急性冠脉综合征_百度文库
两大类热门资源免费畅读
续费一年阅读会员，立省24元！
文档贡献者贡献于
评价文档：
4页¥2.007页¥3.0032页免费5页¥5.005页¥2.00 2页¥1.003页¥2.003页¥3.0034页免费52页免费
喜欢此文档的还喜欢85页免费102页免费88页2下载券149页2下载券51页1下载券
急性冠脉综合征|
把文档贴到Blog、BBS或个人站等：
普通尺寸(450*500pix)
较大尺寸(630*500pix)
大小：158.00KB
登录百度文库，专享文档复制特权，财富值每天免费拿！
你可能喜欢旗下网站： |
Copyright&2001- 版权所有 不得转载.你的位置： >
> PCSK9抑制剂更新：evolocumab捷足向美申报、alirocumab降低心血管病发生风险
上个星期，引人注目的PCSK9抑制剂开发再传捷报：8月28日，安进宣布已经向美国FDA递交了evolocumab的生物制剂许可申请（BLA），成为第一个申报治疗高血脂的PCSK9抑制剂。8月31日，赛诺菲和Regeneron（再生元）在西班牙巴塞罗那举行的欧洲心血管疾病协会会议上披露，其PCSK9抑制剂alirocumab不仅能降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平，而且也能预防心血管疾病的发生。这是PCSK9抑制剂首次在大型临床实验中证实能有效地降低心血管事件发生的风险。因为数据来自Odyssey Long Term的阶段性分析，而不是Outcome实验，这个结果只能作为一个早期数据供参考。
高胆固醇，特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的升高是最常见的血脂异常形式，也是临床上用以评价患者心血管事件发生风险的关键血液指标。LDL-C升高被认为是导致心血管疾病发生风险的主要因素之一。前蛋白转化枯草杆菌9（Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9，PCSK9）的过度表达能引起LDL受体的水平下降，从而导致LDL-C水平的升高。事实上，自在2003年PCSK9的基因突变被发现以来，总共超过数以万计患者参与的临床实验证明，PCSK9抑制剂能有效地降低LDL-C的水平，而且耐受性良好。所以PCSK9抑制剂，尤其对那些对他汀不耐受或无法仅通过他汀药物有效地控制LDL的患者，是一种比较理想的治疗选择。
因为机制清楚且理论上安全有效，PCSK9自被发现以来立即成为制药业的热门靶点。目前安进的evolocumab、赛诺菲/再生元的alirocumab、和辉瑞的bococizumab（RN316）是领先的三个PCSK9抑制剂。这三个在研候选药都是抗PCSK9单克隆抗体，靶向PCSK9蛋白的催化区域。这些在研PCSK9抑制剂在几乎所有的晚期临床实验中都能明显地降低LDL-C的水平，而且下降的幅度也近似，大多数的LDL-C和基线相比下降幅度超过50%。其中安进的evolocumab开始临床实验最早，参与的患者数最多，也是最早向美国FDA申报上市的PCSK9抑制剂。但是因为赛诺菲在7月底从BioMarin以6750万美元高价购买了一张美国FDA颁发的优先评审奖券，有望在申报后能提前4个月获得批准，这样如果赛诺菲能如约在年底之前完成Alirocumab的申报，也有希望和安进竞争首个上市的PCSK9抑制剂。如果不出意外，辉瑞的bococizumab极有可能成为第三个上市的同类产品。
