原发性肺动脉高压的病因是什么？原发性肺动脉高压的病因有什么？_百度知道
原发性肺动脉高压的病因是什么？原发性肺动脉高压的病因有什么？
我想问问，原发性肺动脉高压的病因是什么？原发性肺动脉高压的病因有什么？我有个朋友得了肺动脉高压，之前挺好的，突然就听说得了肺动脉高压了，我们都很担心她。我想知道原发性肺动脉高压的病因是什么？原发性肺动脉高压的病因有什么？怎么会突然就得了这个病了。要是有知道原发性肺动脉高压的病因是什么？原发性肺动脉高压的病因有什么？的朋友或者专业人士请告诉我一声。
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原发性肺动脉高压的基本病变是致丛性肺动脉病迄今其病因不明，没有一个单一病因因素可解释其发病过程，很可能是某些病因因子长期共同作用的最终结果。原发性肺动脉高压可能有关的病因：肺血栓栓塞、血管收缩、自身免疫性疾病、家族因素等，我这些也是谢大夫 那里看的。谢大夫出过很多这方面的书，书店都有，你也可以去他们的网站看看，京泽风湿网，我的家人就是谢大夫那里的病人，治疗的很好。希望帮到你。
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欧洲心脏病学会肺动脉高压指南解读
欧洲心脏病学会肺动脉高压指南解读
09:16:35&&作者：&&来源：&&浏览次数：0&&文字大小：【】【】【】
&&&&& 1951年Dresdale等首先提出了原发性肺动脉高压（primary pulmonary hypertension，PPH）和继发性肺动脉高压的概念，此后对肺动脉高压的研究逐渐增多。1973年世界卫生组织（WHO）主办了第一届原发性肺动脉高压国际研讨会。当时会议回顾了十分有限的原发性肺动脉高压的研究，并就此病诊断治疗等未来发展方向达成共识。1998年WHO在法国Evian召开了第二次原发性肺动脉高压国际研讨会，制定了肺动脉高压临床分类标准。新标准以病因为中心，具有很强的临床实用性，利于疾病的预防和治疗。2003年WHO在意大利的威尼斯又举行了第三次肺动脉高压专家工作组会议，根据近年研究成果以及对肺动脉高压认识的深入，对分类标准做了进一步修改，并以“特发性肺动脉高压”这一概念取代了“原发性肺动脉高压”。&&& 30年间经过众多学者的努力，特别是近10年肺动脉高压这一领域发生了惊人变化，人们在遗传学、分子生物学、药物治疗以及外科技术等诸多领域都取得了进展。这些进展促使新的、综合性更强的循证医学指南的问世。如美国胸科医师学会（ACCP）发布的肺动脉高压的诊断和治疗：ACCP循证医学临床实践指南；欧洲心脏病学会（ESC）发布的肺动脉高压的诊断和治疗指南，对肺动脉高压的基础研究、诊断、治疗进行了全面阐述。&&& 为了更好地理解和使用指南，在介绍指南正文前首先介绍指南中证据级别及诊断、治疗建议分级的制定原则。
第一节 概& 述一、概& 况&&&& 肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是指以肺血管阻力进行性增高，并导致右心室衰竭及死亡为特征的一组疾病。主要包括了特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）和其他疾病相关性肺动脉高压，如结缔组织疾病（connective tissue disease，CTD）、先天性体-肺循环分流、门静脉高压、人类获得性免疫缺陷病毒（human immunodeficiency，HIV）感染。各型肺动脉高压有着相同的肺微循环阻塞性病理学改变，提示它们有相似的病理生理学发展过程。在前列环素等药物应用前，IPAH患者预后极差，从被诊断至死亡的存活时间中位数仅2．8年，近年随着基础、临床研究的进步，已有所改观。&&& 近年来，肺动脉高压发生机制的研究，已取得了较大进步。如在许多家族性肺动脉高压（familial pulmonary arterial hypertension，FPAH）患者中，发现了骨形成蛋白受体-2（bone morphogenetic protein receptor2，BMPR2）基因突变。还发现了其他重要的病理生理改变，包括：肺血管内皮细胞功能异常、肺血管平滑肌K＋通道受损、5-羟色胺转运体表达改变、血管外膜基质合成增多。新发表的肺动脉高压临床分类方法和诊断流程，使肺动脉高压的诊断变得更清晰易操作。新开发的一些生物学标志物和生理学检查，为肺动脉高压的病情评估提供了无创方法。而多项临床试验的完成，则为治疗肺动脉高压提供了循证医学证据。二、肺循环高压的临床分类&&&& 肺循环高压（pulmonary hypertension，PH）是指在静息时平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）大于25mmHg，或运动时平均肺动脉压大于30mmHg。1998年Evian举行的第二届世界肺动脉高压会议，颁布了新的肺循环高压的分类标准。2003年在威尼斯举行的第三次世界肺动脉高压会议，对“Evian标准”进行了部分修改，使其更易于理解运用（具体见表37-1），不再采用原发性肺动脉高压（primary pulmonary hypertension）这一名称，而使用特发性肺动脉局压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）；并将肺静脉闭塞症（pulmonary veno-occlusive disease，PVOD）和肺毛细血管瘤（pulmonary capillary hemangiomatosis，PCH）归入肺动脉高压。另外，更新了肺动脉高压的危险因素及相关因素的分类标准。&&& （一）特发性肺动脉高压&&& 威尼斯会议上“原发性肺动脉高压”这一称谓被弃用，而采用特发性肺动脉高压，以免引起概念混乱而误用“继发性肺动脉高压”的名称。在肺动脉高压中可分为三个亚组：特发性肺动脉高压（IPAH）、家族性肺动脉高压（FPAH）、与危险因素或其他疾病相关的肺动脉高压（PAH related to risk factor&or&associated conditions，APAH）。&&& （二）危险因素及相关因素的分类&&& 肺动脉高压的危险因素包括促使肺动脉高压易于发生或促进病情进展的因素。包括：药物、毒物、相关疾病或其他情况。具体分类见表37-2。为了区别各种因素和肺动脉高压之间的相关性的强弱，将其分为四类：明确有关、非常可能有关、可能有关、不太可能有关。须指出的是，以上各种危险因素的绝对致病作用均较弱，肺动脉高压的发生中起重要作用的是个体的易感性和遗传素质。
表37-1& 肺循环高压临床分类—威尼斯（2003）
&&& （三）肺静脉闭塞症和肺毛细血管瘤&&& 在Evian标准中PVOD被归入肺静脉高压，PCH被归入直接损害肺血管疾病相关肺循环高压，由于PVOD和PCH的病理学改变、临床表现都类似于IPAH，并且具有相似的危险因素，包括硬皮病、HIV感染以及食欲抑制剂的使用。因此，在威尼斯会议上两者被改划入“因严重的肺静脉或毛细血管病变所致肺动脉高压”亚类。&&& （四）先天性体-肺循环分流的分类&&& 分类主要依据分流牟类型和缺损大小、相关的心外畸形以及矫正情况。这些因素均会影响PAH和艾森蔓格综合征的发生、发展及预后。艾森蔓格综合征可由简单畸形和复杂畸形（约占30%）引起。在单一缺损中室间隔缺损发生率最高，其次是房间隔缺损和动脉导管未闭。2岁以上室间隔缺损患者有10%发生PAH，而房间隔缺损者仅4%～6%会发生。对于大的缺损，几乎所有的共同动脉干患者、50%室间隔缺损患者以及10%房间隔缺损患者会发生PAH和肺血管病。在房间隔缺损患者中静脉窦缺损者PAH发生率较高，约16%。表37-2& 根据证据级别对危险因素及相关因素的分类
