难治性感染的抗菌治疗(转载)
难治性感染的抗菌治疗
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一附病例分析
上海医学院附属华山医院&& 感染科
&抗生素研究所&&
&感染至今是发展中国家直接导致死亡的重要原因,因此长期来以抗菌药为主的抗感染药物是临床主要的常用药物,由于抗菌药的问世,感染只要病原明确,感染的严重度不是极高,或是病员仍具一定的免疫能力,抗菌治疗通常能获得相应疗效,因此抗菌药
但是,在临床上仍会遇到一些难以抗菌药治疗控制,达不到预期疗效的感染。常见原因有:①致病原未明确,用药缺乏针对性。或是致病原数量大、毒力强、对某些常用抗菌药呈耐药，故常规抗菌治疗难以奏效。②抗感染用药方案不恰当,最常见的就是没有选用针对病原体作用独特的药物;选用药物难以达到感染部位;药物的剂量、给药途径、给药次数及疗程不恰当;不恰当的联合用药。③患者自身因素,如:严重肝、肾功能不全、自身免疫功能缺陷以及不遵循不配合合理的医嘱等。
当临床遇到难治性感染时,不应急于更换抗菌药品种,或轻率采用广谱药或联合用药方案,加大剂量等,而应着重分析病原体是否明确或准确?抗感染用药方案是否恰当?如果患者自身存在特殊情况,抗感染治疗是否已作相应调整?也就是从病原、药物和患者三个基本环节逐一寻找感染难治的原因,以对症下药。本文结合具体病例，分析如何针对细菌等致病微生物治疗难治性感染。
1.及时明确致病原
典型病例1&
男性患者，54岁，浙江人。因发热2月半于日入院。患者从2个半月前开始出现咽喉部疼痛，并伴有发热，为午后低热，有畏寒感，无盗汗、关节酸痛、皮疹及生殖器溃疡等，一般在下午6点许体温达到最高（38.7-39.1℃）,晨起体温下降至正常，午后又复上升。患者既往无传染病史及其他疾病史，从事贩羊职业30余年，但否认有为牛羊接生助产史。外院多次查血常规，白细胞、中性粒细胞、血红蛋白均在正常范围之内，查血沉：32mm/h，5月10日第一次血培养示流感嗜血杆菌微量，5月16日第二次血培养阴性。骨髓穿刺示反应性粒细胞增多骨髓象，骨髓培养示模仿葡萄球菌。抗核抗体、CT无明显异常。曾给予奈替米星、西索米星、左氧氟沙星、亚胺培南和病毒唑等治疗均无效。入院体检：神情。皮肤无瘀点、瘀斑或皮疹，皮肤巩膜无黄染。浅表淋巴结无明显肿大。咽红，两肺呼吸音清，无干、湿罗音，心率82次/分，律齐，未闻及病理性不杂音。腹平软，肝脾未及。关节无畸形，余阴性。
该患者的病史特点为：①中年男性患者，既往体健；②长期从事贩羊职业30余年；③反复发热2月半，发热时有畏寒、咽痛，无其他伴随症状；④辅助检查除血培养和骨髓培养均有一次细菌外，其他无阳性发现；⑤多数抗生素足量治疗无效。
根据患者病史特点，考虑为不明原因的发热待查。由于患者既往无特殊病史，且发热2个多月以来，一般情况尚可，无明显毒血症状，且对多数针对常见革兰阴性菌与阳性菌的抗菌药物治疗无效。虽然有血培养和骨髓培养的阳性报告，但从临床表现上看与培养结果不符。此外，由于发热时间较长超过1个月，病毒感染难以解释。而长期发热多考虑的结核、胶原血管病、肿瘤等,均无阳性发现。根据患者有长期贩羊的职业的流行病学特点，将其血标本送至市疾病控制中心行布鲁菌血清凝集试验，示其滴度为1：800，呈强阳性。遂给予链霉素0.75每天肌肉注射，复方磺胺甲恶唑2支，一天两次静脉滴注，7日后体温下降至正常。血培养证实布鲁菌阳性,遂确诊为布鲁菌病。
明确长期发热待查的原因极其复杂。一般来说，发热时间较短的病例，考虑感染性疾病的可能较大。而长期发热的病例，则应着重先排除某些预后不佳如非感染性疾病，如结缔组织病、淋巴瘤等血液系统肿瘤以及实体肿瘤的可能,当然也不可遗漏结核、感染性心内膜炎等感染性疾病。通过本案例可知，长期发热的病人仍需警惕感染性疾病的可能，尤其是一些少见病原菌感染，反复规范地病原诊断十分重要。布鲁菌生长缓慢，血培养阳性率约50-90%，阳性率随病程延长而下降，故需作反复血培养、骨髓、淋巴结培养等。该例在外曾在血培养和骨髓培养中见杆菌、球菌，从形状看可能即为布鲁菌，因布鲁菌呈革兰阴性短杆状，易误为其他细菌。该患者长期发热，热型不规则，无关节酸痛、多汗和睾丸炎等特征性表现。但患者从事贩羊职业30余年的流行病学史具有重要价值。因布鲁菌病临床表现变化多端，且国内部分地区报告该病在近十余年中疫情有反弹，且有非典型化趋势。故有时候流行病学资料可能是考虑该病的唯一线索。
自1993年以来，我国在近10个省区内布病疫情出现了明显回升。与50和60年代相比，疫区从牧区向半农半牧区、农区及城市蔓延。流行的形式以多发的、分散的点状流行代替了大规模的暴发流行形式。受侵的人群，除职业人群外，老年、青少年乃至儿童的发病有增高的趋向，临床上应引起重视。
致病原不明确往往延误治疗,造成感染难以控制。尽早明确病原诊断是能进一步针对性用药,以及时有效地控制感染的基础。临床医师必须建立病原学概念,特别是对中度以上的严重感染,明确病原诊断显得尤为重要。
1.1.明确感染性疾病诊断,排除非感染的发热性疾病
国内临床上危重感染、难治性感染明确病原的比例较低，一般不到20%,这直接影响了疗效与预后。
在进行抗感染治疗前,需首先明确为感染性疾病,尤其是遇到发热性疾病时,除了排除病毒染外还需除外非感染性疾病。因为虽然发热是感染性疾病的常见症状,但并不一定都是感染性疾病。
细菌等微生物所致的感染性疾病除不同程度发热外,常有以下特点:①有相应感染部位的感染表现,如:呼吸系统感染有咳嗽、咳痰、胸痛、气急等症状,肺部听诊有干、湿啰音;胆道感染有腹痛、恶心、呕吐、黄疸、墨菲征阳性等;心内膜炎有心脏杂音等。②毒性症状&
较重的感染,患者往往有乏力、精神萎靡、烦躁、甚至瞻望、抽搐等毒性症状;如为严重革兰阴性菌感染,受内毒素作用,可有面色苍白、四肢厥冷、甚至休克症状;某些致病原产生的外毒素可产生特殊的症候群。如破伤风杆菌,产生的外毒素可引起患者抽搐。白喉杆菌外毒素可引起声音嘶哑、甚至呼吸困难。③常规检查中,大多数病例血常规白细胞计数和中性粒细胞比例明显升高。病情极为严重、全身毒性症状明显,如大多革兰阴性杆菌感染,其白细胞计数及中性粒细胞比例反而下降。④抗菌治疗特别是选用了针对致病原的抗菌药或广谱抗菌药治疗后,或多或少可有一定疗效。若用药方案不当,病情则恶化。经换药、正规抗感染治疗多少奏效。
然而，某些非感染性疾病也可有发热症状，如：血液病、实体肿瘤、结缔组织病、变态反应、神经源性发热、组织坏死、大的手术或创伤、甲亢等。这些疾病患者因有发热而常常最初被误诊为感染性疾病。经抗感染治疗后体温不退，就造成感染难以控制的假相。经仔细观察，可发现这些患者往往缺乏明确的感染部位；毒性症状不严重，热退后除软弱外一般情况尚可,畏寒特别是寒战不明显，发热与全身一般状况不平衡，投用消炎退热剂或肾上腺皮质激素类药物能退热；除血液疾病外，血常规白细胞计数和中性粒细胞比例往往不高；正规予抗感染治疗无效。但经实验室辅助检查却有其它阳性结果，如：血液病患者骨髓检查异常；结缔组织疾病患者自身免疫指标异常；实体肿瘤患者影像学检查有异常发现等。
临床不能确定感染致病原，又无非感染性疾病确切依据时，除了继续寻求致病原外，万不得已可采用抗菌治疗试验，依据以革兰阴性菌或阳性菌可能性大小，分别选用经典有效的抗菌方案，用足够剂量，至少1-2天以疗效来推测可能致病原种类。偶尔采用抗厌氧菌、抗结核、抗深部真菌的治疗试验，但均需慎重决定，且同时密切观察病情变化。当出现持续发热正规抗感染治疗确实不能奏效时，还是要考虑到非感染性疾病的可能。
2.规范检测致病原
当考虑为感染性疾病时，应尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感测验结果，尽量选用抗菌作用强的品种乃是有效控制难治性感染的关键所在。
