赛迪恩（注射用重组人白介素-2(I)）
使用说明书
【药品品名】
商品名称：赛迪恩
通用名称：(I)
【主要成分】重组人白细胞介素一2、人血白蛋白及赋形剂。
【性状】本品为白色或微*疏松状冻干制剂，易溶于水，溶解后为澄明液体。
【药理作用】人白细胞介素-2(IL-2)是一种细胞因子，可提高人体对病毒、细菌、真菌、原虫等感染的免疫应答，使细胞毒性T细胞(CTL)、自然杀伤细胞(NK)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)增殖，并使其杀伤活性增强，进而清除体内肿瘤细胞和病毒感染细胞等。还可以增进抗体和干扰素等细胞因子的分泌，在机体的免疫应答中具有非常重要的作用，是一种免疫增强剂，具有抗病毒、抗肿瘤和提高机体免疫功能等作用。
【适应症】本品作为抗肿瘤的生物治疗用药，可试用于转移性肾癌及黑色素瘤等恶性肿瘤的治疗，也可试用于癌性胸及腹腔积液的控制。
【用法用量】注射前用灭菌注射用水或生理盐水溶解，具体用法因病而异，一般采用下述方法或遵医嘱。
1.全身给药：.皮*射：60&100万IU/m2/次，用2ml溶解液溶解，皮*射每周3次，6周为一疗程。.静脉注射：40&80万IU/m2/次，溶于500ml生理盐水，滴注2-4小时。每周3次，4&6周为一疗程。
2.区域或局部给药：.胸腔注入：用于癌性胸腔积液，100万一200万IU/m2/次，尽量抽去腔内积液，每周1-2次，2-4周(或积液消失)为一疗程。.肿瘤病灶局部给药：根据瘤体大小决定给药剂量，隔日1次，每次每个病灶注射不少于10万单位，4&6周为一疗程。
【不良反应及处理】使用本品少数病人有发热、寒战等症状，与用药剂量有关，一般是一过性的发热(38℃左右)，亦可能有寒战高热，停药后3-4小时体温多可自行恢复到正常。个别患者可出现恶心、呕吐、类感冒症状，皮*射者局部可出现红肿、硬结、疼痛。所有副反应停药后均可自行消失。使用较大剂量，本品可能引起毛细血管渗漏综合症，表现为低血压、末稍水肿、暂时性肾功能不全等，希望应用本品时严格掌握安全剂量。出现上述反应可按下述方法对症治疗：.寒战和发热，可于125SerlL-2应用前1小时肌注菲那根25mg或口服扑热息痛0.5g，消炎痛25mg，一日最多服用3次。.皮疹和瘙痒可用抗组织胺治疗。.呕吐可用止吐药对症治疗。.严重低血压可用多巴胺等升压药。
【禁忌症】
l.对125SerIL&2过敏者。
2.严重心肾功能不全者。
3.严重低血压者。
4.高热者。
5.孕妇慎用。
【注意事项】
1.本品溶解后如有摇不散的沉淀、异物或西林瓶有裂纹等现象不得使用。
2.本品溶解后应一次性使用完毕，不得分次使用。
3.用药剂量请遵医嘱。
【规格】10万IU/支20万IU/支50万IU/支100万IU/支300万IU/支600万IU/支
【包装】1支/盒。内附专用溶解液，一次性注射器及消毒用品。
【有效期】二年
【贮藏】2&8℃
【批准文号】国药准字S
【生产厂家】辽宁卫星生物制品研究所（有限公司）
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注射用重组人白介素-2(125Ala)产品说明书
注射用重组人白细胞介素-2（125Ala）
Recombinant Human Interleukin-2（125Ala） for Injection
Zhusheyong Chongzu Ren Baixibaojiesu-2（125Ala）
重组人白细胞介素-2（125Ala）
本品为白色粉末状，易溶于水，溶解后呈透明液体，无肉眼可见不溶物。
本品是一种淋巴因子，可使细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞增殖，并使其杀伤活性增强，还可以促进淋巴细胞分泌抗体和干扰素，具有抗病毒、抗肿瘤和增强机体免疫功能等作用。在对动物的长期毒性试验中证明，无论血象、血尿生化检验、循环系统检查、病理组织学检查，均无异常所见。
本品在体内主要分布于肾脏、肝脏、脾脏和肺脏。肾脏是主要的代谢器官，肾组织细胞的组织蛋白酶D分解本品。血清中α相和β相消除半衰期分别为1.2-3.7小时和14.8-57.7小时。肌肉注射血浆达峰时间为1.8小时。
1.用于肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗，用于癌性胸腹水的控制，也可以用于淋巴因子激活的杀伤细胞的培养。2.用于手术、放疗及化疗后的肿瘤患者的治疗，可增强机体免疫功能。3.用于先天或后天免疫缺陷症的治疗，提高病人细胞免疫功能和抗感染能力。4.各种自身免疫病的治疗，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合症等。5.对某些病毒性、杆菌性疾病、胞内寄生菌感染性疾病，如乙型肝炎、麻风病、肺结核、白色念珠菌感染等具有一定的治疗作用。