&&& 此外，PAH与缺损大小有关。小–中等程度室间隔缺损仅３%出现肺动脉高压。而较大缺损（直径＞１．５ｃｍ者）中有５０%会发生PAH。在某些小缺损（室间隔缺损＜1cm，房间隔缺损＜2cm）患者中，发生PAH的确切病理生理学机制目前尚不清楚。&&& 另外，在某些“成功”进行心脏缺损矫正术的患者，可以出现严重的PAH。究竟是术前患者肺血管就已经呈现不可逆的改变，抑或尽管成功进行了手术，但肺血管病变仍进行性加重，目前尚不清楚。通常早期矫正术可以预防PAH的发生。三、肺动脉高压病理学&&& 虽然各种肺动脉高压拥有相似的病理学改变，但是这些病变在肺血管床中的分布位置和所占比例是不同的。具体分类见表37-3。（一）肺动脉病&&& 肺动脉病主要组织病理学改变包括中膜增生肥厚、内膜增生、外膜增厚以及混合性病变（complex lesions）。典型病变可见于IPAH、FPAH和APAH。表37-3& 高压性肺血管病的病理学分类
&&& 中膜增厚即肺泡前和泡内肺动脉中膜截面积的增加，是由于肌性动脉中膜内的平滑肌纤维肥厚、增生以及结缔组织基质和弹力纤维增多的结果。内膜增厚可呈向心性层状（concentric laminar）、非向心性或向心性非层状，增生的细胞可呈现成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞的特征。外膜增厚可见于多数肺动脉高压患者，但较难判断。混合性病变：丛样病变是指局灶性的内皮过度分化增生，并伴有肌成纤维细胞、平滑肌细胞、细胞外基质的增生。动脉炎可能与丛样病变有关，以动脉壁炎细胞浸润和纤维素样坏死为特征。&&& （二）闭塞性肺静脉病（也称肺静脉闭塞症）&&& 闭塞性肺静脉病的主要组织病理学特征是不同直径的肺小静脉和肺静脉出现弥漫性、不同程度的闭塞，可为完全闭塞或偏心性层状阻塞。还常伴有含铁血黄素沉积于肺泡巨噬细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞的胞浆及细胞间质中。毛细血管常扩张、突出变形，肺小动脉出现中膜肥厚和内膜纤维化。但丛样病变和纤维素样动脉炎的改变不见于闭塞性肺静脉病。而肺间质小叶间隔常常出现渗出（肺水肿），进一步发展可以出现肺间质纤维化。&&& （三）肺微血管病（又称肺毛细血管瘤）&&& 肺微血管病也是一种罕见的以肺内毛细血管局限性增殖为特征的病理情况。常呈全小叶和部分小叶分布。异常增生的毛细血管还可穿过动静脉壁，侵犯肌层，引起管腔狭窄。在病变区域，可见含铁血黄素沉积于巨噬细胞和Ⅱ型肺上皮细胞。与肺静脉病相似的是防微血管病时的肺动脉也出现明显的肌层肥厚和内膜增生。四、肺动脉高压的发病机制&&& 尽管对肺动脉高压的发病机制已有更深入的了解，但其确切机制仍不清楚。目前认为肺动脉高压的发生是一个多因素作用的过程，涉及多种细胞和生物化学途径。肺血管阻力升高的机制包括：血管收缩、肺血管壁闭塞性重塑、炎症反应和血栓形成。肺血管收缩在肺循环高压发生早期起主要作用，主要与血管平滑肌细胞K通道表达或功能异常以及内皮功能异常有关。血管扩张剂和抗增殖物如血管活性肠肽的血浆水平降低。内皮功能异常时缩血管物质血栓素A2（TXA2）和内皮素-1（ET-1）生成增多，而舒血管物质一氧化氮（NO）和前列环素生成减少。&&& 肺血管重塑累及血管壁各层，内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等出现过度分化增生，导致闭塞性病变。血管壁外膜细胞外基质产物如胶原、弹力蛋白、纤维结合素以及粘胶素增多。血管生成素-1（angiopoietin-1）是肺血管发育的关键细胞因子，肺循环高压患者其浓度增高，且与病情成正相关。&&& 炎症细胞和血小板在肺动脉高压的发生中也扮演了重要角色。炎症细胞在肺动脉高压的病变部位广泛存在，并且伴有促炎症介质明显升高。另外，观察到血小板中的缩血管物质5-羟色胺的代谢途径在肺动脉高压时也发生了改变。&&& 研究证实PAH患者的凝血状态异常，在弹性动脉和微循环血管中常可见血栓。事实上，在IPAH患者反映凝血酶活性的纤维蛋白肽A水平以及TXA2浓度均是升高的。&&& 尽管BMPR2的基因突变在多个大的FPAH家族已被发现，但此突变和肺动脉高压发生之间的确切关系仍不明确。因为BMPR2突变者中仅有20%发病，显然还有其他因素参与发病。已知的其他发病因素包括：不稳定的BMPR2通路内的二次突变（second somatic mutations within an unstable BMPR2 pathway），与肺动脉高压相关的基因多态性[如5-羟色胺转运体基因、一氧化氮合酶（ec-NOS基因、氨甲酰合成酶基因]，或任何能够破坏肺血管细胞生长调控的刺激。此外，在家族性或非家族性遗传性出血性毛细血管扩张症的PAH患者也发现有TGF-βv受体、激活素受体样激酶-1（activin-receptor-like kinase 1，ALK-1）和内皮因子（endoglin，与内皮细胞增殖相关的抗原，调节组织修复和血管生成，被认为是一种TGF-β受体）（编译者注）突变。&&& 虽然多个肺动脉高压的发病机制被证实，但它们之间的相互作用并不清楚，还有待进一步研究，以便确定引发PAH的最先触发点和最好的治疗靶点。第二节 诊& 断&&& 肺循环高压（PH）的诊断应包括四个步骤：①临床怀疑肺循环高压；②证实肺循环高压；③对肺循环高压进行临床分类；④对肺循环高压进行临床评估。一、临床怀疑肺循环高压&&& 临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难，或患者出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困难，都应考虑到PH的可能。PH的症状还包括疲乏、虚弱无力、胸痛、晕厥、腹胀等。只有严重病例才会于静息状态下出现症状。PH体征包括：左侧胸骨旁抬举感、肺动脉瓣第二音（P2）亢进、全收缩期三尖瓣反流性杂音、肺动脉瓣舒张期杂音、右心室第3心音（S3）。静息状态有右心衰竭的患者可见颈静脉充盈、肝脏肿大、外周水肿、腹水以及肢端发冷。可出现中心型紫绀（有时也可出现外周型紫钳和混合型）。肺部听诊往往正常。&&& 当患者有发生PH的高危因素时，如CTD、HIV感染、门脉高压、先天性心脏病等，更应考虑到PH的存在。另外，临床上部分患者是因为其他原因做心电图、胸片、心脏超声检查时发现PH。二、肺循环高压的证实肺循环高压的诊断可通过心电图、胸片、经胸多普勒心脏超声检查证实。&&& （一）心电图&&& 心电图出现右心室肥厚或负荷过重、以及右心房扩大的改变，可作为支持肺循环高压的诊断依据，但是心电图对诊断PH的敏感性和特异性均不高，分别为 55%和70%，所以不能仅凭心电图正常就排除PH。&&& （二）胸部X线&&& 90%的IPAH患者在初次就诊时，胸片即可发现异常，异常包括：肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细（“截断”征）、右心房室扩大。还可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺静脉高压。但不能仅凭正常胸片排除轻度的左心疾病所致或肺静脉闭塞性PH。&&& （三）经胸多普勒超声心动图（transthoracic Doppler-echocardiography，TTE）&&& 经胸多普勒超声心电图是一项很好的PH无创筛查方法。