应养成良好习惯，遇到发热较重感染的病例应尽力争取在投用抗菌药之前送检相应部位临床标本。根据临床需要，可反复留取标本，也可同时采集不同部位的临床标本作细菌培养，并进一步进行药物敏感试验，指导用药。临床医师应争取细菌培养检验部门的帮助设法提高病原分离的阳性率，例如：革兰阳性球菌宜选血平板；革兰阴性杆菌常选用伊红亚甲兰（EMB）、麦康凯平板，以抑制阳性菌生长；嗜血杆菌需添加X因子，V因子，且培养时充CO2；耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）的培养基中需增加4％氯化钠；革兰阴性球菌选用MTM培养基；厌氧菌需作硫乙醇酸钠培养；真菌用沙保氏培养基培养；血培养先去血清留血凝块并加抗菌药抑制剂；结核菌也需特殊培养剂、培养时间长；L型菌需高渗低琼脂含血清的培养基等。基层医院虽然不具备病原培养鉴定的条件,但遇到较重感染时仍应争取在投用抗菌药物前留取相应的临床标本送往或让病家带往上级医院。
有时，标本直接涂片染色镜检也是快速有效的检验方法。如：痰涂片见抗酸染色阳性杆菌即可诊断结核感染；脑膜炎患者脑脊液或瘀斑刺破液涂片见革兰阴性肾形双球菌，即可考虑为脑膜炎球菌感染；脑脊液加墨汁混合后镜检发现圆形、有荚膜、双层壁的病原体，即可能为新型隐球菌脑膜炎；白喉患者咽部假膜涂片可见有异染颗粒的杆菌等。
如已开始抗菌治疗，影响了病原检测的阳性率，必要时可停用抗菌药1～2天再收集标本。为提高病原诊断率，还可检测相关病原菌的抗原、抗体等。
应注意病原体检验阳性并非就是感染，或一定是该病原菌感染。需依据感染部位、病人临床表现的特点以及病人不同病理、生理特点来综合分析。如果标本来自密闭腔，如：血液、脑脊液、浆膜腔液检出细菌，排除操作污染可能，培养阳性结果常可诊断为致病病原菌。而来自有正常菌群寄植部位的标本培养阳性，就要辨别是正常菌群，还是引起感染的病原菌。有相应临床表现且同一部位的标本反复培养有相同培养结果常示致病菌可能，而反复培养结果变化不一，则污染可能为多。
有时候患者感染症状明显，但病原体检验确为阴性时，还要想到特殊病原体感染可能，如：厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体、军团菌、真菌等，或感染的病原菌培养困难、需特殊培养基的可能，应及时与细菌室等临床诊断部门联系，调整检验方法，或结合其他有效的血清学等实验室诊断方法帮助诊断。
有了细菌培养结果，应尽量做药敏试验，在用药前还需仔细分析药敏结果。如：肺炎克雷伯菌对头孢他啶和氨曲南均耐药，常提示为产超广谱b-内酰胺酶（ESBLS）菌株，对绝大多数头孢菌素均耐药。而葡萄球菌耐苯唑西林，属耐甲氧西林菌株（MRS），即耐青霉素、头孢菌素等所有b-内酰胺类。必要时应加做联合药敏、b-内酰胺酶测定、ESBLS检测等。
1．3. 根据临床表现特点& 正确判断感染及其致病菌性质
典型病例2&
患者，男，62岁。因中上腹剧痛、恶心、呕吐伴发热半天来院急诊。既往无消化性溃疡及胆囊炎史，无类似发作史。查体：体温38.2℃，神清、神萎。心、肺（－）。腹肌紧张，中上腹压痛明显，反跳痛（±），移动性浊音（－），肾区叩痛（－）。血常规：白细胞13000/mm3，中性粒细胞84％。尿常规（－），血淀粉酶明显增高，腹部B超显示胰腺明显肿大，未见腹水。诊断为急性胰腺炎。予禁食、胃肠减压；解痉止痛；静滴胰酶抑制剂；头孢噻肟抗感染；维持水、电解质平衡等综合治疗后腹痛等症状似见缓解，无明显恶心、呕吐，但体温未见明显下降。病程2周时患者又出现高热伴腹痛，疼痛呈持续性。查血常规：白细胞增高至/mm3，中性粒细胞高达90%以上。B超显示“胰腺脓肿”，双肾未见明显异常。先后二次手术，予胰腺脓肿切开并引流，并选用头孢他定2g
bid及阿米卡星0.3
bid静滴抗感染未见奏效。患者高热393不退，神态萎靡，腹腔引流液呈脓性，量多、达百毫升，且恶臭、并出现手足湿冷、血压下降。血中白细胞居高不降，血肌酐：115μmol/L，尿素氮：7.0mmol/L，肝功能基本正常，腹腔引流重复培养见阴沟肠杆菌，对青霉素类、头孢菌素类（包括头孢他定、头孢噻肟、头孢曲松等）、氨曲南、庆大霉素、阿米卡星、氯霉素等多种抗菌药耐药，仅对环丙沙星中度敏感，亚胺培南高敏。血培养。考虑患者感染加重并出现感染性休克，即予补充血容量，保持有效循环及水、电解质平衡，并改用亚胺培南1g
q8h静滴抗感染，体温稍见下降，血压恢复正常。
该患者病史特点：①中老年男性。②急性胰腺炎并发胰腺脓肿、感染性休克。③脓液培养示量多，且恶臭、见阴沟肠杆菌，对青霉素类、头孢菌素类（包括头孢他定、头孢噻肟、头孢曲松等）等多种抗菌药耐药，仅对环丙沙星中度敏感，对亚胺培南高敏。④使用亚胺培南抗感染有效。
根据患者病史特点，诊断明确，为一以阴沟肠杆菌为主的严重腹腔感染，因脓液具恶臭的特点，加上在腹腔消化系统，应想到有厌氧菌参与的混合感染。药敏试验显示阴沟杆菌对多种三代头孢菌素耐药，基本上判断为产ESBL菌株为主所致的严重院内需氧菌与厌氧菌混合感染，通常选碳青霉烯类、β－内酰胺酶复合制剂和头霉素为选用药，严重病例首选碳青霉烯类抗生素。作为最早应用于临床的碳青霉烯类抗生素亚胺培南，其抗菌谱极广，抗菌作用强，对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具良好作用，对酶的稳定性（包括ESBL）极高，可予选用。用药后2天体温下降至38℃左右，一般情况逐渐好转，引流物逐渐减少，总疗程20天，感染完全控制,一月后痊愈出院。
从临床标本中培养出致病原对针对性选用抗菌药固然重要,但需化费数天或更长的时间。而且由于事前应用过抗菌药直接降低了培养阳性率。此时，依据感染部位和病人临床表现的特点，正确判断致病菌性质，有助于尽早选用有效的用药方案，这对于危重感染患者尤为重要。临床医生应极其重视正规询问病史和全面准确的体格检查，不断积累病原判断的本领.有的严重细菌感染患者出现迁移性脓肿，需多考虑由金葡菌、消化链球菌、类杆菌等引起，因为金葡菌产生的透明质酸，消化链球菌与类杆菌产生的肝素酶有助于细菌扩散入血。如感染部位有气体产生，组织缺血坏死，脓液恶臭常示由厌氧菌所致。脓液呈带荧光的黄绿色示绿脓杆菌感染。感染组织坏死、周缘呈黑色提示为产黑类杆菌感染。慢性窦道、脓液似豆渣常为结核性病变。厌氧菌感染伴溶血性黄疸要考虑为产气荚膜杆菌所产生的α毒素所致。这些判断病原的经验，需在实践中不断积累。
2．选择最佳的抗菌治疗方案
2．1. 针对致病原，选择抗菌作用独特的品种
典型病例3&
2003年笔者曾参加诊治SARS患者。有一例患者来自SARS流行疫区，出现发热、呼吸困难、两肺多叶弥漫性渗出病变、SARS-COV
IgM(+)，SARS诊断明确。入院后给予甲泼尼龙、阿奇霉素和无创正压机械通气等治疗，20天后病情明显改善而停用阿奇霉素、激素和机械通气。2天后患者再次出现发热，呼吸困难，伴有咳嗽、咳痰、胸痛，痰涂片、痰培养有溶血性葡菌球菌和铜绿假单胞菌生长。先后给予左氧氟沙星、阿莫西林-克拉维酸、头孢他啶和磷霉素正规治疗，但病情未见好转。
因患者的痰液极粘稠，而胸片复查结果与先前不一，故怀疑肺部有其他病原所致感染，于是反复予胸片和痰液涂片、痰培养追踪检查。胸部CT出现右肺上叶新月形、右肺中叶楔形和右肺中叶外带、心膈角和左肺舌叶空洞性病灶；连续12天痰涂片发现曲霉菌丝，痰培养有曲霉生长，对氟康唑、伊曲康唑等耐药。从而明确诊断SARS合并肺部曲霉感染，静滴伏立康唑600mg，次日起改为400mg/d。3周后空洞见闭合，随即改为口服400mg/d维持，总疗程6周，患者痊愈出院。可见反复痰液涂片与培养对明确病原菌非常重要。
每种抗菌药物都有自己的抗菌谱，但并非对抗菌谱内的所有病原作用都佳；同样，每种病原可能有多种抗菌药对其有效，但对其作用各不相同。如果选择的抗菌药物并不针对感染菌，就不能有效控制感染；如果仅依赖有限的广谱抗菌药，来对付常见细菌感染，虽有可能因抗菌谱正好覆盖感染菌，但疗效有限，当感染危重，则可能丧失治疗抢救的时机。而且长此用药，必定会加重细菌对这些药物的耐药率。因此，为达到最佳抗菌效果，就应该选择针对病原作用独特的、而不只是仅仅有效的抗菌品种。如：第三代头孢菌素对绿脓杆菌都有作用，但头孢他啶最强，其次为头孢哌酮；氨基糖苷类中以妥布霉素对绿脓杆菌的作用突出，其次为庆大霉素。因此，通常将头孢他啶或/和妥布霉素作为绿脓杆菌严重感染的首选药。又如对于不同种类的真菌，应尽量选用相应抗菌作用优良的抗真菌药。常见真菌感染及选用药物见表1。
表1.常见深部真菌感染累及部位及选用药物
用&& 药& 物
皮肤粘膜、消化道、呼吸道、泌尿生殖道、心内膜、脑膜、腹膜、关节、眼等