用灭菌注射用水溶解，具体用法、剂量和疗程因病而异，一般采用下述几种方法（或遵医嘱）。1、全身给药：(1)皮下注射：重组人白介素-2（125Ala）60－100万IU/m2（1－2支）加2ml注射用水溶解，皮下注射3次/周，6周为一疗程。(2)静脉注射：40～80万IU/m2（1－2支）加生理盐水500ml，滴注时间不少于4小时，每周3次，6周为一疗程。(3)介入动脉灌注50～100万IU/次（1－2支），2～4周一次，2～4次为一疗程。2、区域与局部用药：(1)胸腔注入：用于癌性胸腔积液，重组人白介素－2（125Ala）100～200万IU/m2次（1－2支），尽量抽去腔内积液后注入，1～2次/周，2～4周（或积液消失）为一疗程。(2)肿瘤病灶局部给药：根据瘤体大小决定用药剂量，每次用量不少于10万IU，隔日一次,4～6次为一疗程。
各种不良反应中最常见的是发热、寒战，而且与用药剂量有关，一般是一过性发热（38℃左右），亦可有寒战高热，停药后3～4小时体温多可自行恢复到正常。个别患者可出现恶心、呕吐、类感冒症状。皮下注射者局部可出现红肿、硬结、疼痛，所有副反应停药后均可自行恢复。使用较大剂量时，本品可能会引起毛细血管渗漏综合征，表现为低血压、末梢水肿、暂时性肾功能不全等。使用本品应严格掌握安全剂量，出现上述反应可对症治疗。1、为减轻寒战和发热，可于IL-2应用前1小时肌注菲那根25mg或口服扑热息痛0.5g，消炎痛25mg，最多每日可服用3次。2、皮疹和搔痒可用抗组织胺治疗。3、呕吐可用止吐药对症治疗。4、严重低血压可用多巴胺等升压药。
1.对本品成分有过敏史的病人。2.高热、严重心脏病、低血压者，严重心肾功能不全者，肺功能异常或进行过器官移植者。3.重组人白细胞介素-2即往用药史中出现过与之相关的毒性反应：⑴ 持续性室性心动过速；⑵ 未控制的心率失常；⑶ 胸痛并伴有心电图改变、心绞痛或心肌梗塞；⑷ 心压塞；⑸ 肾功能衰竭需透析＞72小时；⑹ 昏迷或中毒性精神病＞48小时；⑺ 顽固性或难治性癫痫；⑻ 肠局部缺血或穿孔；⑼ 消化道出血需外科手术；⑽ 孕妇慎用
1.本品必须在有经验的专科医生指导下慎重使用。2.药瓶有裂缝、破损者不能使用。本品加生理盐水溶解后为透明液体，如遇有浑浊、沉淀等现象，不宜使用。药瓶开启后，应一次使用完，不得多次使用。3.使用本品应从小剂量开始，逐渐增大剂量。应严格掌握安全剂量。使用本品低剂量、长疗程可降低毒性，并且可维持抗肿瘤活性。4.药物过量可引起毛细血管渗漏综合征，表现为低血压、末梢水肿、暂时性肾功能不全等，应立即停用，对症处理。
孕妇慎用。
尚不清楚。
10万IU/瓶、20万IU/瓶、50万IU/瓶、100万IU/瓶
2～8℃避光保存。
1支/小盒、10支/中盒，西林瓶包装
北京双鹭药业股份有限公司地址：北京西三环北路100号金玉大厦室邮编：100037电话：（010）27137传真：
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nginx/1.4.1注射剂_百度百科
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注射剂injection系指药物制成的供注入体内的无菌包括乳浊液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或药品类型湘卫药准字（1986）第041008号
注射剂作用迅速可靠不受pH酶食物等影响无首过效应可发挥全身或局部定位作用适用于不宜口服药物和不能口服的病人但注射剂研制和生产过程复杂安全性及机体适应性差成本较高作用可靠注射剂无论以液体针剂还是以粉针注射剂剂贮存而到临床应用时均以液体状态直接注射入人体的组织血管或器官内所以吸收快作用迅速特别是静脉注射药液可直接进入血循环更适于抢救危重病症之用并且因注射剂不经胃肠道故不受消化系统及食物的影响因此准确作用可靠适用于不宜口服给药的患者在临床上常遇到神昏抽搐痉厥等状态的病人或患消化系统障碍的患者均不能口服给药采用注射剂则是有效的给药途径
适于不宜的药物某些药物由于本身的性质有的不易被所吸收有的具有刺激性有的则易被消化液破坏如制成注射剂可解决之其中天花粉的结晶蛋白制成粉针剂便是一例
可使个别药物发挥定位药效
如可用于局部麻醉注射液等可用于痔核注射
可以穴位注射发挥特有的疗效如当归注射液等注射剂是将药液或粉末密封于特制的之中与外界空气隔绝且在制造时经过灭菌处理或无菌操作故较其他耐贮存
1注射剂使用不便注射疼痛
2注射剂制造过程复杂车间设备和要求高生产费用较大价格亦较高
3毒副作用较大由于直接注射入血液中液体注射剂亦称注射液俗称水针系将药物配制成溶液水注射剂工作性或非水性悬液或乳浊液装入安瓿或多剂量容器中而成的制剂主要是根据药物的性质与医疗的要求来决定的一般水溶性药物要求在注射后达到速效故多配成水溶液或水的复合溶液如水溶液中另加丙二醇甘油等有些药物不宜制成水溶液如在水中难溶或为注射后能延长药效等可制成油溶液水或油混悬液乳浊液但这些注射液一般仅供肌肉注射用
