加在阳光下的活动,必要时,间断应用催眠药,如zolp idem和安定。必须注意,安定虽然可以使病人镇静,但其缩短慢波睡眠,改变了正常睡眠的结构,长期应用可以引起头昏、肌无力、记忆力减退、并易于成瘾和产生戒断症状,过量时可导致昏迷和呼吸抑制〔26〕。应用抗抑郁药可以改善脑卒中后的失眠,米安色林(脱尔烦) (mianserin) 60 mg/d〔25〕可以明显地改善脑卒中后的失眠。抗抑郁药物对心血管作用小,不引起低血压,抗胆碱能作用小,老年患者易于耐受,因此常作为治疗脑卒中后长时间失眠的首选〔27〕。

脑血管事件和其突然死亡多数发生在上午(早六点到中午) ,特别是醒后第1 个小时内〔27〕。对31 篇报道所涉及的11816例患者进行荟萃分析发现在所有类型的脑梗死中,白天发生的比其他时间发生的多49%。有人发现在清醒时发生的脑梗死中,血栓性梗死占29% ,腔隙性梗死占28% ,而栓子栓塞性梗死只占19%〔28〕。首次梗死和复发梗死的生理节奏没有差别。夜间很少发生脑出血和蛛网膜下腔出血,但20% ～40%的缺血性脑卒中却发生在晚上和睡眠中。这表明睡眠阶段容易发生脑梗死〔29〕。

5　张晓玲1脑卒中患者的失眠问题调查〔J〕1中华神经科杂志, 2005;

26　姜明性1药理学〔M〕1第2版1北京:人民卫生出版社,

此文章内容仅代表医生观点，仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊，谨遵医嘱！

睡眠是生物进化过程中形成的最基本的生命过程，睡眠与觉醒共同维系着生命现象的规律性变化。近年来。随着生活节奏加快和社会压力增加，睡眠障碍的发病率日益增高，这导致人们睡眠质量降低和社会功能受到损害。长期睡眠障碍还会引起免疫功能下降、大脑功能减退、心血管疾病等重大健康问题。

在中国医师协会精神科医师分会年会上，中国科学院院士、北京大学第六医院院长陆林教授就《睡眠与睡眠障碍临床研究进展》做了大会主题报告/分享，丁香智汇整理部分精彩内容以飨各位同道。

睡眠-觉醒障碍的发病率日益增高

近年来，随着生活节奏的加快和社会压力的增加，睡眠-觉醒障碍的发生率逐渐增高。2012 年发表在《Lancet》杂志上的评论文章指出，世界范围内睡眠-觉醒障碍的发病率约为 9%～15%，而在我国约有 31.2% 的人存在严重的睡眠问题。其中失眠是最常见的睡眠-觉醒障碍，发生率随年龄增长而增加，女性患病率高于男性。同时睡眠-觉醒障碍也造成了严重的社会负担，据世界卫生组织 2013 年发布的《道路安全全球现状报告》中显示每年全球范围内约有 124 万人死于道路交通事故，其中疲劳驾驶可以显著增加致命或重度伤害事故的风险，而由于长期的睡眠缺乏和本身存在睡眠-觉醒障碍引起的疲劳驾驶尤为突出。在我国睡眠-觉醒障碍的发病率日益增高，成人中约有三分之一拥有睡眠问题，长期睡眠紊乱不仅降低生活质量还会引发一系列的躯体和精神疾病，如心血管疾病、抑郁症、痴呆、肥胖和焦虑障碍等。但其中大部分患者几乎都未到综合性医院的精神科或精神专科医院就诊。

图 陆林院士 高欣玥/摄

睡眠生理功能性研究进展

睡眠包括快速眼动（REM）睡眠或非快速眼动（NREM）睡眠。非快速眼动睡眠又分为浅睡眠期和深睡眠期，浅睡眠期有益于学习，相反的深睡眠期对学习新知识的能力具有抑制作用。研究表明，深度睡眠具有许多益处。

• 深度睡眠或能提高运动能力

2017 年发表于 Nature Neuroscience 的研究表明，在深度睡眠阶段，慢波会强化与学习技巧有关的神经连接，而弱化与其无关的神经连接。对这些机制的深度研究有助于新型医学设备研发，通过在睡眠时对大脑进行刺激以增强对技能的学习。

2014 年发表于 Journal of Neuroscience 的一项研究，在睡眠状态给予吸烟者烟味的同时给与刺激难闻的味道，使吸烟者在睡眠时学习一种新的关联（烟味与臭味）。研究结果显示，清醒状态下可显著降低吸烟者对烟草的渴求和吸烟数量。

• 睡眠有助于脑内代谢废物清除

美国罗彻斯特大学研究人员于 2013 年发表于 Science 的研究表明，睡眠时大脑清理「垃圾」，睡眠不足会使毒素累积，导致大脑损伤，或许和神经精神疾病的发生有关。

2017 年我国第三军医大学的研究发现睡眠持续时间或许会导致男性生殖细胞 DNA 的完整性下降。相比于每天稳定睡眠时间在 7.0～7.5 小时的人，每天睡眠超过 9 小时和不足 6.5 小时的志愿者精液中 DNA 的完整性显著降低。