两性B*或加氟胞嘧啶
常用制霉菌素，两性B脂质体、吡咯类
伏立康唑、卡泊芬净
脑膜、肺、皮肤
两性B或加氟胞嘧啶
常用吡咯类
肺、脑膜、心内膜
两性B脂质体
伊曲康唑（肺）
鼻、肺、肠、血
组织胞浆菌
伊曲康唑等吡咯类
肺、脑膜、骨髓、皮肤、口腔
氟康唑、伊曲康唑
肺、皮肤、骨髓、脑膜、前列腺、副睾
马尔尼菲青霉
额面部、肺与胸膜、消化道
红霉素、四环素、林可类
肺、脑与脑膜
* 两性B为两性霉素B
2．2 .耐药菌感染的治疗
细菌耐药已趋严重，几乎遍及临床常见病原菌。耐药菌的出现也是造成感染难以控制的主要原因之一。此时，借助药敏测定结果或依据当地细菌的流行病学资料选择合理的抗菌药十分重要。
如：金葡菌对青霉素耐药已达90％以上.并出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA）对包括耐青霉素酶的苯唑西林等及其他β－内酰胺类药物均耐药。不产青霉素酶的葡萄球菌，在大城市仅占10～20％，但在农村基层可能还占一定比例，其感染以青霉素治疗仍可取得良效。产酶菌株感染宜选耐酶青霉素或第一代头孢。MRSA、MRSE（耐甲氧西林表葡菌）感染则需选用万古霉素、或用其它糖肽类抗生素如去甲万古霉素、替考拉宁等。肠球菌属（主要为粪肠球菌和屎肠球菌）对多种抗菌药包括头孢菌素耐药，目前，又出现了耐万古霉素的肠球菌（VRE）和高耐氨基糖苷类的高耐株（HLAR），对治疗带来很大的困难。临床上常用氨苄西林、青霉素联合庆大霉素、链霉素等氨基糖苷类抗生素治疗肠球菌心内膜炎、败血症，效果不佳时需改用万古霉素，或按药敏试验结果选药或联合用药。大肠杆菌、肺炎杆菌是产ESBLs的主要菌株，对许多β－内酰胺类药物耐药，可予碳青霉烯类、β－内酰胺酶抑制剂的复合制剂或头霉素类,必要时联合氨基糖苷类。对耐头孢他定、耐庆大霉素的绿脓杆菌感染，又得分别选用亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类和异帕米星、阿米卡星等耐氨基糖苷钝化酶的品种。鲍曼不动杆菌是近年城市医院增多的耐药菌,头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦、碳青霉烯类、多粘菌素或替加环素常具一定抗菌作用,临床上还可采用氨基糖苷类加氟喹诺酮类、碳青霉烯类加氨基糖苷类或利福平、抗绿脓杆菌青霉素或头孢菌素加氨基糖苷类等联合疗法。另外，对于耐多药结核菌感染，治疗应根据用药史和药敏试验结果，选择相应的敏感药物，制订个体化疗方案。而有些时候，选择某些目前少用的老品种治疗某些耐药菌感染却能取得较好疗效。如:绿脓杆菌感染选用多粘菌素；反复发作的尿路感染选用呋喃妥因等。不同致病原所致的难治性感染的抗菌药选择见表2。
表2. 不同致病原所致的难治性感染的抗菌药选择
抗菌药选择
其它有效药（备注）
甲氧西林耐药（MRSA）
替考拉宁，TMP/SMZ，磷霉素，利福平
必要时联合用药
表皮葡萄球菌
万古霉素＋利福平
头孢菌素，PRSP（敏感者），FQ
肺炎链球菌
青霉素耐药
万古霉素±利福平，FQ
非脑膜感染：三、四代头孢，IMP，MER
青霉素或氨苄西林&&&&&&&&&&&&&&
磷霉素，AM/SB，万古霉素
脑膜炎、心内膜炎加用庆大霉素
对泌尿系统感染，呋喃妥因、阿莫西林、氨苄西林有效。对庆大霉素耐药率高，万古霉素耐药率正在上升。
屎肠球菌，产β－内酰胺酶，对氨基糖苷类高度耐药，耐万古霉素比例高
无肯定有效药。
系统性感染予青霉素，氨苄西林，磷霉素；泌尿系统感染予呋喃妥因。
心内膜炎或其它危及生命的严重感染可选用万古霉素，但对耐药菌株感染建议予利奈唑胺（linezolid）
β－内酰胺酶＋：
头孢曲松，头孢克肟，头孢泊肟
氧氟沙星及其它FQ，大观霉素
卡那霉素。在亚洲，FQ耐药
卡他莫拉菌
AM/CL，AM/SB，二、三代头孢，TMP/SMZ
阿齐霉素，克拉霉素，地红霉素
红霉素，多西环素，FQ
流感嗜血杆菌
头孢噻肟，头孢曲松
TMP/SMZ，IMP，MER，FQ，氨苄西林
非威及生命
AM/CL，二、三代头孢，TMP/SMZ，AM/SB
阿齐霉素，克拉霉素
头孢菌素、FQ，TMP/SMZ，APAG，呋喃妥因，IMP。根据感染部位选药，如：脑膜炎予三代头孢或MER
FQ，阿齐霉素
TMP/SMZ，阿莫西林
伤寒沙门杆菌（伤寒）
FQ，头孢曲松
氯霉素，阿莫西林，TMP/SMZ，阿齐霉素
肺炎克雷伯杆菌
第三代头孢，FQ
APAG，TC/CL，AM/SB，PIP/TZ
APpen，IMP，MER，氨曲南，
肠杆菌（阴沟杆菌、产气杆菌）
APpen+APAG
TC/CL，PIP/TZ，环丙沙星，IMP，MER
从ICU分离出的菌株对头孢他定耐药率高
粘质沙雷菌
第三代头孢，FQ
氨曲南，庆大霉素，IMP，MER
TC/CL，PIP/TZ
普通变形杆菌
第三代头孢，FQ
IMP，氨曲南，BL/BLI
普罗菲登氏菌属
第三代头孢或FQ±阿米卡星
APpen＋阿米卡星，IMP
IMP，MER，三、四代头孢，FQ
氨曲南，BL/BLI
铜绿假单胞菌
Appen，三代头孢，IMP，MER，妥布霉素，环丙沙星，氨曲南
哌拉西林、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、PIP/TZ，TC/CL
多粘菌素、磷霉素
嗜麦芽窄食单胞菌
TC/CL、头孢哌酮/SB、
FQ、TMP/SMZ、头孢哌酮/SB
脑膜炎败血性黄杆菌
万古霉素±利福平，PIP/TZ
环丙沙星，左氟沙星
体外敏感性与临床疗效不相关
产碱杆菌属
无色杆菌属
IMP，MER，APPen
TMP/SMZ,某些菌种对头孢他定敏感
对APAG耐药：注射用一、二、三代头孢；FQ
环丙沙星、多西环素＋克林霉素＋利福平
青霉素，阿莫西林
鲜有产β－内酰胺酶菌株报道
（布鲁菌病）
多西环素＋庆大霉素或链霉素
多西环素＋利福平，TMP/SMZ＋庆大霉素
FQ＋利福平
异形枸橼酸杆菌，弗劳地枸橼酸杆菌
FQ，PIP＋庆大霉素等
APAG，四代头孢
脆弱类杆菌
头孢西丁，IMP，MER，TC/CL，PIP/TZ，AM/SB，头孢替坦，AM/CL，氯霉素
产气荚膜杆菌（气性坏疽）
青霉素±克林霉素
红霉素，氯霉素，头孢唑林，头孢西丁，Appen，IMP
肺炎衣原体
红霉素，FQ
阿齐霉素，克拉霉素
沙眼衣原体
多西环素，阿齐霉素
红霉素，氧氟沙星
FQ，阿齐霉素，红霉素±利福平
TMP/SMX，多西环素，FQ
肺炎支原体
红霉素，阿齐霉素，克拉霉素，地红霉素，FQ
星形奴卡菌
TMP/SMZ等磺胺药
脑脓肿：阿米卡星＋IMP或头孢曲松或头孢呋辛
巴西奴卡菌
TMP/SMZ，AMP，阿莫西林
阿米卡星＋头孢曲松
注 ：APAG：
抗绿脓杆菌氨基糖苷类
抗绿脓杆菌青霉素
氟喹酮诺类
亚胺培南－西司他丁
耐甲氧西林金葡菌
耐甲氧西林表葡菌
哌拉西林-他唑巴坦
替卡西林-克拉维酸
耐酶青霉素
氨苄西林-舒巴坦
阿莫西林-克拉维酸
β-内酰胺类/酶抑制剂
典型病例4&
患者，女性，22岁。因“反复发热1月”入院。患者无风湿、心脏病史。于1月前出现发热，体温38℃左右，伴畏寒，不伴咳嗽、咽痛、皮疹等，发热时感全身酸痛不适。发热次日至当地医院查WBC11.8&109/L，N85.6%，予静滴青霉素、阿莫西林/克拉维酸，治疗两天无效，体温上升至39.5℃，遂予静滴头孢唑啉等治疗三天，体温降至正常。停药三天后再次发热，达38.5℃并伴有腹痛，呕吐等，当地医院拟“发热待查、腹痛待查”收入院。予静滴头孢唑啉、克林霉素、奈替米星等三天后体温正常，观察一天后出院。三日后，患者再次高热达39.2℃急诊予阿奇霉素、利巴韦林等无明显好转。遂转至某中医院，予头孢曲松钠、甲硝唑、鱼腥草静滴七天，体温正常。两天后再次发热，予左氧氟沙星、鱼腥草、甲硝唑静滴三天后左氧氟沙星单药口服2天，体温平稳，为进一步明确诊断收入院。反复询问病史，患者回忆在发热前5天手腕部皮肤曾搔破。
入院时体格检查：T 36.8℃，P 84次/分,R 20次/分,BP