多项研究显示，超声所测量的肺动脉收缩压（PASP）与右心导管所测值具有良好的相关性（0．57～0．93）。为减少诊断的假阳性，对PASP超声测值为36～50mmHg的轻度肺高压患者，必须结合临床资料和其他检查判断是否为PH。对于无临床症状的患者（NYHA功能Ⅰ级者），应排除是否合并结缔组织疾病，并于6个月后复查心脏超声。对于有症状的患者（NYHA功能Ⅱ～Ⅲ级者），应行右心导管检查以确诊。此外心脏超声还可以发现一些有助于诊断、临床分类、评估病情的异常存在，如：左、右心室直径和功能，三尖瓣、肺动脉瓣和二尖瓣的异常，右心空射血分数和左心室充盈情况，下腔静脉直径以及心包积液等。除确定有无PH外，TTE还可以用于进行PH的临床分类以及临床评估。如TTE有助于左心瓣膜性心脏病和心肌病所致肺静脉高压以及先天性体一肺分流性心脏病的确诊。超声声学造影有助于卵圆孔开放或小的静脉窦型房间隔缺损的诊断。而经食管超声很少需要，多用于小的房间隔缺损的诊断和缺损大小的确定。三、肺循环高压的临床分类&&& 肺高压的临床分类所需的基本检查包括：肺功能检查、心脏超声、肺通气／灌注显像，必要时还应进行肺部高分辨率CT（HRCT）、螺旋CT和肺动脉造影。&&& （一）肺功能检查和动脉血气分析&&& 肺动脉高压患者的CO肺弥散量（DLco）通常是降低的，典型为预期值的40%～80%，肺容积常轻到中度降低。动脉血氧分压（PaO2）通常正常或稍低于正常值，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）常因过度通气而降低。肺功能检查还可为慢性阻塞性肺病，肺气肿、间质性肺病（ILD）的诊断提供帮助。&&& （二）肺通气／灌注显像&&& PAH患者的肺通气／灌注显像结果可以完全正常。该检查主要用于诊断慢性栓塞性肺动脉高压（CTEPH），鉴别CTEPH与IPAH的敏感性和特异性分别高达90%～100%和94%～100%。需注意的是，肺静脉闭塞症亦可见通气／灌注不匹配现象，因此，需要进一步检查。&&& （三）HRCT&&& HRCT能发现间质性肺病、肺气肿，以及淋巴结疾病、胸膜阴影、胸腔积液。当出现双侧小叶间隔线增厚，小叶中心边界不清的小结节状模糊影，常提示肺毛细血管瘤的诊断。（四）增强螺旋CT、肺动脉造影和核磁共振成像&&& 肺动脉高压患者如肺灌注显像提示段或亚段肺灌注缺损，而通气正常，即通气／灌注不匹配，应选择行增强螺旋CT检查。为更好判定CTEPH患者能否从肺动脉内膜剥脱术中受益，肺动脉造影应作为CTEPH病人的常规检查。临床和肺核素显像均疑似CTEPH，经增强CT检查仍不能明确诊断的患者，也应行肺动脉造影检查。核磁共振成像技术在PAH患者的应用呈增加趋势，可以用来评价心肺循环病理改变和功能状态。但目前尚不成熟，还不能作为常规检查方法用于患者。四、肺动脉高压的评价（类型、运动、耐量、血流动力学）&&& 一旦肺动脉高压的诊断成立，就应进一步检查，明确其所属类型，评估患者的运动耐量以及血流动力学情况。&&& （一）血液学检查和免疫学检查&&& 血常规、血生化、甲状腺功能检查应作为常规检查，而且应筛查有无易栓症，包括抗磷脂抗体检查，即狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体。CTD的诊断主要根据临床和实验室检查。免疫组化检查包括抗核抗体、抗SCL70和RNP。大约1／3的IPAH患者呈现阳性，但抗核抗体滴度低（≤1：80稀释度）。抗核抗体滴度有意义升高和（或）有可疑的CTD临床征象的患者都应进一步行血清学检查和风湿科会诊。此外，所有患者都应在征得同意后行HIV的血清学检查。&&& （二）腹部超声&&& 腹部超声可以可靠地排除肝硬化和（或）门脉高压。还可鉴别门脉高压的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致。&&& （三）运动耐量&&& 客观评估患者的运动耐量，对于判定病情严重程度和治疗效果有重要意义。最常用检查包括：六分钟步行试验（6MWT）和心肺运动试验。&&& 6MWT简单易行且经济，其结果与NYHA分级负相关，并能预测IPAH患者的预后。6MWT通常与Borg评分共同评估劳力性呼吸困难的程度。有研究显示在随访26个月（中位数）时六分钟步行测试中如动脉血氧饱和度降低＞10%则死亡危险增加2．9倍。此外，6MWT也是肺动脉高压大规模随机对照临床试验贯常采用的主要试验终点。&&& 心肺运动试验通过测量运动时的肺通气和气体交换，能够提供更多的病理生理信息。PAH患者峰值氧耗、最大做功、无氧阈及峰值氧脉搏降低；而代表无效通气的VE／VCO2斜率增加。峰值氧耗与患者的预后相关。心肺运动试验最近在几个多中心试验中采用，但它在反映病情好转方面不及6MWT，据分析可能与其操作复杂有关，或是因为它对于亚极量运动耐量变化的灵敏性较差。&&& （四）血流动力学&&& 右心导管可用于证实肺动脉高压的存在，评价血流动力学受损的程度、测试肺血管反应性。右心导管检查时应测定的项目包括：心率、右房压、肺动脉压（收缩压、舒张压、平均压）、肺毛细血管嵌楔压（PCWP）、心输出量（用温度稀释法，但有先天性体-肺循环分流时应采用Fick法）、血压、肺血管阻力（PVR）和体循环阻力、动脉及混合静脉血氧饱和度（如存在体如循环分流，静脉血标本应取上腔静脉血）。&&& 肺动脉高压的判定标准：静息mPAP＞25mmHg，或运动时mPAP＞30mmHg，并且PCWP≤15mmHg，PVR＞3mmHg／L／min（Wood单位）。&&& 非对照试验显示，少数血管反应试验阳性的患者较血管反应试验阴性者，长期服用钙通道拮抗剂（CCB）能改善存活率。这部分患者有两个特征：即急性血管反应试验阳性和对长期CCB治疗能持续保持反应。其中急性血管反应试验阳性标准是：mPAP下降＞10mmHg，绝对值下降至≤40mmHg，伴心输出量不变或增加。通常仅10%～15%的IPAH患者为阳性。对长期大剂量CCB治疗能持续保持反应的标准是：经过几个月单独服用CCB治疗，IPAH患者能维持在NYHA功能 Ⅰ～Ⅱ级状态，并且血流动力学指标接近正常。在血管反应试验阳性的患者中，仅有一半左右的患者能符合此标准。以上试验主要以IPAH患者为研究对象，对于CTD或先天性体-肺分流相关肺动脉高压患者的研究尚不多，但指南仍建议对这部分患者也应积极筛查，对合适的患者采用CCB治疗。&&& （五）肺活检&&& 由于肺活检存在一定风险，并且对诊断治疗帮助不大，故指南建议不作为常规检查。五、病情严重程度的评估&&& 已有研究表明，根据患者基线情况和治疗反应等多项指标变化可预测IPAH患者的预后。对于CTD、先天性体-肺分流、HIV感染、门脉高压等疾病相关的肺动脉高压，尚需进一步研究。通常伴CTD的患者预后较IPAH差，而先天性体-肺分流者病情进展较IPAH慢。&&& （一）临床指标&&& 在临床指标中最具有预测价值的是NYHA功能分级。IPAH患者在接受前列环素治疗前和治疗后3个月，其NYHA功能分级都具有明确的预后价值。治疗前的右心衰竭史也提示患者预后不良。&&& （二）运动耐量&&& 6MWT对于肺动脉高压患者的预后具有重要的预测价值。6MWT＜332米时IPAH患者的生存率显著降低，6MWT每增加50米，患者的死亡风险降低18%。试验时动脉血氧饱和度下降超过10%时，患者死亡风险增加2．9倍。功能Ⅲ／Ⅳ级的患者在接受前列环素治疗前6MWT≤250米，或治疗后3月时6MWT＜380米，其预后不良。6MWT在前列腺素治疗后所增加的绝对值大小并无预后价值。