液体注射剂按容量分为小容量注射剂20ml以下常规为1251020ml大容量注射剂50ml以上常规为50100250500ml等
注射用粉剂俗称粉针某些药物稳定性较差制成溶液后易于分解变质这类药物一般可采用无菌操作法将供注射用的灭菌粉状药物装人安瓿或其他适宜容器中临用时用适当的溶媒溶解或混悬如等均可制成粉针近年来国内外已研制成功一批中药粉针剂如从天花粉中提取精制的结晶毒蛋白人参提取物葛根汤提取精制物等制备成注射用粉针剂还有一些药物如酶制剂胰蛋白酶α一糜蛋白酶波罗蛋白酶辅酶A等为了保持稳定亦常在无菌操作下冷冻干燥后制成注射用粉针剂有的生物制品亦采用冻干法制成粉针剂如胎盘白蛋白注射用粉针剂等
注射用片剂系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片临用时用注射用水溶解供皮下或肌肉注射之用如盐酸吗啡注射用片但此类制剂目前应用极少皮内注射剂注射于与之间一般注射部位在前臂一次注射剂量在02m1以下常用于过敏性试验或疾病诊断如毒霉素皮试液白喉诊断毒素等 医.学教育网搜集整理
皮下注射剂注射于真皮与肌肉之间的松软组织内注射部位多在上臂注射剂前凑外侧一般用量为1～2m1皮下注射剂主要是水溶液但药物吸收速度稍慢由于人的皮下感觉比肌肉敏感故具有刺激性的药物及油或水的混悬液一般不宜作皮下注射有时病人血管不易找到或其他原因大剂量输液也可皮下滴注
肌肉注射剂注射于肌肉组织中注射部位大都在臂肌或上臂肌肉注射较皮下注射刺激小注射剂量一般为1～5m1肌肉注射除水溶液外尚可注射油溶液混悬液及乳浊液油注射液在肌肉中吸收缓慢而均匀可起延效作用 医.学教育网搜集整理
静脉注射剂注入静脉使药物直接进入血液因此药效最快常作急救补充体液和供营养之用由于血管内容量大大剂量的静脉注射剂又称为输液剂一次剂量自几毫升至几千毫升且多为水溶液油溶液和一般混悬液或乳浊液能引起毛细血管栓塞故不能做静脉注射但近年来研究表明某些营养性药物与药用油类制成的乳浊液作静脉注射可加速药物的吸收这些乳浊液的油滴应小于其平均直径在1μm以下由于血液具有缓冲作用所以小量缓慢注射时对血液的PH值与渗透压无多大影响若注入大量的注射液则须考虑PH值及渗透压静脉注射较皮下或肌肉注射的作用为多凡能导致红细胞溶解或使沉淀的药液均不宜静脉给药故静脉注射剂一般不应加入抑菌剂
脊椎腔注射剂注入脊椎四周蛛网膜下腔内由于神经组织比较敏感且脊椎液循环较慢故注入一次剂量不得超过10ml而且要求使用最纯净的水溶液其PH值为50～80之间渗透压亦应与脊椎液相等否则由于渗透压紊乱或其他作用很快会引起患者头痛和呕吐等总之对脊椎腔注射剂的制备与应用应严格要求
5动脉内注射
6其它关节内注射皮下输液等所有各种注射剂除应有的一般要求外还必须符合下列各项
①无菌注射剂内不应含有任何活的微生物必须符合中国药典无菌检查的要求
②无热原注射剂内不应含热原特别是用量一次超过5ml以上供静脉注射或脊椎注射的注射剂必须是热原检查合格的
③澄明溶液型注射剂内不得含有可见的异物或混悬物注射剂(injection)应符合卫生部关于澄明度检查的有关规定
④安全注射剂必须对机体无毒性反应和刺激性
⑤等渗对用量大供的注射剂应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压
⑥pH值注射剂应具有与相等或相近的
⑦稳定注射剂必须具有必要的物理稳定性和以确保产品在贮存期安全有效
此外有些注射剂还应检查是否有溶血作用致敏作用等对不合规格要求的严禁使用最常用的为注射用水注射用水为纯化水经蒸馏所得其pH值应为5.0～7.0氨氯化物硫酸盐与钙盐硝酸盐与亚硝酸盐易氧化物不挥发物与重金属细菌内毒素及微生物检查等均应符合中国药典2005年版二部规定一般采用有相当洁净度的原水经离子交换法电渗析法等方法制备得到纯水所得纯水再经蒸馏法制备得注射用水目前常用塔式蒸馏器或多效蒸馏器来制备注射用水配制注射液通常采用新鲜制备的注射用水注射用水的贮存时间一般不超过12h灭菌后贮放不宜超过24h常用的为植物油主要为供注射用大豆油其质量应符合中国药典2005年版二部供注射用标准其他还有乙醇丙二醇等溶液大豆油供注射用为淡黄色的澄明液体其酸值不大于0.1皂化值为188～195碘值为126～140中国药典规定注射剂中除主药外还可根据制备及医疗的需要添加其他物质以增加注射剂的有效性安全性与稳定性这类物质统称为注射剂的附加剂选择品种与使用的浓度对机体无毒性与主要无配伍禁忌不影响主要的疗效与含量测定制剂成品说明书中也应注明附加剂的不同用途增加主药溶解度的方法有
①采用或非水溶剂
②加酸或碱使难溶性药物生成可溶性盐
③在主药的分子结构上引入亲水基团
④加入增溶剂如胆汁等但使用吐温-80时可能使含酸性的药物苯甲醇三氯叔丁醇等的作用减弱应予注意
⑤加入助溶剂