110/70mmHg。神清,精神可。皮肤巩膜无黄染,未见出血点及皮疹。未扪及肿大浅表淋巴结。双肺呼吸音清,无干湿啰音。心律齐,主动脉瓣第二听诊区，心尖区闻及吹风样3-4/6级收缩期杂音。腹平软,全腹无压痛,Morphy’征阴性，肝区无叩痛，肝脾肋下未及,肠鸣音可。双肾区无扣痛。双下肢无浮肿。病理征未引出。
入院后检查，血常规见白细胞、中性粒细胞、红细胞均在正常范围内。肝肾功能、电解质正常。小便常规：RBC1748.9/&L,WBC31.6/&L。ESR:12mm/hr，心电图、胸片均正常。
根据病史、体检考虑诊断为感染性心内膜炎。为明确致病原，停用口服左氧氟沙星，在24小时内抽血培养3次。患者于次日再次发热达40.1℃，因感染性心内膜炎诊断基本明确，根据外院使用头孢菌素及左氧氟沙星均有效，予用头孢唑啉2.0
vgtt bid+左氧氟沙星0.3 vgtt
bid联合治疗，治疗前再次予以血培养1次。当日下午心超证实临床诊断：二尖瓣后叶脱垂，瓣尖部分连枷，赘生物附着，伴中度二尖瓣返流。应用抗菌治疗1天后，体温渐降至正常。用药4日后，血培养结果：前2次均阴性，后2次均为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。临床根据这一结果，改为去甲万古霉素0.8g
vgtt bid 联合磷霉素8g vgtt bid。
本病例特点：年轻女性，发热前有皮肤破损史，反复发热≥38℃，发热前有畏寒，用药前周围血象白细胞总数和中性粒细胞比例升高，除用青霉素类外多种抗菌药物有效，体格检查可闻到病理性心脏杂音，心超证实有赘生物附着，两次分别留取的血培养标本中持续有MRSA存在。
根据以上情况，葡萄球菌性心内膜炎诊断明确。虽说在葡萄球菌败血症过程中，正常或受损心瓣膜均可被累及，但往往有基础疾患如风湿性心脏病、先天性心脏病、动脉硬化性心脏病、二尖瓣脱垂以及接受心血管手术和侵袭性治疗措施的患者更易受累。根据心超提示，患者有二尖瓣脱垂情况存在，在二尖瓣脱垂基础上由皮肤破损、细菌侵入作为诱因出现的感染性心内膜炎。
外院多次使用抗菌药物，除青霉素类无效外，头孢类抗生素及左旋氧氟沙星均可使患者体温下降至正常。因而，在血培养及药敏结果出来前，选择既往有效的头孢唑啉和左旋氧氟沙星的联合方案，并且根据体温来看也似乎有效。但血培养及药敏证实为MRSA且多重耐药，为取得更好更确切的疗效,故根据药敏选用经典的去甲万古霉素及磷霉素联合方案，疗程6周。
本病例在药敏试验前的临床用药疗效和药敏试验的结果似乎并不吻合，这一矛盾可以用异质性耐药来解释。异质性耐药即在体外的药敏试验中，发现细菌的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药，这部分耐药亚群可以导致临床应用抗生素的失败。细菌的异质性耐药大多出现于长期应用某一种药物的患者体内，在长期的药物选择性压力作用下，细菌的基因或染色体发生变异，从而导致表型的变化。因而虽然临床在药物敏感试验结果出来前的用药似乎有效，但考虑到异质性耐药的因素，就及时调整选用对MRSA具确切杀菌作用的抗菌药物。
2．3. 混合感染的治疗
典型病例5孕妇32岁，因停经23周，阴道流水伴阵发性腹痛3小时急诊入当地医院。患者婚后6年中怀孕达3次，前2次均因早产死胎而终止。这次停经已23周，停经4周后曾出现恶心呕吐等反应。后在医院查尿，称妊娠实验阳性。先后2次在产科门诊随访检查均未见异常。入院前3小时，患者无特殊诱因破水，并伴阵发腹痛，遂入院急诊。查体：贫血貌，痛苦面容。体温、血压正常范围，心率100次/分，律齐。两肺、肝、脾均未见异常。腹隆，宫底平脐，腹痛时宫体硬。产科检查：外阴已婚式，少量羊水随阵发腹痛由阴道口溢出。检查中，孕妇娩出一死胎，与月份相称，随即娩出胎盘。诊断:孕23周，早产、死胎。&&&&&&&
收入病房后，患者恶露见逐日增多，并带暗红色血块和坏死组织。体温波动在37.5-38.5℃之间。先后投用头孢唑啉4g/d，庆大霉素160mg/d，环丙沙星0.4g/d静滴，症状并未缓解且进一步加重，恶露仍夹坏死组织，伴恶臭。1周后体温增至39℃以上，伴畏寒和下腹疼痛，子宫复旧差。产后第8天，腹痛加剧，以脐下为主，伴明显压痛与反跳痛。血常规：白细胞增至22&109/L，中性92%。急行剖腹探查，腹腔内吸出一千多毫升恶臭脓液。子宫及附件、部分小肠色暗，表面见大量斑块状糜烂组织及脓液，组织松碎。吸去脓液，切除子宫及附件，大量温盐水冲洗腹腔、盆腔，上下各放置烟卷引流，缝合关腹。术后投用头孢他啶4g/d、阿米卡星0.6g/d和甲硝唑1.0/d，但体温仍不见下降。恶露与腹腔脓液送细菌培养，培养出大肠杆菌。术后3天左侧胸腔出现大量积液，急请感染科会诊。
考虑到患者的严重感染由早产、死胎而起，自然与女性生殖道密切相关。而女性生殖道中的正常菌群除了大肠杆菌、肠球菌、链球菌等需氧菌外，还有大量厌氧菌，如脆弱类杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌等。虽然恶露、腹腔脓液只培养出大肠杆菌，仍要高度警惕合并厌氧菌感染的可能。患者感染除累及生殖道外，还逐步扩散至腹腔和胸腔，因此必须考虑感染经血行扩散。通常感染可引起血行播散并出现迁移性感染灶的病原菌在需氧菌中以能产生透明质酸的葡萄球菌多见，透明质酸有助于细菌入血。但单一葡萄球菌引起的感染一般经头孢唑啉、庆大霉素、环丙沙星治疗多少会显示疗效，而该患者的病情却日趋恶化。可引起迁徙性感染灶的病原菌中还有厌氧菌消化链球菌和脆弱类杆菌，其产生的肝素酶可引起感染部位血管内血栓形成并随血流扩散。患者的恶露恶臭并夹带坏死组织；腹腔内大量恶臭脓液；子宫附件与小肠有坏死；抗需氧菌疗效不佳，均高度提示有厌氧菌感染参与。
会诊结果诊断为早产后产褥感染、腹膜炎、脓胸、脓毒血症，属厌氧菌与需氧菌混合感染。进一步治疗着重于：①消除厌氧环境。左胸腔放胸导管引流；剖腹切口缝线拆数针，放腹腔引流管引流。经腹腔引流管定期滴入稀释的双氧水，保留30分钟后排空，每日反复3～4次，以破坏厌氧菌的生存环境。②调整抗菌药物，兼顾厌氧菌和需氧菌感染。改为头孢美唑6g/d，阿米卡星0.6g/d，均分2次静滴。抗菌药阿米卡星为氨基糖苷类抗生素，抗菌谱广，尤其对大肠杆菌等革兰阴性需氧杆菌作用强大，但对厌氧菌无效。选用的头孢美唑为头霉素类抗生素，头霉素类抗生素分子结构与抗菌谱和第二代头孢菌素相似，抗菌作用较头孢菌素弱，但其对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌均具良好的抗菌活性，是其不同于头孢菌素的一大特点，因此常用于严重的需氧菌与厌氧菌混合感染。③重复血培养、胸、腹腔引流物培养。④加强支持。输血浆，纠正水、电解质紊乱等支持疗法。患者经综合治疗3天后，体温明显下降，引流物减少。用药8天后，体温37.5&#℃，试夹引流管。2周后体温基本正常，拔除引流管，停阿米卡星，头孢美唑减至3g/d。总疗程6周，住院2月后痊愈出院。
本案例经验教训：①要重视可能发生厌氧菌感染的情况。临床上可能发生厌氧菌感染或有厌氧菌参与的混合感染的情况主要有：吸入性肺炎史；口腔、腹腔、女性生殖道等的感染；有组织腐败基础的感染；常规血培养阴性的感染性心内膜炎；组织内有气体产生或有恶臭的感染；常规培养脓液为无菌，涂片染色却见大量形态一致的细菌；伴有黄疸的败血症；脓毒性血栓性静脉炎并引起多发性迁徙性脓肿；长期应用氨基糖苷类抗生素无效的感染等。患者为早产后的产褥感染，与产道有关的感染大多为厌氧菌与需氧菌混合感染。然而，患者在治疗初使用的抗菌药主要针对需氧菌，忽视了厌氧菌感染的药物治疗，并未及时清除坏死组织，从而造成感染扩散，引起严重的脓毒血症。②对于厌氧菌感染的治疗，去除厌氧环境常比抗厌氧菌药物治疗更重要。尽快消除厌氧环境，可有效抑制厌氧菌生长。如：局部切开引流，清除坏死组织。有厌氧菌参与的妇产科严重感染，应作清宫、甚至切除子宫及附件；以过氧化氢冲洗、灌注腹腔、胸腔，可产生局部富氧环境，利于杀灭厌氧菌。患者恶露臭夹有坏死组织，提示有宫内残留组织，但没有及时清宫。剖腹探查时仅切除子宫附件，没有处理趋坏死的小肠，且术后缝合腹腔，反而保护了厌氧环境。虽然后来曾使用甲硝唑抗厌氧菌，但仍没能及时控制感染。③选择抗菌药需兼顾厌氧菌和需氧菌。常用的抗厌氧菌感染药物有甲硝唑、克林霉素或林可霉素、青霉素、氯霉素、大环内酯类等，但这些药物基本上对合并的需氧菌感染无明显作用。过去采用抗需氧菌药物（如氨基糖苷类、氟喹诺酮类、头孢菌素类等）联合抗厌氧菌药物（如甲硝唑、林可霉素类、氯霉素等），但二类药物中常含有不良反应较为突出的品种，不宜用于小儿、孕妇等人群。近年来，对严重的需氧菌与厌氧菌混合感染选用头霉素类，氧头孢烯类、亚胺培南或氨苄西林－舒巴坦等β－内酰胺酶抑制剂复合制剂。这些药物中，除拉氧头孢可能引起凝血功能障碍外，其他药物既对需氧菌及厌氧菌均有较强作用，且较联合使用前述二类药物更为安全。