PAH患者心肺运动试验时，若峰值氧耗量低于10．4ml（kg·min），提示预后较差。&&& （三）超声参数&&& 经TTE显示心包积液的存在及量的多少与IPAH患者不良预后明确相关。此外右房大小、左室偏移指数（eccentricity& index）、多普勒右室指数（评价右心室的收缩和舒张功能）也与患者的预后相关。&&& （四）血流动力学&&& IPAH患者治疗前基线平均右房压和平均肺动脉压的升高，心输出量和中心静脉血氧饱和度的下降预示患者预后不良。急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好。&&& 2002年Sitbon等通过单变量分析IPAH患者基线血流动力学参数，结果RAP＞12mmHg、mPAP＜65mmHg（经核实原文的确如此八编译者注）与预后不良有关。经依前列醇治疗3个月后，多变量分析结果显示肺血管阻力下降幅度小于30%也提示预后不佳。但同年McLaughlin等在Circulation发表的论文中未证实mPAP与预后的这种关系。&&& （五）血液学检查&&& 肺循环高压患者常有高尿酸血症，与血流动力学异常相关。右室负荷过重的PAH患者脑钠肽（BNP）升高，并且与右心功能不全严重程度及病死率相关。神经内分泌激素如去甲肾上腺素和ET-1血浆水平与生存率相关。最近有报道说，PAH患者治疗前和治疗后肌钙蛋白升高提示预后不佳。第三节 治& 疗&&& 随着一系列新药问世，多项随机对照临床试验的完成，肺动脉高压的治疗有了显著进步。指南介绍了一般措施、药物治疗、介入和手术治疗以及治疗流程。一、一 般 措 施&&& 均来自专家经验。&&& 建议等级／证据级别：Ⅱa／C&&& （一）体力活动&&& 目前尚不清楚体力活动能否延缓PAH的发展。但患者体力活动强度应以不出现症状（如呼吸困难、晕厥和胸痛）为宜。活动应避免在餐后、气温过高及过低的情况下进行。适当的调整日常活动，可以提高生活质量，减少症状发生。&&& （二）旅行与海拔高度&&& 低氧能够加重PAH患者肺血管收缩。海拔1500米到2000米为轻度低压性低氧区，因此，应建议患者避免到此类地区。商业飞机上的环境类似于海拔1500米到2500米的状态，应建议患者乘坐时吸氧。&&& （三）预防感染&&& PAH患者易发生肺部感染，且耐受性差。肺炎占总死亡原因的7%，因此应及早诊断、积极治疗。推荐使用流感和肺炎球菌疫苗。采用静脉导管持续给予前列环素的患者，若出现持续发热，应警惕导管途径的感染。&&& （四）怀孕、避孕、绝经期后激素替代治疗&&& 尽管有IPAH患者成功怀孕、分娩的报道，但通常怀孕和分娩会使患者病情恶化、导致死亡。其中重度肺血管病患者的病死率高达30%～50%，故指南强烈推荐，育龄期妇女都应采取适宜的方法避孕。若怀孕应及时终止妊娠。对于何种避孕方法是最佳选择，目前尚无确切定论。若采用激素药物避孕，应考虑到对凝血功能的影响。绝经期妇女是否应采用激素替代治疗，尚不明确。指南建议仅在症状无法耐受的情况下使用激素，并考虑加用抗凝剂。&&& （五）血红蛋白水平&&& PAH患者对血红蛋白水平的降低耐受性很差，即使轻度贫血也应及时处理。另一方面，长期处于低氧血症患者（如存在右向左分流）往往出现红细胞增多症，红细胞比积升高。当患者出现头痛，注意力不集中等症状，伴有红细胞比积超过65%时，可考虑放血疗法以降低血液粘度，增加血液向组织释放氧的能力。&&& （六）药物的合用&&& 影响抗凝剂药效或增加胃肠道出血风险的药物应避免使用。虽然一项病例对照研究显示非甾体类抗炎药似乎与PAH的发生无关，但对于心输出量降低和肾前性氮质血症患者，它能进一步减少肾小球滤过率。新一代5-羟色胺相关食欲抑制剂对PAH的影响尚不清楚，至今尚无与肺相关的副作用的报道。治疗全心衰的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂，对于PAH的疗效还没有得到证实，而且，单凭经验给予这些药物，即使是小剂量，也有可能引起严重的副作用，如低血压和右心衰竭，因此，指南建议不使用。&&& （七）心理治疗&&& PAH患者发病年龄较早（年龄中位数为40岁），因体力活动受限而打乱了以往的生活方式。而且常受到一些来自非专业人员有关此病不正确信息的影响，所以许多患者存在不同程度的焦虑和（或）抑郁。因此应为患者提供足够的信息，与家属配合积极治疗。必要时建议患者接受心理医师的治疗。&&& （八）择期手术&&& PAH患者的手术风险增加，且随患者的NYHA功能分级升高而增大，胸、腹部手术时风险亦大。哪种麻醉方式更适合尚无定论，硬膜外麻醉的耐受性可能优于全身麻醉。采用口服或吸入前列腺素治疗的患者，用药会受到全身麻醉或辅助通气的影响，如预期手术时间较长（超过12～24小时），应暂时改为静脉给药。围术期抗凝治疗的中断时间应尽量减少，同时注意预防深静脉血栓形成。二、药 物 治 疗&&& （一）口服抗凝剂&&& PAH患者应用口服抗凝剂的理论依据为：①因患者有心衰和体力活动较少等危险因素和易发生静脉血栓栓塞的趋势；②在肺微循环和弹性动脉内存在血栓。IPAH或食欲抑制剂相关PAH患者能从抗凝中获益来自一些单中心回顾性研究。这些试验仅入选了IPAH或食欲抑制剂相关PAH患者，且为非随机性研究。北美地区抗凝的靶目标值多为INR1．5～2．5，而欧洲多为2．0～3．0。&&& 从IPAH患者能从抗凝治疗中获益推测其他类型的PAH患者也可能从中获益，但须考虑风险／效益比。例如，CTD所致PAH患者的胃肠道出血风险较高；先天性心脏病和心内分流所致PAH患者易发生咯血，但发生矛盾性肺动脉栓塞和脑栓塞的可能性也增加；门脉高压患者因静脉曲张和血小板计数减少容易发生消化道出血；长期接受依前列醇静脉给药的患者，有导管相关性血栓形成的风险，因此在元抗凝禁忌证的情况下，都应接受抗凝治疗。&&& 在最近一些随机对照临床试验中，51%～86%的患者接受了抗凝治疗，NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级的IPAH患者接受抗凝的比率较轻症者高，但目前还没有证据表明病情严重程度的差异对抗凝效果会产生影响。&&& 对于IPAH患者，建议等测证据级别：Ⅱa／C；对于其他的PAH患者，建议等级/证级别：Ⅱb／C&&& （二）利尿剂&&& 患者右心衰失代偿时会出现液体锻留，导致中心静脉压升高、腹部脏器充血、外周水肿，严重者可以出现腹水。使用利尿剂可明显减轻症状，改善病情。尽管利尿剂没有经过随机对照临床试验的验证，但它在临床治疗中被广泛认可应用。在最近的随机对照临床试验中，49%～70%的患者使用了利尿剂。因为没有针对利尿剂的随机对照临床试验，并且利尿剂的个体反应性不同，故利尿剂的种类和剂量选择多取决于医生的经验。在使用利尿剂时，应密切观察血电解质和肾功能的情况。&&& 建议等级/证据级别：Ⅰ/C&&& （三）吸氧&&& 绝大多数PAH患者（除与先天性心脏病有关者）在静息状态下仅呈现轻度低氧血症。低氧血症的发生机制包括低心输出量所致混合静脉血氧饱和度的降低和极少量的肺通气灌注不匹配的情况。某些低氧血症明显的患者可能存在卵圆孔的开放。先天性心脏病出现右向左分流所致低氧血症，即使增加吸入氧浓度，低氧血症仍难以纠正。长期吸氧对肺动脉高压的作用，并没有得到随机对照临床试验的支持。通常认为将患者的血氧饱和度持续维持在90%以上很重要。但有试验显示艾森蔓格综合征患者并不能从长期吸氧中获益。&&& 建议等级/证据级别：Ⅱa／C&&& （四）洋地黄类药物和多巴胺&&& 有试验表明，IPAH患者短期注射洋地黄类药物，可使心输出量中度升高，血去甲肾上腺素水平显著下降；但长期应用的效果还不清楚。