1吐温-80 常用的增溶剂常用量0.5%-1%主要应用于肌内注射有轻微的降压与溶血作用慎用注意鞣质或酚性成分溶液偏酸加入吐温-80会出现浑浊含酚性成分加入吐温-80降低杀菌效果吐温-80灭菌过程中会出现浑浊用法先将被增溶药物与吐温-80混匀再溶解
2胆汁胆酸类的钠盐常用量0.5-1.0%常用的有猪胆汁羊胆汁等有　杂质需要加工处理注意药液的PHPH大于6.9性质稳定
PH小于6.0降低增溶效果影响制剂的澄明度
3是鞣质与酚性成分良好的用量一般为15%-20%
4其他助溶剂如有机酸及其钠盐酰胺与胺类复合溶剂系统混悬剂乳化剂
助悬剂与应符合下列质量要求①无抗原性无毒性无热原无刺激性不溶血②耐热在灭菌条件下不失效③有高度的分散性和稳定性用少量即可达到目的④供静脉注射用的助悬剂乳化剂必须严格控制其粒径大小一般应小于1nm个别粒径不大于5nm
常用的助悬剂
吐温-80司盘-85普流F－68海藻酸钠聚乙烯吡咯烷酮甘露醇单硬脂酸铝硅油等
常用的乳化剂
卵磷脂豆磷脂普流罗尼F－68氧乙烯丙烯聚合物等目的为了防止注射剂中由于主药的氧化产生的不稳定现象防止主药氧化除采用降低温度避免光照驱尽氧气调至稳定性好的pH值及控制微量金属离子等措施外加入也起重要作用
常用抗氧剂及用量
原理抗氧剂为一类易氧化的还原剂
焦亚硫酸钠0.1%～0.2%亚硫酸氢钠0.1%～0.2%0.1%～0.2%0.1%硫脲0.05%～0.1%抗坏血酸0.05%～0.2%等
常用金属络合剂
原理金属离子加速某些化学成分的氧化分解导致制剂变质与金属络合剂生成稳定的络合物
依地酸二钠或依地酸钠钙常用量为0.01%～0.05%此外环己二胺四醋酸钠N-羟基乙二胺三醋酸等也可用
驱除氧气的
将高纯度的惰性气体N2或CO2通入供配液的注射用水或已配好的药液中使之饱和以驱尽溶解的氧气并在药液灌入安瓿后立即通入N2或CO2以置换药液面上空间的氧气然后再封口包括酸碱和缓冲剂
目的减少对机体造成的局部刺激增加药液的稳定性及加快药液的吸收
从机体的适应性和稳定性考虑药液应调至适宜的pH值范围在药物稳定性良好的前提下药液的pH值最好在正常人体液的pH值7.4左右或在pH值7.0～7.6之间仅有少数品种允许pH值在4～9之间
常用调pH值的附加剂枸橼酸钾碳酸氢钠磷酸氢二钠等为了防止注射剂在制造和使用过程中污染微生物特别是采用低温灭菌滤过除菌或无菌操作法制备的注射液以及多剂量的注射液应加入适宜抑菌剂但用于静脉或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌剂剂量超过5mL的注射剂加抑菌剂时应特别慎重
抑菌剂应符合下列要求l抑菌效能可靠2对人体无毒害3与主药无配伍禁忌不影响药效与质量检查4性质稳定不易受温度pH等影响而影响抑菌效果5不与橡胶塞起反应
注射剂中常用的抑菌剂及用量苯酚0.25%～0.5%甲酚0.25%～0.3%氯甲酚0.05%～0.2%三氯叔丁醇025%～05%硝酸苯汞0001%～0002%苯甲醇1%～3%尼泊金类0.1%左右等为减轻注入注射剂时人体产生疼痛应酌加局部止痛剂
常用的止痛剂及用量苯甲醇1%左右0.5%～2.0%　0.2%～l.0%三氯叔丁醇0.3%～0.5%维持血浆的渗透压不仅是细胞生存所必需而且与保持体内水分平衡有关故注射剂的渗透压应尽量与血浆相等凡与血浆泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液例如0.9%氯化钠溶液和5%注入高渗溶液红细胞因水分渗出而发生细胞萎缩然而机体对渗透压具有一定的调节功能只要输入量不太大速度不太快不致产生不良影响故临床上静脉注入10%50%葡萄糖等高渗溶液是无害的可是大量注入低渗溶液有可能导致溶血现象必须避免0.45%溶液发生溶血0.35%氯化钠溶液可完全溶血脊椎腔内注射必须用等渗溶液
常用渗透压调节剂葡萄糖氯化钠磷酸盐或枸橼酸盐等
最常用的调节等渗的计算方法冰点降低数据法和
一降低数据法血浆冰点为-0.52℃任何溶液其冰点降低为-0.52℃与血浆等渗例
二氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量指1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数
三等渗溶液与等张溶液等渗溶液渗透压与血浆渗透压相等的溶液有些等渗溶液硼酸盐酸麻黄碱盐酸可卡因盐酸乙基吗啡不能使红细胞的体积和形态保持正常等张溶液与红细胞膜相等的溶液中红细胞能保持正常的体积和形态更不会发生溶血原辅料的准备与处理配制灌封灭菌检查和包装配制原料的形式
①以中药中提取的单体有效成分为原料
②以中药中提取的有效部位为原料
③中药中提取的总提取物为原料现状
一中药材的预处理
药材原料必须确定品种与来源鉴定符合要求后预处理挑选洗涤切制干燥粉碎灭菌
二中药注射用原液的制备
1要求最大限度地除去杂质保留
2提取与纯化路线选择依据
1根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质
2结合中医药理论确定的功能主治与现代药理研究