常见有厌氧菌参与的混合感染多发生于呼吸系统、腹腔、女性生殖系统。当已正规使用主要针对需氧菌的主要针对需氧菌的抗菌药仍未控制感染，如果临床上遇到以下情况时，常提示为厌氧菌感染或有厌氧菌参与的混合感染：应注重敞开创面，切除坏死组织等外科处理。有吸入性肺炎史；口腔、腹腔、盆腔等部位的感染；有组织腐败基础的感染；常规血培养阴性的感染性心内膜炎；组织内有气体产生或有恶臭的感染；常规培养脓液为无菌，涂片染色却见大量形态一致的细菌；伴有黄疸的败血症；脓毒性血栓性静脉炎并引起多发性迁徙性脓肿等。
对于有厌氧菌参与的混合感染应注重敞开创面，切除坏死组织等外科处理。有条件的应及时作厌氧菌培养，治疗时必须使用兼顾需氧、厌氧菌的抗菌治疗方案。如：林可霉素或甲硝唑联合氨基糖苷类、青霉素、二、三代头孢菌素，对于严重的混合感染，必要时也可选用头孢西丁，拉氧头孢、亚胺培南或氨苄西林－舒巴坦等β－内酰胺酶抑制剂复合制剂。常见厌氧菌感染的治疗见表3。
表3．常见厌氧菌感染的治疗
常见感染菌
厌氧球菌、真杆菌属、产黑素杆菌属
红霉素、大环内酯类、林可霉素
（多混合感染）
消化链球菌、产黑素类杆菌、梭形杆菌属、梭状芽胞杆菌属、脆弱类杆菌
林可霉素类＋氨基糖苷类
氯霉素或甲硝唑＋氨基糖苷类
（多混合感染）
脆弱类杆菌、产气荚膜杆菌、厌氧球菌
甲硝唑或克林霉素＋氨基糖苷类
氯霉素＋氨基糖苷类
（多混合感染）
厌氧球菌、类杆菌属、双歧杆菌属
青霉素＋氨基糖苷类
克林霉素或甲硝唑＋氨基糖苷类
中枢神经系统
（部分混合感染）
脆弱类杆菌、梭形杆菌、消化链球菌
氯霉素＋青霉素（剂量宜大）
甲硝唑＋青霉素（剂量宜大）
伪膜性肠炎
口服甲硝唑
口服万古霉素
林可霉素类
皮肤软组织
产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、厌氧球菌
林可霉素类
临床上常遇革兰阳性菌与阴性菌、常见细菌与真菌、需氧菌与厌氧菌等的混合感染,在院内感染、免疫缺陷者感染、多部位感染时易发生,常规抗菌治疗无效或疗效不佳时应予考虑。用药必须考虑对不同致病原有效的药物联合或广谱抗菌药。
2．4. 严重感染，选择恰当的联合用药方案
典型病例6&
男性患者，78岁。因“反复心前区发作性闷痛二年，进行性加重”而入院。患者有高血压病史20年，2型糖尿病史10余年，均予药物治疗，但用药不规则，血压、血糖控制不理想。4年前，患者因心悸、晕厥就诊，经EKG、Holter检查诊断为“病窦综合征”，予安装起博器。术后随访起博器工作正常。近2年来，患者出现反复心前区发作性闷痛，并进行性加重，由开始时每月1～2次，每次持续几秒，到每周1～2次，每次持续数分钟，并伴冷汗，偶有濒死感。含服麝香保心丸、硝酸甘油疼痛能缓解。多次心电图检查示：V1～5
ST段压低2～3mm。虽予静滴消心痛、丹参、低分子右旋糖酐治疗，发作仍较频繁，且出现活动后气急。冠脉造影显示左冠状动脉主干及左旋支弥漫性狭窄，最严重部位狭窄面积超过90％。心内科会同心外科会诊，认为患者除不稳定心绞痛外，还出现心功能不全的症状，冠脉造影显示的冠脉左主干、左旋支弥漫性狭窄，属严重病变，药物治疗难奏效，放置支架效果也不理想，考虑冠状动脉搭桥手术。
一周后，患者施行冠脉搭桥术，手术顺利。术后初期，患者自觉心前区闷痛已消失，一般情况逐日好转，能与他人自由交谈，无气急，并开始进软食。然而，患者术后一直有发热，前3天体温38～38.5˚C，第4天起升至39˚C，伴畏寒，第5、6天达39.5˚C，一天出现短暂寒战2～3次。因发现胸部切口数针缝线处红肿，挤压后有少量脓性分泌物溢出，考虑切口有感染，先后静脉投用头孢他啶3g
bid，环丙沙星0.3 bid，阿米卡星0.3 bid，用药都在3天以上，体温不见下降。体检：T
39.7˚C，心率75次/分，呼吸24次/分，血压172/100mmhg。软弱，全身皮肤粗糙，无皮疹、瘀点。胸部皮肤切口缝线已间断拆线，局部见少量黄脓，粘稠。心尖搏动弥漫，心界未叩，心律齐，心尖区收缩期杂音2级。两肺未闻及啰音。腹壁紧张，无压痛，肝、脾扪诊不满意。左下肢取大隐静脉处切口已基本愈合，两下肢无浮肿。血常规：WBC：19800/mm3，中性90％，有中毒颗粒。尿常规：蛋白（+）。粪常规（-）。肝、肾功能正常。已送切口脓液培养和血培养，尚未获结果。心脏超声波检查：心包及胸腔无积液。胸片（-）。
该病例的特点：①老年男性，有高血压、冠心病、糖尿病病史。②在择期清洁手术后出现持续高热，无呼吸系统、泌尿系统、中枢神经系统等系统感染征象，无周围循环衰竭、休克表现。③切口感染。④周围血象示白细胞总数和中性粒细胞比例明显增高，粒细胞内有中毒颗粒。⑤投用多种主要针对革兰阴性杆菌的抗菌药未奏效。
根据以上特点，术后切口感染肯定，但无法解释持续高热、血象异常增高等全身严重感染的表现。因患者无系统感染的征象，故应考虑血源感染可能。患者有免疫功能缺陷基础，感染起自清洁手术后，入血的病原菌最可能为皮肤上的正常菌群，主要为葡萄球菌，抗菌治疗史也支持革兰阳性菌感染可能性为大。据悉在患者所在的病房，发生葡萄球菌感染由MRSA、MRSE引起的比例很高。若致病菌为对青霉素敏感或耐青霉素的葡萄球菌，已投用的头孢菌素、氨基苷类、氟喹诺酮类抗菌药物多少会有一定疗效，而事实并非如此。因此，更提示入血的葡萄球菌属耐甲氧西林菌株。会诊意见为耐甲氧西林葡萄球菌败血症。重复送创面脓液及血培养，加强感染切口引流。抗菌治疗选定万古霉素1.5g/d，分2次静滴，严密监测万古霉素血药谷、峰浓度及肾功能等。
用药后3天，患者体温曾一度下降至38.7˚C。肾功能基本正常，但血白细胞不见下降。此时，血培养及切口脓液培养均见MRSA，对万古霉素敏感，对青霉素、各代头孢菌素、氨基苷类、氟喹诺酮类抗菌药均耐药。继续投用万古霉素，体温不降，故加用磷霉素8g/d，分2次静滴。患者全身状况进一步恶化，神志淡漠，呼吸急促，最终因感染未有效控制，全身衰竭，于术后3周死亡。
该病例给我们沉痛的教训。对于老年患者，尤其是免疫缺陷患者的大手术，既便为清洁手术，仍应高度重视术后感染等严重后果。一旦发生难以用切口感染解释的严重感染表现，除了肺炎、留置导尿后的泌尿系统感染，勿忘血源感染，应及时重复送血培养。结合该病例的实际情况，革兰阳性菌MRSA、MRSE感染的可能性大，故及时选用万古霉素是疗效最为可靠的方案。为保证疗效，剂量需足，必要时可作血药浓度监测，既保证达有效血药浓度维持疗效，又避免血药浓度过高产生毒副作用。联合使用利福平、磷霉素或氟喹诺酮类抗菌药物也应尽早考虑。对于肾功能不全、难以承受万古霉素或去甲万古霉素的病例，可考虑选用替考拉宁或夫西地酸，联合上述其他抗菌药物。对于发生MRSA、MRSE感染比例较高的病房，在施行心血管、骨关节等大型手术或整形手术时，不妨临手术前1小时选用万古霉素或去甲万古霉素一剂作为术后感染的预防用药。
多数感染用单一抗菌药即可得到控制，但某些严重、复杂的感染、耐药菌感染，如败血症、心内膜炎，单药难以控制的多种病原体混合感染，常用药物难以在感染部位达到有效水平时，或需长期治疗易发生耐药性的感染往往需要联合使用抗菌药物才能有效控制感染。