因此，顽固性右心衰竭的PAH患者洋地黄类药物的使用主要是根据医生的判断，而非药物有效性的科学证据。对于一些伴发心房颤动、心房扑动的患者，可使用洋地黄类药物降低心室率。最近的随机对照临床试验中18%～53%的PAH患者使用了洋地黄类药物。大多数诊治中心将多巴胺用于终末期PAH患者，使患者临床症状得到改善，并可维持长短不等的一段时间。&&& 建议等级/证据级别：Ⅱb／C&&& （五）钙通道阻滞剂&&& 目前已明确，仅有少数患者经长期服用传统的血管扩张剂一钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCB）使生存率得到改善。这部分患者有两个特点，即急性血管反应试验阳性；对长期CCB治疗能持续保持反应（判断标准见血流动力学检查部分）。对于不符合这两个条件的患者，指南建议不使用CCB。&&& 常用的CCB有硝苯地平和地尔硫卓。通常心率较慢时选择硝苯地平，心率较快时选用地尔硫卓。IPAH患者的有效剂量通常较大，如硝苯地平为120～240mg／d，地尔硫卓为240～720mg/d。通常在血管反应阳性患者治疗宜从较小剂量开始（如缓释硝苯地平30mg bid，地尔硫章60mg tid），数周内增加至最大耐受剂量。限制剂量增加的因素主要是低血压和下肢水肿。在有些患者，同时给予地高辛和（或）利尿剂能够减少CCB的副作用。目前尚无新一代CCB如氨氯地平和非洛地平有效性、耐受性以及有效剂量的报道。急性血管反应试验和CCB在CTD或先天性心脏病所致PAH患者的有效性远没有在IPAH患者中清楚。但专家仍建议对这部分患者应进行血管反应试验，并谨慎给予CCB，密切观察药物的有效性、安全性。另外，有研究显示儿童IPAH患者也可从长期钙通道沮滞剂治疗中获益。&&& 对于IPAH患者，建议等级/证据级别：Ⅰ/C&&& 对于其他的PAH患者，建议等级/证据级别：Ⅱb／C&&& （六）合成的前列环素及其类似物&&& 前列环素主要由血管内皮细胞产生，对所有血管具有强的扩张作用，是最强的内源性血小板聚集抑制剂。同时还具有细胞保护、抗增殖作用。肺动脉高压时前列环素合成减少。长期静脉注射依前列醇可使肺动脉压降低，甚至超过急性血管反应试验所达到的水平。血管反应试验阴性和CCB长期治疗不能保持反应的患者，也可从依前列醇治疗中获益。前列环素治疗肺动脉高压的确切机制尚不清楚，可能为多因素作用的结果，如：血管平滑肌细胞松弛（急性作用）、抑制血小板聚集、使已聚集的血小板解聚、修复损伤的内皮细胞、抑制细胞迁移、增殖而逆转肺血管的重塑、改善肺部对ET-1的清除能力、增加肌肉收缩力、增强外周骨骼肌的氧利用、改善运动时的血流动力学情况。近年临床应用的前列环素类似物尽管与前列环素具有不同的药物代谢动力学特征，但药效学很相近。&&& 1．依前列醇（epoprostenol，商品名Flolan(R)） 有3项针对IPAH和硬皮病相关肺动脉高压患者持续静脉应用依前列醇疗效的非盲对照临床试验，结果表明依前列醇能改善患者症状、运动耐量、血流动力学以及IPAH患者的生存率。最近公布的2项IPAH患者应用依前列醇的大规模临床试验结果也显示患者3年生存率可达65%。患者预后主要与治疗前患者的NYHA功能分级以及治疗3个月后患者病情改善情况有关。&&& 依前列醇的治疗可以从2～4ng／（kg·min）开始，视不良反应的情况逐渐加量至目标剂量，最初2～4周的靶剂量为10～15ng／（kg·min），为达到最佳疗效应继续加量，多数患者的理想剂量为20～40ng／（kg·min）。用药过程中应避免突然停药，否则部分患者可能出现肺动脉高压反弹，使病情恶化甚至死亡。&&& 长期使用依前列醇常发生不良反应，包括：面部潮红、颌部疼痛、腹泻、头痛、背痛、腿足痛、腹痛，偶见低血压和腹膜通透性增加所致腹水。药物加量越快，发生不良反应的机会越多。通常不必因不良反应而减少剂量，仅在不良反应较严重时才考虑减量，而且再次加量时的不良反应常较轻。因依前列醇半衰期短（在循环中的半衰期仅3～5分钟），需持续静脉泵入，因此与插管有关的不良事件常较严重，如局部感染、导管堵塞及脓毒症。偶尔插管过程中可能出现气胸、血胸等。严重者可造成死亡。&&& 一些非对照研究表明，其他类型的肺动脉高压患者也可从依前列醇治疗中获益，如：儿童IPAH、系统性红斑狼疮等结缔组织疾病所致PAH、体-肺分流的先天性心脏病所致PAH（包括矫正和未矫正）、以及门脉高压、Gaucher"s病、HIV感染等所致PAH。依前列醇对于没有手术指征的CPEPH患者的有效性如何，还没有统一意见。&&& 依前列醇已通过美国和加拿大FDA批准用于IPAH和与CTD有关的 PAH且NYHA功能Ⅲ/Ⅳ级患者。尽管依前列醇尚未通过欧共体（欧洲医学代办处，EMEA）注册，但在欧洲有些国家已批准用于IPAH且NYHA功能Ⅲ/Ⅳ级患者。&&& 对于IPAH和CTD相关PAH患者，建议等级/证据级别：Ⅰ/A&&& 对于其他的PAH患者，建议等级/证据级别：Ⅱa／C&&& 2．曲前列环素（treprostinil）& 曲前列环素是一种三苯环的前列环素类似物，室温下仍保持稳定，可以采用皮下注射，以避免深静脉注射的不便和并发症。国际性大规模随机临床试验证实，持续皮下注射曲前列环素能够减少患者的临床事件、改善运动耐量及血流动力学参数。最大运动耐量的改善更多见于能够耐受最大剂量＞13．8ng／（kg·min）的患者。曲前列环素的不良反应与依前列醇类似，最常见的是皮下注射部位的疼痛，常限制剂量的增加，可导致8%的患者终止使用。&&& 2002年FDA批准曲前列环素用于NYHA功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级PAH患者。&&& 建议等级/证据级别：Ⅱa／B&&& 3．贝前列环素钠（sodium beraprost）贝前列环素钠是第一个化学性质稳定，口服具有活性的前列环素类似物。空腹吸收迅速，口服后30分钟血药浓度达峰值，单剂口服的清除半衰期为35～40分钟。在美国及欧洲进行的2项随机对照临床试验显示，每日4次（每次80ug最大耐受中位剂量）给药IPAH患者在3、6个月时运动耐量得到改善，6个月时临床事件减少，但更长时间治疗并不能使患者进一步获益。&&& 贝前列环素钠在日本、韩国已被批准用于IPAH患者。但在欧美国家对它的研发似科已停止。&&& 对于IPAH患者，建议等级/证据级别：Ⅱb／B&&& 4．吸入伊洛前列环素（Iloprost）伊洛前列环素是一种化学性质稳定的前列环素类似物，可以通过静脉注射、回服和雾化吸入给药。理论上，雾化吸入具有一定的优势，可以选择性地作用于肺循环。事实上，由于泡内肺动脉被肺泡单位紧密包绕，因此经吸入沉积在肺泡的伊洛前列环素可以直接作用于肺泡壁上的小动脉，产生舒张作用。为确保药物能沉积在肺泡产生作用，应使雾化颗粒直径足够小（3～5um）。&&& 研究显示，单次吸入伊洛前列环素（商品名Ventavis(R)万他维）可以使mPAP降低10%～20%，作用持续45～60min。因此需频繁吸入才能维持疗效（每天6～12次）。一项机对照临床试验选择PAH和CTEPH患者吸入伊洛前列环素，2．5～5ug／次，6～9次/d（中位剂量30ug/d）。结果与安慰剂相比，长期雾化吸入伊洛前列环素仅能提高IPAH患者的运动耐量，改善临床症状、PVR及临床事件。伊洛前列环素的不良反应常有频繁咳嗽、面部潮红和头痛。总体来说，该药的耐受性较好。&&& 另有一项长期非对照研究，观察了25例IPAH患者至少雾化吸入伊洛前列环素一年（100～150ug/d）的效果。