常见睡眠-觉醒障碍相关疾病

失眠障碍是最常见的睡眠-觉醒障碍，随年龄的增长发病率相应增高，女性的患病率高于男性。失眠障碍会影像血管内皮细胞功能，导致心血管疾病发生，对已存在心血管系统疾病的人合并失眠障碍还会导致心血管系统不良结局甚至死亡。2017 年发表于 Neurosci Biobehav Rev 的分析表明老年人群中失眠障碍与抑郁障碍互相影响，呈现双向关系，且分析显示睡眠障碍患者发生痴呆的风险显著升高。

在睡眠呼吸障碍中，以阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）最为常见。美国医师协会推荐将多导睡眠监测图是 OSAHS 的诊断金标准，也可使用便携式监视器，但便携式监视器无法区分中枢性和阻塞性呼吸暂停。对疑似 OSAHS 的患者应使用多导睡眠监测，而对于没有严重并发症的患者，可使用便携式睡眠监测仪，对已确诊 OSAHS 患者建议使用持续气道正压通气作为初始治疗。

不宁腿综合征是临床常见的中枢神经系统感觉运动障碍性疾病，发病机制可能与遗传因素或多巴胺能系统功能失调有关，临床主要表现为感觉障碍、运动症状，并与休息时、傍晚或夜间出现及加重。一般人群中该病的患病率约为 2%～10%，女性发生率约为男性的两倍，尤其是孕期妇女发病率可以达到 30% 左右。

诊断标准（以下四个症状必须同时存在）：

• 因腿部不适引发的腿部活动

• 症状只在静息时存在和加重

• 会随着活动的持续得到全部或部分改善

目前观点认为发生于睡眠过程中的周期性肢体运动是不宁腿综合征患者的一个客观生理指标，同时不宁腿综合征和周期性肢体运动均提示合并帕金森的可能性升高，要及时注意疾病的排除诊断。

发作性睡病是一种慢性神经系统疾病，主要包括日间过度嗜睡（EDS）、发作性猝倒、睡眠瘫痪、睡眠幻觉等临床表现。多在青少年期起病，具有遗传倾向，人群发病率约为 1/2000 左右。因突然倒地而发生摔伤，同时造成患者血压升高和心率下降，也会在出现睡眠瘫痪时导致呼吸困难危害健康。

异态睡眠是指出现特定的睡眠时期或睡眠-觉醒转换阶段的异常事件，包括快速眼动睡眠行为障碍、梦游症、夜惊症、梦语症、梦魇、磨牙症等。现异态睡眠的发病率也有 0.5%，其中快速眼动睡眠行为障碍是最为常见的，其发病机理是由于快速眼动（REM）睡眠期肌肉迟缓地发生内在调节缺失而使全身骨骼肌活动性增加。患者睡眠中会发生剧烈的动作和尖叫、磨牙等情况，可能会伤及自身和/或床伴，给患者带来躯体和精神上的双重负担。

目前研究表明快速眼动睡眠行为障碍（RBD）与抗抑郁药物治疗有关，但定量分析抗抑郁治疗与 RBD 患者快速眼动睡眠期肌肉迟缓障碍（RSWA）的研究相对较少。近期研究表明即使是无 RBD 的患者，抗抑郁治疗也与 RSWA 增加有关。这一结果显示抗抑郁药可能促进 RSWA 的发生。未来还需借助前瞻性研究来表明抗抑郁药物治疗与 RBD 之间的因果关系。

6. 睡眠剥夺与认知功能

当人们处于压力和睡眠剥夺的状态时，更容易承认自己根本没有犯过的罪行，睡眠剥夺时，额叶的活跃程度显著降低，而这一大脑区域和执行功能、决策过程相关。据 2016 年发表于 PNAS 的研究表明，当人类处于睡眠剥夺状态时，一些主要的认知功能减退，包括记忆、判断、决策相关认知功能。

睡眠-觉醒障碍相关疾病的治疗

睡眠-觉醒障碍相关疾病中最重要的是失眠，美国医生协会（ACP）推荐对慢性失眠的病人首先采用认知行为治疗 (CBT-I)（强烈推荐），认知行为疗法对于所有失眠障碍患者包括共病其他疾病的患者都是一线治疗方案。失眠障碍的认知行为疗法包括认知疗法、睡眠限制疗法、刺激控制疗法、放松疗法和睡眠卫生教育。行为治疗对慢性病人有效，应作为慢性失眠患者的初始治疗，还可以改善老年人群的总体睡眠转归，降低入睡后的觉醒次数。

如果行为治疗效果不好，临床医师应采取共同定制治疗决策的方式，与患者探讨短期药物治疗的受益、危害及成本，从而决定是否联用药物治疗。对于由生活事件引起急性失眠障碍的患者，推荐使用镇静催眠药物进行短期治疗。而采取过其他疗法治疗均无效的严重失眠障碍患者，可以考虑长期使用苯二氮卓受体激动剂、低剂量的抗抑郁药、褪黑素受体激动剂等。

近年来，睡眠医学在科学研究和临床时间方面均取得了很大进展，睡眠新功能的发现、睡眠障碍新的诊疗措施、睡眠与不同疾病间的联系等都为我们了解、认识、改善睡眠奠定了重要的基础。但在这一领域中仍有许多未知的问题亟待去解决，因此自 2013 年开始逐步创建国家睡眠研究机构，逐步培养睡眠科的专业人才，努力开发新型诊疗模式，提高自主创新能力。在未来的睡眠医学研究中，我们需要综合运用生命科学、工程科学和信息科学等理论和技术平台，不断地创新理论方法，突破现有的局限，从而解决睡眠医学的诊治难题。