抗菌药可分为四类：①繁殖期杀菌剂如β－内酰胺类、万古霉素与去甲万古霉素、磷霉素等。②静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多粘菌素等。③快效抑菌剂如四环素类、大环内酯类、氯霉素类与林可霉素类。④慢效抑菌剂如磺胺药、环丝氨酸等。不同类的抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况：协同、累加、无关或拮抗作用。临床上联合用药的目的在于获得“协同”，至少获得“相加”，而避免出现“拮抗”。繁殖杀菌期杀菌剂与静止杀菌剂联用后，由于前者破坏了细菌细胞壁，有利于后者进入细胞内作用于靶位，因此获协同作用的机会增多，是临床常用的联合用药方案。如：肠球菌心内膜炎，单药难以控制，可选用青霉素、氨苄西林或万古霉素联合链霉素或庆大霉素；肠杆菌科细菌感染，因其耐菌株多，发生严重感染时常需联合用药，如氨基糖甙类（如庆大霉素或阿米卡星）与氨苄青霉素或哌拉西林、二、三代头孢菌素（头孢噻肟、头孢呋肟等）、β－内酰胺类和酶抑制剂联合治疗。快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合有产生拮抗作用的可能性，因为后者迅速抑制细菌生长而处于静止状态，可减弱前者的杀菌作用。临床上需要合用时，可间隔给药，使二组药物的峰浓度先后出现，以减少“拮抗”的可能。
此外，结核病治疗疗程长，细菌易耐药，联合用药是治疗结核病的原则之一，常联合应用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺或链霉素等。难治的绿脓杆菌感染若考虑局部有生物膜形成时，可联合应用红霉素以抑制生物膜的形成。
一般说来，多数细菌感染单药即可控制，需联合用药的指征需控制。
　⑴ 葡萄球菌感染&
约90%的葡萄球菌菌株能产生青霉素酶，对青霉素高度耐药，尤其是金葡菌，并出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA）。近年来对红霉素、卡那霉素耐药率也升高，对万古霉素及利福平耐药少。金葡菌严重感染时，可联合用药，MRSA严重感染的用药方案中需含万古霉素。常选用头孢唑啉或氯唑西林加磷霉素或万古霉素或利福平，或利福平加万古霉素。
⑵ 草绿色链球菌性心内膜炎&
单药较难控制，宜联合用药，可选用青霉素加链霉素或庆大霉素。
⑶ 肠杆菌科细菌感染&
肠杆菌科也是较常见的致病菌，且耐菌株多。氨基糖甙类抗生素对革兰阴性杆菌作用较强，所以发生严重感染时常需联合用药。如氨基糖甙类（如庆大霉素或阿米卡星）加氨苄青霉素或哌拉西林；氨基糖甙类加二、三代头孢菌素（头孢噻肟、头孢呋肟等）；β－内酰胺类和酶抑制剂联合治疗；美西林加β－内酰胺类。
⑷ 肠球菌属细菌感染&
肠球菌对多种抗菌药包括头孢菌素耐药，严重感染可选氨苄西林、青霉素或万古霉素加链霉素或庆大霉素。
⑸ 绿脓杆菌等非发酵菌感染&
绿脓杆菌等非发酵菌为较顽固的致病菌，常导致院内交叉感染，且耐药现象越来越重。发生这类菌的严重感染多采用联合用药。临床上多采用氨基糖苷类与哌拉西林或头孢他定治疗，也可予头孢他定加氟喹诺酮类，或头孢哌酮、替卡西林或哌拉西林与酶抑制剂联合治疗。此外有效药物尚有碳青霉烯类、多粘菌素等药物可选。
⑹ 结核菌感染&
结核病治疗疗程长，细菌易耐药，联合用药是治疗结核病的原则之一，临床常选用异烟肼、链霉素与利福平联合，或异烟肼、利福平与吡嗪酰胺（Rifater，卫非特）联合。
⑺ 深部真菌严重感染&
治疗深部真菌感染的药物有限，且毒副作用大，选用两性霉素B加氟胞嘧啶联合用药不但可以协同抗菌，还可适量减少两性霉素B的剂量，减少其毒副作用。必要时可选用两性霉素的脂质体。
此外，磺胺药＋TMP用于卡氏肺孢子虫病也可获得满意疗效。沙眼衣原体与溶脲脲原体引起的非淋球性尿道炎应采用大环内酯类、四环素类或氟喹诺酮类两药的联合用药方案，且疗程要足，以利根治。
2．5 .选择容易到达感染部位的抗菌药物
大多数抗菌药在血供丰富的组织及尿、浆膜腔中的浓度可达有效水平，故这些部位的细菌感染全身给药易于控制。除非在厚壁脓腔、脓液粘稠时可考虑局部切开引流或穿刺抽脓后局部给药，在血供差的组织或有生理屏障的部位，如脑脊液、骨、前列腺等药物浓度较低。选药时必须考虑哪些抗菌药在这些部位可达有效药物浓度，尽量选用局部可达有效药物浓度的品种，或全身用药的同时配合局部给药（如鞘内给药、局部注药、滴药等）。
通常中枢神经系统感染可选用氯霉素、磺胺药（SD、SMZ、TMP）、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧头孢、氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶、异烟肼、吡嗪酰胺、利褔平等容易透过血脑屏障的药物，多数青霉素类、头孢菌素类、美罗培南、环丙沙星、氨曲南、万古霉素类、阿米卡星、磷霉素等也较可透过炎性血脑屏障；骨、关节感染可选用克林霉素、林可霉素、磷霉素、环丙沙星、依诺沙星等；前列腺感染可选用氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素等；大环内酯类、林可霉素类、头孢哌酮、头孢曲松等药物主要或部分经肝胆系统排泄，在胆汁中的药物浓度可达血药浓度的几十倍，氨基糖苷类、氨基青霉素类、广谱青霉素类等药物也能在胆汁中达一定浓度，肝胆系统感染时，可酌情选用上述药物。
典型病例7& 患者 女
&29岁，因“发热伴头痛12天，神志不清4天”
入院。患者于12天前出现发热，主要为凌晨时，最高体温可达40.0℃，伴有头痛，咳嗽，咳少量白色粘液痰，热退后头痛可缓解，无胸闷气急，无恶心、呕吐，于当地医院就诊，拟“上呼吸道感染”。经头孢菌素、青霉素抗感染治疗近10天，症状无明显缓解。于5天前入外院住院治疗，查血常规：WBC
&8400/mm3，N
80％。予青霉素、头孢曲松抗感染治疗，甘露醇降低颅内压。患者头痛反见加剧。行腰穿查CSF：WBC180&106/
,多核55％，蛋白1.71g/l，糖1.61mmol/l，氯115mmol/l，涂片抗酸杆菌未检出。OT试验（－）。考虑“结核性脑膜炎”可能，给予抗结核治疗（具体不详）。2天前患者出现神志不清，呼之不应，故又调整药物加强抗感染治疗。胸部X线提示“两肺粟粒性肺结核”可能大。经会诊，考虑“血行播散性肺结核、结核性脑膜炎”，逐转入院。患者既往体质一般。否认肝炎、结核、伤寒病史，否认高血压、糖尿病病史，预防接种史不详。患者目前为孕30
4/7周，G2P0。入院查体：T 37℃& P 108次/分& R
15次/分 BP
110/70mmHg。发育营养一般，神志欠清，烦躁，能简单对答，自主体位。全身皮肤粘膜无黄染、无瘀点瘀斑或皮疹。未触及肿大浅表淋巴结。巩膜无黄染，双瞳孔等大等圆，对光反射迟钝。无发绀，舌居中，咽无充血，扁桃体不大。颈抵抗，气管居中，甲状腺不大。双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音或胸膜摩擦音。心界不大，心率108次/分，律齐，未闻及病理性杂音，P2=A2。腹壁柔软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，未触及包块，移动性浊音（-）。下肢无水肿。腹壁反射、肌腱反射均可引出。双侧巴氏征、克氏征、布氏征均阴性。
根据患者临床表现，中枢神经系统感染诊断基本确定。而脑脊液检查细胞数稍增，低糖、低氯，蛋白高达1g/L以上;一般抗感染治疗无效;同时有“粟粒性肺结核”等特点，已符合“结核性脑膜炎”可能的诊断标准。
面临的治疗问题主要有①如何选择能顺利透过血脑屏障的抗结核药;②应选择孕妇安全的抗结核药品种。经过认真考虑采用了异菸肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺(Z)和乙胺丁醇（E）四联方案。这4个品种不仅在脑脊液中均可达有效水平，而且H、R、Z属孕妇C类抗菌药，E为B类抗菌药，都可安全用于孕妇。事实上该患者经规范抗结核和短时间适量甘露醇降颅压等治疗后奏效，神态逐渐变清、颈强缓解，随访胸片粟粒结核病灶趋吸收，继续用药，使疗程至少达18个月。
2．6.科学的给药方案
不同部位、不同程度的感染，给药方案不同，剂量、疗程、给药途径各不相同。如果剂量不足、疗程不够、给药途径不恰当，即使选择了恰当的抗菌药也不一定能有效控制感染。
典型病例8&& 患者 男
42岁因“咽痛伴发热4天”入院。患者近半年在外地办案长期疲劳，4天前出现咽痛逐渐加重，吞咽时明显。伴发热，曾测体温38.2℃，时有畏寒。在外自服退热药、含片等，出汗后热可退，但数小时后发热又起。2天前来院门诊检查，拟诊“扁桃体炎”，给予头孢曲松1g