支持这次Evolocumab申报的临床结果来自10项3期临床研究，共有6800名受试者参与。其中包括4500名高胆固醇患者，患者当中有使用他汀类药物（有或没有其它降脂药物）后胆固醇水平继续升高的，不能耐受他汀类药物的、患有杂合子家族性高胆固醇血症的（HeFH）以及患有纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的患者。赛诺菲/再生元上周末披露的4个三期临床包括一个仍在进行的Odyssey Long Term实验。这个临床研究招募了2341例之前曾采用他汀类药物，或必要时采用其它类降脂药物联合治疗过的患者。在平均65周后的随访中发现，alirocumab治疗组因心肌梗死、卒中、和不稳定型心绞痛需住院处理等心血管病发生率为1.4%，高于安慰剂组的3%。然而，尽管Odyssey Long Term的临床终点和正在进行的有18000例患者参与的ODYSSEY Outcomes实验临床终点相同，但发生的终点事件只有46例，而通常只有超过100例才被认为结论是可靠的。另外，Allirocumab治疗组发生神经认知障碍的患者比例为1.2%，高于安慰剂组的0.5%。
如果不出意外，FDA预计会根据安进和赛诺菲提供的积极LDL数据准时为Evolocumab和Alirocumab放行，但多个调查显示，临床医生更愿意看到这些PCSK9抑制剂对心血管病风险的预防结果。而辉瑞的心血管事件的临床实验可能第一个结束，所以辉瑞也不完全没有机会竞争最成功的PCSK9抑制剂。再加上辉瑞在销售力普陀的过程中积累了大量经验和医院资源，也为辉瑞PCSK9抑制剂的成功加分不少。
(by )转载请注明： &
与本文相关的文章AHA2014：PCSK9单抗有望用于他汀不耐受患者
作者：高菲
ODYSSEY替代研究发现，在研PCSK9单抗alirocumab在他汀不耐受的高LDL-C患者中降LDL-C水平显著优于依泽替米贝，后者正是目前该类患者的常用药物之一。本项研究还纳入了低剂量阿托伐他汀治疗组，结果发现他汀不耐受的患者中，75%的患者实际上能够耐受20-mg剂量的阿托伐他汀治疗。不过alirocumab的耐受性要显著优于阿托伐他汀，并且降LDL效果更好，此外，alirocumab治疗组患者中骨骼-肌肉相关的不良事件发生率显著低于阿托伐他汀和依泽替米贝治疗组。Patrick Moriarty博士在AHA 2014科学会议上宣布，临床实践报道的他汀不耐受人群占10%-25%，而在他自己的脂质专科门诊中，该比例更接近50%。他表示：&他汀不耐受患者如何治疗一直是个难题，对于这部分人群，目前还缺少大型的随机化临床研究。&他对ODYSSEY替代研究进行了如下总结：&这项研究显示，许多自以为他汀不耐受的患者其实也可以接受他汀治疗，而对于真正不耐受的患者，PCSK9药物也许是一种合适的替代疗法，不过该类药物的长期安全性和疗效仍有待研究。&1. ODYSSEY替代研究结果ODYSSEY替代研究招募了361名他汀不耐受的患者，包括极高心血管风险且LDL-C &70 mg/dL的患者和中/高心血管风险且LDL &100 mg/dL的患者。所有受试者均接受了4周的初始阶段安慰剂治疗，这一阶段共47名患者退出，其中25名患者表示出现肌肉相关症状。Moriarty称，这一现象突出了该受试人群的敏感性，因为有如此多的患者&连安慰剂都无法耐受&。剩下的314名患者随机分配，126名患者每两周接受一次75或150 mg的alirocumab皮下注射治疗，125名患者每日服用10 mg依泽替米贝，另外63名患者每日服用20 mg阿托伐他汀。之后，所有患者接受开放标签的alirocumab治疗。在双盲治疗期间，alirocumab治疗组中23%的患者退出治疗，其他组该比例为33%。治疗24周后， alirocumab治疗组LDL降低水平远远超出依泽替米贝治疗组。表1. 24周时LDL降低程度（%）分析Alirocumab (%)依泽替米贝 (%)P意向性治疗-45.0-14.6&0.0001治疗-52.2-17.1&0.0001依泽替米贝治疗组平均LDL水平降低至154 mg/dL，alirocumab治疗组降低至96 mg/dL，阿托伐他汀治疗组LDL水平数据并未正式公布，不过Moriarty在讨论中提到降低比例在30%左右。