3处方的传统用法剂量
4制成注射剂后应用的部位与作用时间
3用途蒸馏法是制备注射用水最可靠最经典的方法药典要求供蒸馏法制备注射用水的水源应为纯化水故原水需经过滤除离子等过程纯化后方可使用
注射用水的制备工艺流程
1原水处理原水通常为经过预处理的自来水其质量应符合国家关于生活饮用水的卫生标准原水中含有悬浮微粒可溶性无机盐有机物微生物热原及气体等杂质必须经处理成为纯化水后方可作为蒸馏法制备注射用水的水源原水处理方法有离子交换法电渗析法和反渗透法
①离子交换法 离子交换法处理原水是通过进行的最常用的离子交换树脂是732强酸性阳离子交换树脂和717苯乙烯一般采用阳离子树脂床阴离子树脂床混和树脂床串联的组合方式在阳离子树脂床后加一脱气塔除去水中二氧化碳以减轻阴离子树脂的负担此法 所得纯度高比电阻可达100万ωcm以上设备简单节约燃料和冷却水成本低离子交换一段时间后树脂老化出水质量不合格可用酸碱液将树 脂再生后继续使用
②电渗析法 电渗析法是依据离子在电场作用下定向迁移和交换膜的选择透过性而除去离子的此法不需消耗离子交换树脂再生所用的酸和碱较离子交换法经济但制得的水纯度较低比电阻一般为5万～10万ωcm
③反渗透法 在u形管内设置一个半透膜两侧分别放入和纯水纯水一侧的水分子通过半透膜向盐溶液一侧转移使盐溶液液面升高此为过程osmosis两侧液柱的高度差形成的压力即为此盐溶液具有的渗透压若在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力则盐溶液中的水分子向 纯水一侧渗透达到盐水分离此为反渗透reverse osmosis反渗透法纯化原水一般选用的半透膜膜材为醋酸纤维膜和聚酰胺膜
2蒸馏小量生产一般用塔式蒸馏水器主要包括蒸发锅隔沫装置和冷凝器三部分大量生产时常用多效蒸馏水器或气压式蒸馏水器制备注射用水的蒸 馏水器应安装有效的隔沫装置以确保不带入热原3注射用水的收集与贮存弃去初馏液检查合格后采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统收集在 80℃以上保温65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态下贮存并于制备12h内使用1物理检查
①外观安瓿的身长身粗丝粗丝全长等符合规定;外观无歪丝歪底色泽麻点砂粒疙瘩细缝油污及粉色等
②清洁度将洁净烘干的安瓿灌入合格的注射用水封口经检查合格者用121℃30分钟热压灭菌再检查澄明度应符合规定
③耐热性将洗净的安瓿灌注射用水熔封热压灭菌后检查安瓿破损率1～2ml的安瓿不超过l%5～20ml安瓿不超过2%.
①耐酸性取安瓿110支洗净烘干灌入0.01mol/l盐酸液至正常装量封口剔除含玻璃屑纤维及白点等异物的安瓿置121℃热压灭菌30分钟取出检查全部安瓿均不得有易见的脱片
②耐碱性取安瓿220支洗净烘干分别注入0.004%氢氧化钠溶液至正常装量熔封剔除含有玻璃屑纤维及白点等异物的安瓿121℃热压灭菌30分钟取出检查全部安瓿均不得有易见到的脱片
③中性检查取安瓿11支用煮沸过的冷洗净10支安瓿中注入甲基红酸性溶液至正常装量熔封另1支安瓿注入甲基红酸性溶液10ml与0.1mol/l氢氧化钠液0.1ml混合液至正常装量熔封将上述10支121℃热压灭菌30分钟放冷取出与未经热压的安瓿内溶液比较其色不得相同或更深1稀配法将原料加入所需的溶剂中一次配成注射剂所需浓度本法适用于原料质量好小剂量注射剂的配制
2浓配法将原料先加入部分溶剂配成浓溶液加热溶解过滤后再将全部溶剂加入滤液中使其达到规定浓度本法适用于原料质量一般大剂量注射剂的配制
①配成浓溶液可用热处理与冷藏法保证质量亦称变温法注射液中的某些高分子杂质如树脂鞣质等如未除尽在水中呈胶体状态不易凝聚和沉淀但经加热处理煮沸30分钟或115℃加热15～20分钟能破坏其胶体状态而使之凝聚再在0℃～4℃冷藏24小时又能降低其动力学稳定性使沉淀析出即可滤过除去杂质
②几种原料的性质不同溶解要求有差异配液时可分别溶解在混合最后加溶剂至全量滤过是保证注射液澄明的重要操作一般分为初滤和精滤如药液中沉淀物较多时特别加活性炭处理的药液须初滤后方可精滤以免沉淀堵塞滤孔
常用于初滤的滤材有滤纸长纤维脱脂棉绸布绒布尼龙布等常用的滤器有三角玻璃漏斗布氏漏斗滤棒精滤常用滤器有垂熔玻璃漏斗微孔滤膜及滤器等砂滤棒适用于大生产初滤粗滤垂熔玻璃滤器G3G4加压或减压过滤G6灭菌过滤此类滤器可热压灭菌用后要用水抽洗并以清洁液或1%～2%硝酸钠硫酸液浸泡处理板框压滤机用于大生产预滤微孔滤膜用于精滤0.45～0.8μm或无菌过滤0.22～0.3μm滤过方式有三种
1自然滤过通常采用高位静压滤过装置该装置适用于楼房配液间和储液罐在楼上待滤药液通过考试,大收集整理管道自然流入滤器滤液流入楼下的贮液瓶或直接灌入容器利用液位差形成的静压促使经过滤器的滤材自然滤过此法简便压力稳定质量好但滤速慢