结果显示：6分钟步行距离平均增加85米，mPAP降低7mmHg，心脏排血指数增加0．6L／（min·m2）。&&& 吸入伊洛前列环素已被欧洲EMEA批准用于NYHA功能Ⅲ级的IPAH患者，而且在澳大利亚和新的兰也被批准用于NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级的PAH和没有手术指征的CTEPH患者。&&& 对于IPAH患者，建议等级/证据级别：Ⅱa／B&&& 5．静脉用伊洛前列环素（商品名Ilomedin(R)）几项小样本临床试验选择PAH和CTEPH患者持续静脉给予伊洛前列环素治疗，结果其疗效与依前列醇相当，但伊洛前列环素室温下稳定，无需临时配制和冷冻。&&& 持续静脉用伊洛前列环素在新西兰已被批准用于NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级的PAH患者。&&& 对于PAH患者，建议等级／证据级别：Ⅱa／C&&& （七）内皮素-1受体拮抗剂&&& 内皮素-1（endothelin-1，ET-1）主要由血管内皮细胞产生，是一强效血管收缩因子和平滑肌有丝分裂原。它通过ETA和ETB两种受体产生作用。ETA受体存在于平滑肌细胞，而ETB受体存在于内皮细胞和平滑肌细胞。平滑肌细胞上的ETA受体和ETS受体的激活介导了ET-1的缩血管和促有丝分裂作用。而内皮细胞上ETA受体的激活能够促进ET-1清除，增加NO和PGI的释放。研究显示，PAH患者的血浆和肺组织中ET-1系统处于激活状态。尽管血浆ET-1水平增加是PH的原因，抑或结果尚不清楚，但组织中ET系统的表达支持ET-1在PAH的发病过程中起了重要作用。目前已有几项随机对照临床试验对内皮素受体拮抗剂治疗PAH的疗效进行了研究。&&& 1．博森坦（bosentan）博森坦是这类药中最早被合成，同时阻滞ETA受体和ETB受体，具有口服活性的非选择性内皮素受体拮抗剂。2项随机临床试验表明，长期口服博森坦可使PAH患者的运动耐量、功能分级、血流动力学参数、心脏超声多普勒指标以及病情出现恶化的时间得到明显改善。在规模较大的BREATHE-1研究中，按1：1：1将患者随机分为三组，分别给予安慰剂或博森坦62．5mg bid。4周后2组服博森坦患者分别增量至125mg bid或250mg bid，至少再服药12周。结果博森坦125mg组和250mg组均能产生显著的治疗效果，但与安慰剂相比250mg组6分钟步行距离较125mg组增加更明显（分别为54米和35米）。不过，肝功能异常也更多见于大剂量（250mg）组，且程度更严重。基于上述原因，推荐博森坦的靶目标剂量为250mg bid。&&& 已有专家建议，当不能耐受依前列醇的不良反应时，可将博森坦作为暂时代用品。有非随机对照试验表明，博森坦对儿童PAH患者也有良好的疗效。博森坦的疗效与剂量间的量效关系不明显，但其肝功能损害程度却与剂量成正比。故宜使用较小的治疗剂量。除肝损害外，它的不良反应还包括：贫血、致畸、睾丸萎缩、男性不育、液体滞留和下肢水肿。因此，FDA和EMEA要求或建议服用此药患者在治疗前和治疗过程中，至少每月应检查肝功能一次，血红蛋白和红细胞比积也应定期复查，对育龄期妇女应作好避孕措施，并在治疗前检查是否怀孕，对青年男性患者应讲清对生殖系统的影响。&&& 博森坦在美国和加拿大已被批准用于NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级的PAH患者。在欧洲也被EMEA批准用于NYHA功能Ⅲ级的IPAH和硬皮病（无明显肺间质纤维化）所致PAH患者。&&& 对于NYHA功能Ⅲ级的IPAH和硬皮病相关PAH但不伴明显肺间质纤维化患者，建议等级/证据级别：Ⅰ/A&&& 对于NYHA功能Ⅳ级的IPAH和硬度病相关PAH但不伴明显肺间质纤维化患者，建议等级/证据级别：Ⅱa／B&&& 2．Sitaxsentan& 是一选择性、具有口服活性的ETA受体拮抗剂。一项随机对照临床试验入选178例NYHA功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级PAH患者（包括IPAH、CTD和先天性心脏病所致PAH），按1：1：1将患者随机分为三组，分别给予安慰剂、Sitaxsentan 100mg qd、或300mg qd共12周。结果显示sitaxsentan能明显改善患者的运动耐量、血流动力学状态，减少临床事件。它的肝功能损害的发生率与剂量明显相关，在此试验100mg组的发生率为0%，而300mg组为9.5%。另外一项入选20例PAH患者的研究显示了同样的结果。&&& 由于sitaxsentan能够抑制华法林代谢过程中的肝酶CYP2C9 P450酶，与华法林合用可增加国际标准化比值（international normalized ratio，INR）和凝血酶原时间（prothrombin time，PT）的数值，因此，与华法林同用时，应减少华法林量。&&& 建议等级/证据级别：未给出/B&&& 3．安博森坦（ambrisentan）& 安博森坦也是一种选择性的、具有口服活性ETA受体拮抗剂，初步研究显示，效果与其他内皮素受体拮抗剂类似，能改善患者的运动耐量、血流动力学状态。其确切疗效及不良反应正在2项随机临床试验验证。&&& 建议等级/证据级别：未给出/C&&& （八）5型磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase-5，PDE-5）&&& 西地那非（sildenafil）是具有口服活性的选择性环磷酸鸟苷（cGMP）-PDE-5的抑制剂，通过增加细胞内cGMP浓度使平滑肌细胞松驰、增殖受抑而发挥药理作用。PDE-5选择性富含于肺循环中，慢性肺循环高压时其基因表达增加、活性增强。这提示西地那非可能对肺血管作用更强。许多非对照研究已显示出口服西地那非对PAH、CTEPH和肺纤维化有关PH有效。25mg tid～75mg tid似乎均能改善心肺血流动力学状态和运动耐量，且副作用发生率很低（如头痛、鼻腔充血和视力异常）。一项自身交叉设计的随机对照试验表明，使用西地那非（25～100mg tid）6周后，NYHA功能Ⅱ、Ⅲ级PAH患者的运动耐量和血流动力学状态得到改善。在2004年10月召开的ACCP会议上，公布了一项非常重要的随机临床试验结果。研究入选了278例NYHA功能Ⅱ、Ⅲ级PAH患者。资料显示，经过12周的治疗，服用西地那非20mg、40mg、80mg tid可使患者的6MWT平均增加45米，三组患者mPAP均下降3～5mmHg。&&& 编写此文时尚无任何机构批准西地那非用于PAH的治疗。因此，对于不适合应用已批准的治疗PAH的药物或治疗失败的患者，可考虑使用西地那非。&&& 建议等级/证据级别：Ⅰ/A&&& （编译者注：据悉2005年6月美国FDA已批准西地那非20mg tid用于PAH的治疗。）&&& （九）联合治疗&&& PAH的病理生理机制是多因素的，因此采用联合治疗是一颇具魅力的选择。联合治疗可以同时开始2种或多种治疗，抑或在一种治疗的基础上加用第2种或第3种治疗，但哪种方式更好尚不清楚。&&& BREATHE-2研究入选33例NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级 PAH患者，随机分为2组，分别给予依前列醇＋安慰剂和依前列醇＋博森坦。2组血流动力学参数、运动耐量和功能分级均得到改善。尽管博森坦＋依前列醇组较单用依前列醇显示了更好的血流动力学效果，但无统计学意义，而且合用组的不良事件发生率反而更高，因此联合治疗效果有待进一步随机对照临床试验来验证。