Bid静滴2天，病情未见好转，且畏寒更予加重，偶感“打颤”，测血常规见WBC12000/mm3,
N87%,收入病房进一步诊治。入院检查：T39℃，R 20次/分，BP
130/78mmHg。神清，对答好。除见悬雍垂水肿，二侧扁桃体Ⅲ度肿大，表面不有黄脓样分泌物。心肺正常，肝脾不大，余无其他特殊异常发现。送咽拭子培养，诊断为“化脓性扁桃体炎”，静滴青霉素360万单位qd。另给嗽口液漱口。用药2次后，体温不见明显下降，咽痛不见减轻。后改为青霉素120万单位q8h静滴，2天后体温下降到38℃，咽痛明显减轻，继续使用青霉素共5天，体温正常。减量至120万单位Bid静滴,总疗程8天，痊愈出院。咽试子培养见化脓性链球菌，对青霉素等敏感。
该例为院外获得性的上呼吸道感染，分泌物脓性，血WBC增高，中性比例高，常见致病菌为葡萄球菌、链球菌等革兰阳性菌。开始，以三代头孢治疗并不合适，因多数对青霉素敏感，若选用头孢菌素宜选第一代头孢。以后尽管改用青霉素，且剂量较高，并未奏良效，这可能与每日给药一次使血药浓度超过最低抑菌浓度5倍以上，其抗菌效果并不提高，而T&MIC短，抗菌效果受限有关。给药方案改为q8h后，同样的日剂量其疗效却明显提高，在临床上应注意“时间依赖性”与“浓度依赖性”抗菌药给药次数不同，才能充分发挥其抗菌作用。
临床上,同样是细菌性脑膜炎，流行性脑膜炎（脑膜炎球菌感染）疗程5～7d；而流感杆菌脑膜炎疗程&10d；肺炎球菌脑膜炎需退热后继续用药10～14d；革兰阴性菌脑膜炎疗程则需&4w；隐球菌脑膜炎疗程3月（常同时鞘内注射两性霉素B）；而结核性脑膜炎疗程一般需1.5～2年。又如：同样是头孢噻肟，治疗普通呼吸道细菌感染，日剂量2～4g已足够，但如果是治疗脑膜炎，日剂量常高达≥8g，且必须静脉用药，否则难以达到有效治疗目的。
一般来说，半衰期长的药物给药间隔较长，反之，半衰期短的药物给药间隔也相对较短。但临床上并不简单按半衰期给药。青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类抗生素为时间依赖性抗生素，其杀菌作用取决于血药浓度超过常见致病菌MIC的时间长短。因此，该类药物的日剂量通常应分次给药，使血药浓度超过致病菌MIC的时间尽量长。而氨基糖苷类、氟喹诺酮类等为浓度依赖性抗菌药，其杀菌作用取决于血药浓度的高低，血药浓度越高，其杀菌作用越强。因此，该类药物的日剂量可一次或分2次给药。
为有效控制感染，应尽快使药物达有效血药浓度。对于估计在12小时仍不能达到有效稳态血药浓度的药物，如磺胺类药物，就需给予首次负荷剂量，即加倍剂量给药。
常见感染治疗疗程见表4。
表4．常见感染疗程
体温平稳后7～10d
有迁徙病灶需更长，血培养转阴（≥2次）后才考虑停药
感染性心内膜炎
敏感菌感染者4～6周，余6～8周
心瓣膜术后感染者至少6～8周
细菌性脑膜炎
流脑5～7d；流感杆菌脑膜炎&10d；肺炎球菌脑膜炎退热后继续用药10～14d；革兰阴性菌脑膜炎&4w
结核性脑膜炎1.5～2年；隐球菌脑膜炎3月（同时鞘内注射两性霉素B）
社区获得性肺炎
有基础疾病、年老者7～14d
院内获得性肺炎
至少10～14d
金葡菌感染根据情况延长疗程
肺脓肿、吸入性肺炎
至少1～2月
至少2～4周，或至脓腔闭合
下尿路感染
急性单纯性尿路感染3～5d
复杂性尿路感染治疗4~6周，后予小剂量药物控制至少6月
上尿路感染
急性前列腺炎至少14天
慢性前列腺炎6～12周
对顽固病例宜进一步临床检查、手术切除或抗菌药维持
2．7 .必要时的手术处理
典型病例9&
患者，女性，58岁，因“反复发热2月余”拟“发热待查”于日收住入院。
患者于日无明显诱因下出现畏寒、寒颤，发热至38.6℃，伴头痛、乏力、轻度干咳。外院就诊，予抗感染治疗后症状好转，但体温时有波动，多为下午发热，热型不规则，无咽痛。以后多次外院就诊，抗感染治疗有效，停药后体温又有反复。至9月25日左右症状加重，寒战高热，体温波动于39—40℃，寒战可持续1小时左右，5—6小时后体温降至正常，随即大汗。血常规示WBC
6.2&4109/L，N 76.9%，L 18.4%，RBC 3.23&1012/L,HB
96g/L,嗜酸性细胞0.04&109/L，肥达氏反应（-），为进一步诊治，拟“FOU”收住入院。患者发病前有反复牙痛史，发病来，无明显咳嗽、尿频、腹痛、腹泻等症状，饮食、睡眠欠佳，体重减轻4kg，活动后稍有气促，但无夜间阵发性呼吸困难。
入院时体格体检：T40.6℃，P112次/分，R24次/分，BP110/80mmHg。患者神清，精神萎，高热病容，轻度贫血貌。皮肤黏膜未见明显出血点，皮肤巩膜无明显黄染，全身浅表淋巴结无明显肿大。左侧口角可见疱疹，咽部轻度充血，颈软。心率112次/分，律齐，主动脉第二听诊区可闻及收缩期杂音Ⅱ级，心界正常大小。两肺呼吸音粗，无干湿罗音。全腹平软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及。双侧肾区叩击痛（-），四肢关节无红肿。生理反射存在，病理征未引出。
入院后检查：血常规WBC4.19&109/L， N 75.7%,L，17.9%，RBC
3.21&1012/L，Hb 91g/L，PLT
174&1012/L；尿常规PRO(1+)，WBC(-)，RBC(-)；肝肾功能、血糖正常；胸片示两肺纹理增粗；心电图正常；腹部B超示肝脏、胰腺、脾脏、双肾未见明显异常；在用抗生素前，高热寒颤时连续3次血培养，每次间隔1小时，同时行骨穿及骨髓细菌培养，结果均为口腔链球菌，对青霉素、克林霉素、头孢曲松、万古霉素敏感；心超示先心，二叶式主动脉瓣伴主动脉瓣赘生物形成，主动脉瓣轻中度狭窄（部分与赘生物有关）；骨穿示增生性骨髓象，粒系增生明显，核左移部分伴退行性改变，NAP积分增高，红系有铁利用障碍。
根据心超及血培养结果，结合临床表现，该病人确诊为感染性心内膜炎，予头孢曲松及青霉素治疗后，体温逐渐恢复正常，3周后随防心超，赘生物有增大趋势，且患者伴有活动后气促，逐予心脏换瓣治疗，术后继续抗感染治疗6周，疗程结束后3天，行3次血细菌培养，结果均阴性，治愈出院。。
本病例特点：成年女性，反复发热2月余；病前有反复牙痛史，予抗生素治疗体温能有效控制，但停药后体温反复；体格体检发现有轻度贫血貌，主动脉瓣第二听诊区可闻及收缩期杂音Ⅱ级；血及骨髓细菌培养阳性；心超示先心，二叶式主动脉瓣伴主动脉瓣赘生物形成，主动脉瓣轻中度狭窄（部分与赘生物有关）。根据Duke’s诊断标准，亚急性感染性心内膜炎（SBE）诊断成立。
在根据药敏治疗时，虽体温有所控制，血细菌培养已转阴，但赘生物有增大趋势，且患者伴有活动后气促，经心外科会诊后予外科行换瓣治疗。
感染性心内膜炎起病较隐匿，临床表现常呈多样性，不少患者在发病前常无明确的先天性心脏病或风湿性心脏病史，疾病早期，除发热外，缺乏感染性心内膜炎（IE）的典型临床表现，如心脏瓣膜的病理性杂音、血管栓塞、贫血、脾脏肿大等，由于抗生素治疗有效，不少患者在门诊被误诊为齿龈、呼吸道、尿路或部位不明的感染，但常治疗疗程不足，停药后体温又再起，使病情进一步发展，造成长期发热。本例患者在发病早期，有牙痛史，抗生素治疗有效，误为“牙痛”引起发热，停用药后，体温又有反复，病情不断加重。因此，临床上若表现为原因不明的发热，无论该患者有否心脏瓣膜病变史，均因在用抗生素前行多次血培养，并行心超检查，避免延误对该病的诊断。如抽血送血培养前患者已用抗菌药，可采用凝血块培养，并在培养中添加抗菌药相应的拮抗剂或钝化酶,可提高血培养的阳性率。
一旦诊断成立，需行积极的抗感染治疗，选用针对致病菌的杀菌剂。在细菌及药敏结果未出来前先按经验治疗。根据感染性心内膜炎病原学流行病学调查结果显示，目前引起自身瓣膜心内膜炎的病原菌有G+球菌如链球菌、葡萄球菌、肠球菌；G-杆菌如大肠埃希杆菌、绿脓杆菌及真菌等。但仍以链球菌为主，尤其是牙源性的，因此青霉素仍为首选，但目前已发现耐青霉素的链球菌菌株存在，我们可根据药敏结果调整方案。若患者有可能为葡萄球菌感染，可选耐酶青霉素、第一代头孢或万古霉素；若肠球菌感染，可选青霉素、氨苄西林或万古霉素；G-杆菌感染，可选广普青霉素、第三代头孢菌素；真菌可选二性霉素B、氟康唑等。由于SBE为严重的感染，我们需采用具协同作用的联合用药方案。链球菌心内膜炎，常可联合使用青霉素与庆大霉素或阿米卡星等氨基糖苷类药物；对青霉素过敏者，可用头孢唑啉取代；若青霉素、头孢菌素都不能选用者，可选用万古霉素或去甲万古霉素。剂量宜大，疗程长，一般至少需6周的时间。