2减压滤过装置是在滤液贮存器上不断抽去空气形成一种负压促使在滤器上方的药液经滤材流入滤液贮存器内
3加压滤过装置系用输送药液通过滤器进行滤过其特点是压力稳定滤速快质量好产量高由于全部装置保持正压空气中的微生物和微粒不易侵入滤过系统同时滤层不易松动因此滤过质量比较稳定适用于配液滤过灌封在同一平面工作
不论采用何种滤过方式和装置由于滤材的孔径不可能完全一致故最初的滤液不一定澄明需将初滤液回滤直至滤液澄明度完全合格后方可正式滤过供灌封1垂熔玻璃滤器吸附性低不影响药液的pH易清洗但价格高易破3号滤器用于常压4号用于减压或加压6号用于无菌滤过
2沙滤棒价廉易得但易脱砂对药液的吸附性强难清洗适用于大生产中的初滤注射剂生产中常用中号500~300ml/min
3板框式压滤机面积大截留量多可用于粘性大滤饼可压缩的各种物料的过滤特别适用于含少量微粒的待滤液在注射剂生产中多用于预滤缺点是装配和清洗麻烦容易滴漏
4微孔滤膜微孔孔径小截留能力强孔径大小均匀无颗粒泄露滤速快没有介质迁移不影响药液的pH吸附性小不影响主药的含量用后弃去无污染但易堵塞有些滤膜化学性质不理想灌封包括药液的灌注和容器的封口灌封间是无菌制剂生产的关键区域其洁净度要求特别严格应达到100级
一注射液的灌装
为了保证注射剂使用时有足够的剂量以补偿在给药时由于瓶壁粘附和注射器及针头在吸液时造成的损失安瓿中注射液的实际灌注量应等于标示量加上附加量中国药典对注射剂附加量的规定见表10－5P259
时要求做到
1装量准确每次灌注前必须先校正灌注器容量试灌若干支按照中国药典规定的注射剂的装量检查法进行检查符合规定后再行灌注
2灌注时应注意尽量不使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞以免玻屑落入安瓿
3药液不可粘附在安瓿颈壁上以免产生焦头或爆裂
灌装方法手工灌装与机器灌装
常用的灌注器有手工竖式灌注器手工横式灌注器双针或多针灌注器电动灌封机等
若需充入惰性气体以防药液氧化时要让惰性气体完全置换掉安瓿中的空气一般认为2次充气比1次充气的效果好
二注射液的熔封
1要求安瓿的熔封应严密无缝隙不漏气安瓿封口应长短一致颈端应圆整光滑无尖锐易断的尖头及易破碎的球状小泡
1手工熔封单火焰法与双火焰法属拦腰封口 小量生产
2机器熔封多采用自动安瓿灌封机为顶端自然熔封但目前多采用拉封法大量生产时操作方便生产效率高
灌装与封口时一些主药遇空气易氧化的产品要通入惰性气体置换安瓿中的空气常用的有氮气与二氧化碳注射剂
按注射剂可分为四种类型
1溶液型注射剂对于易溶于水且在水中稳定的药物可制成水溶液型注射剂如注射液注射液等有些在水溶液中不稳定的药物若溶于油可制成油溶液型注射液如注射液根据分子量的大小又可将其分为低分子溶液型注射剂和溶液型注射剂
2混悬型注射剂水难溶性药物或注射后要求延长药效的药物可制成水或油混悬液如这类注射剂一般仅供肌内注射溶剂可以是水也可以是油或其他非水溶剂
3型注射剂水不溶性液体药物或油性液体药物根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂例如静脉注射等
4注射用无菌粉末注射用无菌粉末亦称粉针系将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿或其他适宜容器中临用前加入适当的溶剂通常为溶解或混悬而成的制剂例如遇水不稳定的药物如的Na盐和K盐的无菌粉末中药注射剂系指从中药材中提取的有效成分经采用现代科学技术和方法制成的可供注入体内包括肌肉静脉注射和静脉滴注使用的灭菌溶液以及供临用前配制溶液的灭菌粉末或浓缩液
注射剂在生产与贮藏期间均应符合下列有关规定
一注射剂所用的溶剂包括水性溶剂植物油及其他非水性溶剂等最常用的水性溶剂为注射用水亦可用氯化钠注射液或其它适宜的水溶液
常用的油溶剂为麻油茶油等除应符合各该油项下的规定(见本药典正文)外并应精制使符合下列规定
(1)应无异臭无酸败味除另有规定外色泽不得深于黄色6号标准比色液在10℃时应保持澄明
(2)碘值为79～128皂化值为185～200酸值不大于0.56
其他溶剂必须安全无害用量应不影响疗效
二配制注射剂时可按药物的性质加入适宜的附加剂附加剂如为抑菌剂时用量应能抑制注射液内微生物的生长常用的抑菌剂与用量(g/ml)为0.5%苯酚0.3%甲酚0.5%三氯叔丁醇等加有抑菌剂的注射液仍应用适宜的方法灭菌注射量超过5ml的注射液添加的抑菌剂必须特别审慎选择供静脉(除另有规定外)或椎管注射用的注射液均不得添加抑菌剂
三除另有规定外容器应符合国家标准中有关药用容器的规定容器胶塞应符合有关规定
四配制注射液时灌注的药液必须澄明容器应洁净干燥后使用
配制注射用油溶液时应先将精制的油在150℃干热灭菌1～2小时,并放冷至适宜的温度
除另有规定外注射用混悬液中药物的细度应控制在15μm以下15～20μm间有个别20～50μm者不得超过10%
供直接分装成注射用无菌粉末的应无菌凡用冷冻干燥法者,其药液应无菌,灌装时装量差异应控制在±4%以内