&&& 非对照研究显示，长期非注射给予前列腺素类药物不能阻止病情恶化的情况下，加用博森坦或西地那非可使肺循环血流动力学状态和运动耐量得到改善。&&& 建议等级/证据级别：Ⅱb／C三、介入及手术治疗&&& （一）房间隔球囊造口术&&& 几项实验及临床研究显示，房间隔缺损的存在对严重PH者可能是有益的。尽管右向左分流使体动脉血氧饱和度下降，但心房之间的分流可增加体循环血流量，结果氧运输增加。此外，心房水平分流能缓解右心房、室压力，减轻右心衰竭的症状和体征。&&& 房间隔球囊造口术在PAH中的治疗作用尚不肯定。迄今为止关于房间隔球囊造口术的有效性均来自小样本研究和个案报道，共120例患者，多作为肺移植术前的过渡。与病例对照组相比，房间隔球囊造口术患者临床表现、血流动力学状态得到改善，存活率增加。房间隔球囊造口术的适应证：晚期肺动脉高压NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级，反复出现晕厥和（或）右心衰竭者；用于肺移植术前过渡，或其他治疗无效的情况下使用。房间隔球囊造口术仅建议在有经验的医疗中心实施，以降低操作风险。&&& 建议等级/证据级别：Ⅱa／C&&& （二）肺移植
图37-1 PAH治疗流程图&&& 出于伦理原因，肺移植及心肺联合移植的效果只是在前瞻性非对照临床试验中进行了评价。肺和心肺移植术后3年和5年存活率分别为55%和45%.&&& PAH患者进行单肺或双肺移植，其存活率是相近的。然而，很多移植中心目前更多地实施双肺移植。部分原因双肺移植术后并发症较单肺移植少。对于存在艾森蔓格综合征以及终末期心力衰竭的患者，应考虑施行心肺联合移植。对于某些复杂缺损以及某些室间隔缺损的患者，心肺联合移植存活率更高。&&& PAH患者肺移植或心肺联合移植适应证：晚期NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级，经现有治疗病情无改善的患者。&&& 建议等级/证据级别：Ⅰ/C四、特 殊 情 况&&& （一）儿童肺动脉高压&&& 先天性心脏病所致肺动脉高压发生率，儿童明显高于成人；而其他类型PAH，如与CTD、门脉高压、HIV感染、以及药物毒物有关者，成人明显高于儿童。尽管新生儿持续肺动脉高压（PPHN）也归类在PAH下，但它的自然病史与其他类型PAH明显不同。PPHN通常是暂时性的，患儿或者无需长期药物治疗能够完全恢复，抑或尽管给予充分的心肺干预治疗仍于新生儿期死亡。儿童PAH发病机制与成人无明显不同。但PPHN可能有其独特的病理生理学特征，与胎儿肺血管结构持续存在以及卵圆孔未闭有关。根据NIH注册登记研究显示，未经治疗的儿童PAH较成人病死率更高。理论上，儿童对治疗的反应应该更好，因为随着年龄的增长，血管床不断地进行着重塑。的确新的药物似乎在儿童较成人显示出更好的效果，但病程很难预测。&&& 与成人严重PAH一样，儿童PAH患者也应进行右心导管检查，做肺血管反应试验，评价肺血管对短效血管扩张剂（如吸入NO、静脉注射依前列醇或腺昔）的反应，以确定口服CCB是否有持续作用。儿童急性血管反应试验阳性率高于成人。&&& 儿童PAH患者的治疗策略与成人类似，但也有不同。如儿童对某一治疗有反应，则常常较成人效果更好；相反，如果对这一治疗无反应，则其存活率明显低于成人。儿童PAH患者长期服用抗凝剂是否有效，安全性如何，以及风险／效益比，尚不肯定。专家认为对于出现右心衰竭的患儿应给予抗凝治疗。服用CCB的安全性、有效性应基于患儿的急性血管反应试验。其有效性与成人相似。服用剂量应按公斤体重来计算，用药剂量往往高于成人。儿童患者持续静脉给予依前列醇的指征同成年患者。儿童及成人的适宜剂量仍不清楚。通常开始剂量是2ng／（kg·min），根据需要逐渐增加。一年时，成人平均剂量在20～40ng／（kg·min），而儿童患者常在50～80ng／（kg·min），而且，不同患者有不同的适宜剂量。一项开放、非对照研究，选择4～17岁PAH患者（BREATHE3）口服博森坦治疗，评价其有效性、安全性及耐受性。结果显示，18例入选患者于服药12周后，无论单用博森坦，抑或与依前列醇联合，血流动力学均明显改善。PDE-5抑制剂（如西地那非）在儿童患者的应用，仅限于小样本研究。&&& （二）与艾森蔓格综合征有关的肺动脉高压&&& 艾森蔓格综合征患者生存率较同等功能级别的IPAH和APAH患者高。研究显示，在等待移植的100例患者中，艾森蔓格综合征未接受移植的患者1、2、3年存活率分别为97%、89%和77%，而IPAH患者分别为77%、69%和35%。&&& 艾森蔓格综合征的治疗主要基于专家经验，而非随机对照试验结果。当患者出现头痛，注意力不集中等症状，伴有红细胞比积超过65%时，可考虑放血疗法（同容量葡萄糖或盐水置换）以降低血液粘度，增加血液向组织释放氧的能力。去除1单位的血液，患者症状常常得到改善。放血疗法每年不能超过2～3次，以免铁储存耗竭，血液粘滞性增加。吸氧治疗尚有争议，仅对吸氧能增加血氧饱和度和域改善病情的患者建议使用。在有些中心，这类患者与其他PAH患者一样接受抗凝治疗，但其他专家建议应避免该类患者接受抗凝治疗，因为抗凝有可能使出血素质恶化。静脉应用依前列醇对艾森蔓格综合征患者血流动力学及运动耐量显示出良好的作用。皮下给予曲前列环素的疗效与IPAH患者相同。一项有关博森坦治疗艾森蔓格综合征的随机对照临床试验（入选65例患者）正在进行中。艾森蔓格综合征患者如出现晕厥、顽固性右心衰竭、NYHA功能Ⅲ或Ⅳ级或严重低氧血症时，预示预后不良。对这些晚期患者可以进行心脏缺损的修补加肺移植或进行心肺移植。&&& （三）门-肺动脉高压&&& PAH是慢性肝病的并发症。门脉高压而非肝病本身似乎是导致PH的主要危险因素。因此，就有了门-肺动脉高压这一称呼。门脉高压患者PAH的发生率明显高于普通人群中IPAH的发生率。在一项大样本回顾性尸检研究显示，PAH占总尸检人数的0．13%，而肝硬化伴门脉高压患者中PAH发生率高达0．73%。&&& 门脉高压所致PAH的发生机制尚不清楚。门脉高压患者在门一体分流术后，PAH发生率明显增高。一项回顾性研究显示，门-体分流术后PAH发生率高达65%，而未行分流术的患者仅35%。因此，强烈提示门脉高压患者PAH的发生与门一体分流有关，而非门脉高压本身所致。门-体分流的存在使经肝脏清除的引起血管收缩及血管增殖的物质直接进入肺循环。肠嗜铬细胞产生的5-羟色胺可能是其中之一。门-肺动脉高压的组织病理学结果与IPAH很难鉴别。&&& 所有门-肺动脉高压患者均应进行右心导管检查。与IPAH相比，门-肺动脉高压患者有明显高的心输出量、显著低的体血管阻力和肺血管阻力。一项回顾性研究显示，门-肺动脉高压患者存活率较IPAH高，但对此问题尚有争议。&&& 门-肺动脉高压的治疗目前尚无研究可循。低氧血症患者，应吸氧使血氧饱和度维持在90%以上。容量负荷过重、水肿和腹水患者应给予利尿剂治疗。抗凝治疗在门-肺动脉高压的作用尚无深入研究，但肝功能受损、血小板计数低以及胃食管静脉曲张出血风险高的患者应避免使用。对于轻中度肺动脉高压患者，如心输出量没有增加，肺血管阻力相对较低，应进行右心导管检查，做急性血管反应试验。若血管反应试验阳性，应谨慎给予CCB。β受体阻滞剂能够治疗门脉高压、降低曲张静脉出血的风险，但合并PAH患者由于此药对右室心肌的负性肌力作用，患者耐受性较差。已有许多有关静脉应用依前列醇治疗门-肺动脉高压的个案报道和小样本研究。尽管这类患者长期静脉应用依前列醇的反应在某种程度上与IPAH患者相似，但治疗同时腹水和牌大的发生率也增加。