SBE的手术指征包括：难以控制的感染如感染金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、真菌等；赘生物大，直径&1CM或赘生物增大有脱落趋势；有多次反复栓塞史；病变累及主动脉瓣、有心功能不全者。本病例病变累及主动脉瓣、赘生物大且有增大趋势、心功能受到影响，因此在感染活动间隙期予手术治疗。手术后有再次复发IE或人工瓣膜IE的风险，需继续抗感染治疗6周。
感染控制与治愈并非单靠抗菌药物可以解决，致病菌明确，抗菌药物选择及其用药方案正确也未达到理想疗效，应考虑是否存在局部病灶需要以手术处理。如：肺脓肿、脓胸、膈下脓肿、扁桃体脓肿、肝脓肿（单个、巨大）的脓液引流；如伴厌氧菌感染还需切除坏死组织，予双氧水反复冲洗破坏厌氧环境；切除心内膜炎赘生物；内引流解决脑膜炎脑膜粘连颅内压增高；切除抗菌药物难以清除而反复发作的慢性感染灶（扁桃体、阑尾、胆囊等）；取出已发生难治感染的人工关节、支架、起博器等。如不采取这些手术措施，再强大的抗菌治疗方案也难获得满意疗效。
3. 特殊患者感染的治疗
某些患者由于特殊生理原因，如孕、乳妇、幼儿、老年人等，在选用药物上受到一定限制，但只要选择对致病原具针对性抗菌作用，又适合其特殊生理状况、不易发生不良反应的抗菌药，一般控制感染问题不大。但某些感染患者同时还存在其他严重的系统疾病，如肝、肾功能不全，不但限制了用药品种，剂量也受到限制，且容易出现毒副反应，使感染不易控制。有的患者自身免疫系统严重受损，感染往往严重、复杂，给抗感染治疗带来极大的困难。
3.1. 肝、肾功能不全患者难治性感染
肝功能不全患者感染应尽量避免选用主要经肝代谢且/或具肝毒性的药物，如四环素类、红霉素酯化物、氯霉素类、磺胺药、利福平、异烟肼、两性霉素B、酮康唑、咪康唑、氟胞嘧啶等，可尽量选用经肾代谢、无肝毒性的药物，使有效剂量与疗程易于保证，如：氨基糖苷类、β-内酰胺类、万古霉素、多粘菌素、磷霉素和环丙沙星、氧氟沙星等。
同样，肾功能减退患者应尽量选择对肾脏无明显毒性，且主要经肝胆系统排泄的药物，如：红霉素等大环内酯类、氨苄西林、哌拉西林等青霉素类、头孢哌酮、头孢曲松等头孢菌素类、环丙沙星、克林霉素、磷霉素、甲硝唑、利福平、氟康唑、两性霉素B、异烟肼等；尽量避免使用肾毒性药物，如四环素、氨基糖苷类、万古霉素、呋喃妥因、氟胞嘧啶等，必须使用时应严格调整剂量；采用减量法或减量与延长间期结合调整剂量；有条件的可予血药浓度监测个体化给药。肾功能不全者抗菌药物的使用方法见表5。
表5.& 肾功能不全者抗菌药的应用
半减期（h）
正常时剂量
按Ccr(ml/min)给药(%)
1.正常剂量或剂量稍减少
3-4g q4-6h
哌拉西林－他唑巴坦
透析后0.75g
0.5-0.75po
0.4iv q12h
0.3-0.8mg/
0.1q12h-24h
0.1q12h-24h
5 mg/kg·d
乙硫异菸肼
2.剂量需适度减少
0.5-4百万单位q6h
透析后0.5-1g
替卡西林－克拉维酸
透析后3.1g
0.25-0.5g q6-8h
0.125-0.25g
透析后0.25gq12h
透析后0.5g
首剂0.4g,继0.2gqd
磺胺甲噁唑
透析后0.1g
透析后0.2g
3.剂量需严格减少
透析后2/3常规量
按每升透析液补3-4mg
透析后2/3常规量
按每升透析液补15-20mg
2mg/kg q8h
透析后2/3常规量
按每升透析液补3-4mg
15mg/kg qd
透析后1/3常规量
按每升透析液
37.5mg/kgq6h
透析后37.5mg/kg
0.25-0.5gqid
4.不宜应用
呋喃妥因、头孢噻啶等
3.2.免疫缺陷患者的感染
获得性免疫缺陷多由创伤、营养不良、肿瘤、药物、脾切除及某些病原体感染所致，糖尿病、肝、肾功能衰竭以及年老患者也存在一定免疫功能低下。免疫缺陷患者感染发生率高，临床表现不典型，真菌、分枝杆菌等不典型病原多、多重耐药菌感染多、混合感染机会多，且由于病原体的杀灭基本仅借助于外来抗感染药物，抗感染治疗的疗效远不如免疫功能正常者，感染常较难控制。
免疫缺陷患者感染常见病原体中，细胞免疫缺陷者感染以李斯德菌、各种胞内感染（如军团菌、结核杆菌与其它分支杆菌、麻风杆菌、病毒、弓形体等）、真菌、卡氏肺孢子虫等多见；中性粒细胞减少者感染以条件致病菌（如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、葡萄球菌）、具荚膜的细菌（肺炎球菌、流感杆菌、脑膜炎球菌）及真菌为主；体液免疫缺陷者感染以具荚膜的细菌和病毒为主；而肿瘤及使用导管、异物者发生的感染以局部寄殖菌与革兰阳性菌为主。总的规律为革兰阴性杆菌为多，但革兰阳性菌、分支杆菌、真菌、多重耐药菌见增多趋势。
免疫缺陷患者感染用药前更应尽力作相应病原检查，并及早进行经验治疗。如常见的中性粒细胞低下（&500&109/L）患者肺部感染，可予氨基糖苷类（如阿米卡星、庆大霉素）+哌拉西林或头孢他定或头孢哌酮，或单用三、四代头孢菌素或单用碳青霉烯类药物；青霉素过敏者改氨曲南+万古霉素；如有弥漫性肺浸润加用SMZ－TMP；有多发性肺实变者加用红霉素或新大环内酯类药物；导管感染加用万古霉素；有明显腹部感染体征者加用甲硝唑；疑有真菌感染或经广谱抗菌药治疗无效者，可予氟康唑抗真菌治疗，疑有曲霉菌感染时可加用两性霉素B或依曲康唑或伏立康唑治疗。
明确病原微生物后选择相应抗菌药。选用抗菌药物时应尽量选用杀菌剂，相应增加给药剂量，应静脉给药，疗程要足够长，较重感染可联合用药，如果患者使用了免疫抑制剂，更应注意合理调整给药方案。使用激素的患者，感染症状易被掩盖，需予注意。
对于免疫缺陷患者提高免疫能力，同时给予相应的免疫疗法提高患者的免疫功能（见表6），至关重要。
表6. 免疫缺陷患者的免疫治疗
免疫缺陷情况
提高免疫功能方法
严重粒细胞缺乏
粒细胞集落刺激因子
免疫球蛋白缺乏
大剂量丙种球蛋白
胸腺发育不全
胸腺肽、胸腺移植
严重或先天性免疫缺陷
严格控制血糖
转移因子、干扰素、香菇多糖、左旋咪唑等
全身营养状况差、低蛋白血症
加强支持、输注白蛋白
吴永佩：抗菌药物临床应用指导原则&&&
卫生部、国家中医药管理局、总后卫生
部。 202～301页，促进合理用药相关文件释义 第1版，人民卫生出版社. 2005
张永信：合理应用抗菌药物手册 1～11,135～234页，第1版，上海科技教育出版
社. 2005年
Gilbert DN,Mollering RC, Eliopoulos GM, Sande MA. The Sanford Guide
to Antimicrobial Therapy. 61-64,71-74页，3th . Vermont:Antimicrobial
Therapy Inc.2007
张永信 主编：感染病学. P455～501& 第1版，北京:人民卫生出版社，2009
5．徐国光，巫善明，骆成榆,等.重症严重急性呼吸综合征合并肺曲霉病一例. 中华传染病杂志，21（4）：282,
. 布氏杆菌病的诊断与治疗.& 中国处方药, 9：66 ，2005.
7．张永信.我国抗菌药物临床应用中值得注意的若干问题 . 中华医学杂志, 83：353 ，2003.
8．黄虑，张永信.& 合并厌氧菌感染的治疗 .&
中国处方药, 1：66 ，2005.
9. 张永信，黄虑. 耐药葡萄球菌败血症.&& 中国处方药,
3:36,2005.
10．黄虑，张永信.& 产ESBL菌株感染.&
中国处方药,& 4 ：66，2005.
11.黄玉仙、张继明、张永信 .& 长期发热与感染性心内膜炎.中国处方药,2：
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