五注射剂在配制过程中应严密防止变质与污染微生物热原等已调配的药液应在当日内完成灌封灭菌如不能在当日内完成必须将药液在不变质与不易繁殖微生物的条件下保存供静脉及椎管注射用的注射剂更应严格控制
六接触空气易变质的药物在灌装过程中容器内应排除空气填充二氧化碳或氮等气体后熔封
七熔封或严封后可根据药物的性质选用适宜的方法灭菌必须保证成品无菌
八熔封的注射剂在灭菌时或灭菌后应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏
九注射剂应按规定的条件遮光贮藏
注射剂虽然不是一种新制剂但近年在品种与包装类型上都有一些重要的研究进展如在品种上先后出现了脂质体注射剂治疗性单抗注射剂长效生物降解型微球注射剂粒注射剂储库型控释注射剂基因治疗药物的注射剂凝胶型注射剂等而在注射装置与包装方面则出现了/多剂量无针注射剂粉末注射器预装型注射剂粉末/液体预混型注射器皮下植入用注射器等
将药物结合于微球载体中通过皮下或肌肉给药可使药物缓慢释放改变其体内转运过程延长在体内的作用时间可达1～3个月大大减少用药次数明显提高患者用药的顺应性目前用于制备缓释微球的骨架材料主要有聚乳酸-聚羟乙酸PLGA和聚乳酸PLA是被FDA批准的可用于人体的生物降解性材料其中又以PLGA更常用它除具有良好的无免疫反应高安全性外更难得的是可通过改变两单体比例及聚合条件来调节聚合物在体内的降解速度
蛋白与多肽类药物的微球注射剂由于微球注射给药剂量有限应选择一些日剂量小的药物蛋白与多肽类药物一般剂量很小且需长期用药微球的释药模式与药物的临床需求应基本吻合微球中药物的包封率要高释药时突释效应要小释药模式要稳定释药时间要达到要求另外影响微球释药的因素非常多包括骨架材料的种类和比例制备工艺微球形态结构粒径大小与分布微球药物的包封率和载药量微球药物的状态与载体之间的相互作用等等一般常采用复乳-液中干燥法低温喷雾等制备微球目前已有不少相关产品上市更多的产品包括大分子与小分子药物的微球正在开发或审批中
疫苗的微球注射剂疫苗的微球注射剂因生物相容性好释药速率便于调节等优点而逐渐受到重视目前WHO领导的研究小组已经提交了微球注射剂的配方和动物实验结果该长效制剂由两种微球组成一种粒径较小含量高PLGA中两单体比例为50誜50另一种粒径较大含量低PLGA中两单体比例为75誜25注射后分两次释药一次即开始的突释另一次是注射后3~11周释药接种该微球制剂后小鼠体内可产生比更高的抗体水平
脂质体因生物相容性好一直受到人们的关注经过20多年的研究研究人员先后克服了脂质材料的质量问题大生产制备工艺问题包封率问题和稳定性问题等继第一个产品两性霉素脂质体在国外上市后又有阿霉素柔红霉素等获准上市硝酸益康唑脂质体凝胶也在问市到目前为止在美国的脂质体产品还有顺铂白介素-2类生长因子前列腺素E1长春新碱等国内在注册的有羟基喜树碱脂质体利巴韦林脂质体和硝酸异康唑脂质体等
随着载体材料的改进和脂质体的表面修饰相继出现了多种类型的脂质体制剂如免疫脂质体长循环脂质体导向肽偶联脂质体pH敏感脂质体和热敏感脂质体磁性脂质体等长循环脂质体将大分子如聚乙二醇PEG及其衍生物等通过脂质锚镶嵌到脂质体膜上在脂质体表面又形成亲水层由此降低的识别与吸收增加了脂质体在体内的循环延长了时间
如阿霉素普通制剂需一周3次给药而盐酸阿霉素脂质体Caelyx通过新颖的聚乙二醇化脂质体将盐酸阿霉素进行包载可使其在体内的滞留时间比阿霉素普通制剂延长有利于药效的发挥而且使用更为方便每月1次现在第三代脂质体靶向长循环脂质体正在研究与开发中
2005年1月美国FDA批准白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液上市用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌这标志着可采用ABI专利纳米粒白蛋白结合技术制备新一类蛋白质结合粒药品本品仅由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成不含不良反应严重的剂由于采用纳米粒技术可以通过普通静脉插管30分钟将治疗剂量甚至更多的紫杉醇释放至体内而以Cremophor-EL为表面活性剂的紫杉醇制剂Taxol使用前需使用甾体类激素和抗行组胺类药进预防治疗以避免过敏反应而且输注时间长达3小时用于诊断的磁性纳米粒注射剂也已在临床上应用
斯基制药公司Skyepharma研究开发的储库泡沫型长效释药专利技术成功地应用于阿糖胞苷缓释注射剂由基质内充满分散的充水小室脂粒组成脂粒粒径为10~30微米混悬于生理盐水中混悬液像脱脂乳可用细针头注射充水小室含有药物是脂粒的构成主体脂质采用了诸如磷脂和等天然物质可控制释药时间在1~30日注射后含药微粒逐渐降解延长了药物的释放时间可两周注射1次由此大大减少了对患者生活的干扰降低了频繁注射带来的危险还降低了医疗费用而最重要的是缓释使阿糖胞苷在脑脊液中保持高浓度还可延缓疾病的加重最近美国FDA还批准了储库泡沫型长效注射剂上市用于治疗大手术后的疼痛