&&& 严重PAH使肝脏移植的风险明显增大。通常mPAP≥35mmHg和（或）PVR≥250dyn·s·cm–5作为肝移植的禁忌证。部分患者肝移植后PAH似乎有些改善，这可能与移植前心输出量较高，移植后心输出量减低有关；而部分患者移植后PAH可能出现恶化。偶尔肝移植后可以停止静脉继续使用依前列醇，但应在严密观察下逐渐减量。绝大多数专家建议门-肺动脉高压患者避免口服具有潜在肝毒性的内皮素受体桔抗剂（如博森坦）。&&& （四）HIV感染相关性肺动脉高压&&& PAH是HIV感染的一种少见但明确的并发症。文献已报道200余例患者。在一项大规模病例对照研究中，对3349例HIV感染的患者观察了5．5年，结果PH累计发生率为0．57%，年发病率高达0．1%。&&& 有关肺动脉高压的发生机制目前尚不清楚。由于在肺动脉内皮细胞中未检出病毒DNA，因此，强烈提示HIV通过第二信使如细胞因子、生长因子或ETI间接作用导致PAH的发生。HIV相关PAH患者血管周围炎症细胞的存在进一步证实了该假说。由于只有少数HIV患者出现PAH，因此遗传素质也可能参与发病。另外，对30例HIV相关PAH亚组患者研究，未发现BMPR2基因突变，提示其他易患因素可能参与了发病。&&& HIV相关性PAH与IPAH具有相似的临床表现、血流动力学特征以及组织学改变，而与HIV传播途径以及患者的免疫抑制程度似乎不相关。这类患者均应进行右心导管检查，以进一步证实诊断、评估严重程度并排除左心疾病。HIV相关性PAH患者的死亡主要与PAH本身有关，而非HIV感染的其他并发症所致；对这类患者而言，PAH是死亡的独立预测因子。&&& HIV相关性PAH的治疗，可供选择的方法较其他类型PAH有限。由于血小板计数常常减低，以及控制HIV的药物与华发林之间潜在的相互作用，使得口服抗凝剂成为禁忌。急性血管反应试验和长期服用CCB对这一亚组PAH患者的益处尚无报道。一项非对照开放研究，选择6例严重HIV相关性PAH患者，给予依前列醇治疗12～47月，结果患者功能分级、血流动力学状态得到改善。肺移植对这一亚组患者认为是不可取的。高效抗逆转录病毒疗法在HIV相关性PAH治疗中的作用有待进一步证实。在应用核着逆转录酶抑制剂的患者中，观察到肺循环血流动力学出现了有益效应。近期一项个案报道，单独应用核着逆转录酶抑制剂（未使用任何血管扩张剂），患者血流动力学得到长期改善。最近，在一项大规模单中心研究中，通过对82例患者进行单变量分折表明，CD4计数（＞212／cm3）、联合抗逆转录病毒疗法以及静脉给予依前列醇均与生存率改善有关。而多变量分析仅CD4淋巴细胞计数是生存率的独立预测因子，推测可能本研究入选患者中联合抗逆转录病毒疗法和静脉给予依前列醇存在高度相关性。最近一项研究，报道了16例HIV相关性PAH患者，服用博森坦后临床及血流动力学状态得到改善。&&& 总之，非对照研究表明，严重HIV相关性PAH患者可以从联合抗逆转录病毒疗法、依前列醇以及可能的博森坦治疗中获益。然而依前列醇、内皮素受体拮抗剂以及PDE-5抑制剂对这一亚组患者的确切疗效，仍需开展随机对照试验来验证。&&& （五）结缔组织病相关性肺动脉高压&&& PH是CTD如系统性硬化症、系统性红斑狼疮、混合性CTD以及较少的风湿性关节炎、多发性肌炎和原发性干燥综合征已知的并发症。PAH的发生可能与肺间质纤维化有关，抑或受累血管直接增生所致，而无明显肺实质病变或慢性缺氧。另外，可能存在左心疾病所致肺静脉高压。确定哪种机制在PAH发生中起主要作用是非常重要的，这关系到治疗方法的选择。&&& 由于缺乏可靠的流行病学资料，CTD合并PAH的确切发生率很难估测。最近在英国完成的PH注册登记研究，分析了722例系统性硬化症患者，其PAH的发生率约12%。另一项研究显示，930例系统性硬化症的患者，累计PH的发生率13%。在NIH注册登记研究中，236例不能解释的PAH患者中，18例与CTD（8%）有关。&&& CTD有关的PAH的组织病理学改变通常与IPAH难以鉴别。CTD患者导致PAH的病理生理机制仍不清楚。血管痉挛，即所谓的肺雷诺现象，可能参与发病。抗核抗体、风湿因子、免疫球蛋白G以及补体片断沉积在肺血管壁，提示免疫机制参与发病。&&& 与IPAH相比，CTD相关的PAH主要见于年长女性，心排血量明显减低，生存时间较短。高分辨率CT主要作为排除手段用于确定或排除肺纤维化的存在。CTD相关PAH的病死率较IPAH高（晚期患者1年病死率40%），影响预后的因素与IPAH相同（RAP、PAP和心脏指数）。与其他PAH一样，这类患者也应进行右心导管检查，进一步证实诊断，确定严重程度，并排除左心疾病。&&& CTD相关PAH的治疗较IPAH更为复杂。免疫抑制剂治疗似乎只对少数CTD（除硬皮病外）相关PAH的患者有效。与IPAH相比，急性血管反应阳性率以及对CCB治疗持续有效率均较低。口服抗凝治疗的风险／效益比尚不清楚。持续依前列醇治疗3个月能改善硬皮病患者的运动耐量、症状和血流动力学参数，但存活率没有改善。90例CTD（包括系统性红斑狼疮、弥漫性硬皮病、局限性硬皮病和混合性CTD）合并PAH患者持续皮下给予曲前列环素，12周后PAH患者运动耐量、临床症状以及血流动力学参数改善。不良事件包括穿刺点疼痛以及典型的前列腺素有关的副作用。一项随机、双盲研究，分析47例CTD亚组患者，结果服用博森坦12周后，与安慰剂组相比，运动耐量明显改善。然而，尽管IPAH患者与硬皮病相关PAH患者取得了同样效果，但博森坦改善步行距离在IPAH组为46米，相应安慰剂组为-5米；而硬皮病组为3米，相应安慰剂组为-40米。&&& 总之，CTD相关PAH的治疗效果及长期生存率均不如IPAH。&&& （六）肺静脉闭塞症和肺毛细血管瘤&&& PVOD与PCH并不常见，但因可导致PAH而受到医学界的重视。目前文献所报道的PVOD和PCH患者不足200例。&&& PVOD和PCH的临床表现常常与IPAH难以鉴别。然而查体能够显示与IPAH的不同，如杵状指和（或）肺部听诊基底部呷音。PVOD和PCH患者低氧血症更明显，DLco降低，而肺活量和肺容积测量在正常范围。DICO明显下降与继发于肺静脉闭塞所致慢性肺间质水肿有关。尽管低氧血症与PAH和右心功能不全的程度不成比例，但PVOD和PCH的血流动力学改变与IPAH相似。有趣的是，尽管此病是毛细血管后受累，但PCWP常常正常。的确，病理改变通常发生在小静脉，而非较大静脉。影像学检查对PVOD和PCH的诊断更有帮助。克氏B线、胸腔积液以及胸片斑片状阴影可以提供重要的诊断线索。胸部薄层CT有特征性改变，最常见的是小叶中心型斑片状模糊影，间隔线增厚，胸膜渗出以及纵隔腺体肿大。这些异常常常与静脉应用依前列醇引起肺水肿有关。&&& 新的临床分类中将PVOD和PCH归于严重静脉或毛细血管受累所致PAH亚类。治疗原则与其他类型PAH大致相同。然而其预后更差，病情往往进行性加重。尽管也有患者应用上述药物病情持续缓解的报道，但这类患者在接受血管扩张剂，尤其是依前列醇治疗过程中发生肺水肿的风险高，因此用药过程中应严密观察，避免不良反应发生。目前尚无新的药物如内皮素受体桔抗剂治疗PVOD和PCH的资料。对于这类患者任何药物的使用均应在富有经验的医疗中心完成，并告知患者有可能发生的不良反应。另外，可以考虑房间隔造口术，但PVOD和PCH患者较其他类型PAH更易发生低氧血症，因此限制了这一技术的应用。对于PVOD和PCH患者，唯一有效的治疗是肺移植术。参考文献1. 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