三个治疗组都有大部分患者报告出现一些不良反应，不过alirocumab治疗组中，骨骼-肌肉相关的不良事件较少。表2. 24周双盲治疗期间的不良事件不良事件Alirocumab (%)依泽替米贝 (%)阿托伐他汀 (%)急救82.580.685.7严重9.58.111.1治疗中断18.325.025.4骨骼-肌肉相关32.541.146.0因骨骼-肌肉相关不良反应导致治疗中断15.920.222.2在之后的开放标签alirocumab治疗期间（平均14周），不良反应率有所下降。共56%的患者报告出现不良事件，但仅有3%的患者因此中断治疗。讨论过程中，会议主席Philip Aylward提到，其他PCSK9抗体研究中没有这么高的肌痛发生率。Moriarty回应称，他汀不耐受患者属于特殊人群，&这部分患者往往也对其他药物不耐受。我们研究中心把他们称为'娇弱的花朵'，对他们进行治疗的难度很大。&2. IMPROVE-IT研究预示alirocumab前途光明Steven Nissen博士表示，IMPROVE-IT研究结果显示，依泽替米贝联合辛伐他汀可减少临床事件，这一可喜结果预示着PCSK9药物也很有可能达到降低临床事件的目标。Nissen说：&既然降LDL效果较弱的依泽替米贝都能带来临床受益，这些强降脂药效果应该会更好。不过，正式临床研究结果出来之前，也可能存在变数。这些必要的临床研究已经在进行中了。&他还补充表示：&在正式的临床研究结果出来之前，我建议将PCSK9药物的应用限制在病情严重的人群中，比如说ODYSSEY替代研究的受试人群。&加利福尼亚大学的Karol Watson博士表示，alirocumab的降LDL效果惊人，这次研究也再次证明了该药具有良好的耐受性。不过，在确定这类药物适用人群之前，我们还必须进行长期的安全性和心血管临床结局研究。Watson提到，这项研究最有意思的发现可能是，之前认定的他汀不耐受人群中，大部分患者实际上是能够耐受低剂量阿托伐他汀治疗的。Moriarty对此评论说：&我们确实尽了一切努力让这些患者坚持他汀治疗，比如更换不同的他汀药物、降低剂量以及间歇治疗等，所有这些努力确实也降低了一点LDL，但是PCSK9药物在这方面的优势无法超越。&考虑到PCSK9药物是通过注射给药，有人表示是否需要担心患者的依从性问题，Moriarty对此的回应是：&完全不用担心，尤其是高风险人群。这些LDL水平很高的患者知道他们的风险很大，只要能降低LDL，这点不方便完全能够忍受。接受alirocumab治疗的患者会说&这是我的LDL第一次降到100以下哎&，这让他们欣喜若狂。&3. 依泽替米贝也是不错的选择来自梅奥诊所的Ray Gibbons博士强调称，在临床结局的研究结果出来之前，这类药物不应用于常规治疗。&在有临床结局的研究结果出来之前，我个人不太愿意采用这类药物，除非遇到像他汀不耐受的FH这类没有其他选择的患者。既然IMPROVE-IT研究结果不错，依泽替米贝也许是一个不错的选择，我们应当优先考虑依泽替米贝，而不是PCSK9药物。毕竟LDL水平也未必是越低越好，比如说torcetrapib和烟酸，他们都能降低LDL，但并没带来临床受益。要是FDA认为LDL越低越好，批准torcetrapib上市，我想美国早就一脚跨进坟墓了。&
本网站所有注明“来源：丁香园”的文字、图片和音视频资料，版权均属于丁香园所有，任何媒体、网站或个人转载时须注明“来源：丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
近期热门文章
下载医学时间
每天10分钟成学霸
手机扫一扫
关注丁香园微信号