无针释药系统的释药原理是采用经皮释药的粉末/液体喷射手持器具利用高压气体等将药物粉末/液滴瞬时加速至750米/秒经皮肤细胞进入皮内它可控制释药深度且可将大分子如抗原直接释放至表皮内而普通针头注射是难以办到的如在表皮与真皮结合处应用疫苗可产生很强的免疫反应生物喷射公司Bioject上市了用于释放小儿人生长激素Serono公司生产的无针头给药器医药家庭公司TheMedicalHousePLC也已在英国德国和意大利等30多个国家销售新颖的Mhi-500胰岛素无针头注射释药系统单剂最多可释出胰岛素100单位中的70单位可替代针筒或笔式注射器注射胰岛素
注射液的装量
灌装注射液时应按下表适当增加装量以保证注射用量不少于标示量除另有规定外,供多次用量的注射液每一容器的装量不得超过10次注射量,增加的装量应能保证每次注射用量
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│　增　加　量
标示装量　│　易流动液　│　粘稠液
0.5ml　│　0.10ml│　0.12ml
1.0ml　│　0.10ml│　0.15ml
2.0ml　│　0.15ml│　0.25ml
5.0ml　│　0.30ml│　0.50ml
10.0ml　│　0.50ml│　0.70ml
20.0ml　│　0.60ml│　0.90ml
50.0ml　│　1.0ml　│　1.5ml
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注射液的标示装量为2ml或2ml以下者取供试品5支2ml以上至10ml者取供试品3支10ml以上者取供试品2支开启时注意避免损失将内容物分别用相应体积的干燥注射器预经标化抽尽在室温下检视测定油溶液或混悬液的装量时应先加温摇匀再用干燥注射器抽尽放冷至室温检视每支注射液的装量均不得少于其标示量
注射用无菌粉末的装量差异除另有规定外注射用无菌粉末的装量差异限度应符合下表规定
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检查法　取供试品5瓶支　平均装量│
除去标签铝盖容器外壁用乙醇│　装量差异限度
洗净干燥开启时注意避免玻璃┼
屑等异物落入容器中分别迅速精　0.05g以下或0.0g　│　±15%
密称定,倾出内容物容器可用水0.05g以上至0.15g│　±10%
乙醇洗净,在适宜的条件下干燥后　0.15g以上至0.5g　│　±7%
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再分别精密称定每一容器的重量求出每瓶支的装量与平均装量将每瓶支的装量与平均装量相比较,应符合上表的规定如有1瓶支不符合应另取10瓶(支)复试均应符合规定
注射剂的澄明度
照卫生部关于注射剂澄明度检查的规定检查应符合规定
照项下的方法附录ⅩⅢB检查应符合规定
中药注射剂研制简况
在中药传统中没有注射剂这种剂型由于注射剂具备很多独特的优点故在几十年以前便有人开始研制中药注射剂早在30年代已研制成功柴胡注射剂用于治疗感冒发热等疾病收到了较好效果建国后从50年代中期又进行中药注射剂研制到家60年代初期研制出抗议601注射剂201-2板蓝根注射液等二十几个品种大多数应用于临床有的已正式投产至今仍在广泛使用由于质量不断提高疗效稳定为中药注射剂的发展开辟了道路
中药注射剂在70年代是一个大发展时期不仅科研教学生产单位进行研制而且很多城乡医疗单位亦开展了试制工作据统计中药注射剂在此期间经过临床试用有资料报道的就有700多种1977年版一部收载23种其中质量较好疗效亦可靠的有几十种如单方注射液有七叶莲人参大黄山豆根总碱天花粉结晶丹参毛冬青汉防己总碱地锦草当归鱼腥草素穿心莲夏天无莪术油鹿茸精等复方注射液有生脉当归红花复方柴胡复方板蓝根消痔灵等在临床上均收到了较好的疗效有的疗效显著已成批生产质量稳定满足中医临床尤其是对急症治疗的要求
中药注射剂的质量控制是一个关键问题因为注射剂是采取注射给药的途径不经消化管吸收而直接进入机体中故质量控制必须严格但是中药注射剂大多数是以药材或饮片为原料经提取精制后配制而成客观上存在杂质有效物质含量差异较大容易带进热原等问题在这些方面近几年来国内外做了不少深入研究工作给合具体品种逐一攻关如天花粉已提纯蛋白结晶生脉注射液等规定含量测定标准严格热原检查大黄白头翁黄苓素等注射液进行稳定性实验等另外针对中药注射剂的特点规定了一系列的常规质检项目与标准使一些中药注射剂质量已经过关说明中药注射剂作为中药的一种剂型已经基本定型并显示出它独特的优点是一种大有前途的中药剂型尤其在发展中医解决中医急症治疗等方面将是必不可缺的一种主要剂型不但小针品种要增加而且输液剂亦将逐步过关进而投产满足中医临床用药的要求
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