脱髓治疗方法
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& & &慢性髓性白血病(CML)是造血干细胞恶性克隆性疾病, 是慢性骨髓增生性疾病中最常见的一种。可发生于各年龄段，以中老年人发病率为高。在我国的发病率尚无精确统计。CML的自然病程分为相对隐匿的慢性期（CML-CP）和险恶程度不同进展期（加速期CML-AP和急变期CML-BP）。CML在肿瘤发展史中占据四个第一： 1. 19世纪中叶第一个被命名为白血病。 2. 20世纪60年代初证明CML患者有特殊的Ph 染色体---是肿瘤病中发现的第一个标志染色体。（后确定为t(9;22)(q34;q21)） 3. 20世纪80年代证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础。 4. 20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗CML。从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤的时代。 四个第一反映了CML发病机制研究和治疗史。阐明发病机制才能寻找到控制疾病的有效方法。从临床认识到CML是一个特殊疾病起到二十世纪中叶,100多年内曾用过的治疗如砷剂，切脾，脾区放疗，P32及化疗类如马利兰，羟基脲或其它化疗药物至多使CML患者达到血液学缓解。无一能改变其自然病程，亦即患者平均存活约3-4年后必然进展到急变期，抗拒各种治疗，死亡必然。二十世纪七十年代起异基因骨髓移植虽可治愈CML，但仅约三分之一患者有条件接受。对中、老年患者移植相关死亡率较高。二十世纪八十年代初干扰素a（IFNa）的应用约可使10-20%患者获得遗传学完全缓解，可延长平均寿命1年。以IFNa为基础的治疗 成为九十年代CML的金标准治疗。但IFNa不能防止急变，且副作用甚大，多数病人难以接受。直至 二十世纪九十年代末甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate, IM）成功用于临床，才是CML治疗的里程碑。近十年的临床实践业已证明IM是当今唯一可使CML达到遗传学完全缓解乃至基因缓解(缓解标准见附表1)的药物。2008年国际上已公认IM是CML-CP的一线治疗。并改变了固有概念---原本认为CML是不可治愈的恶性疾病已成为一种慢性病，其寿命接近正常。 表1.& CML疗效标准 血液学缓解 遗传学缓解 分子学缓解(MoR) 完全缓解(CHR) 血小板数 &450 & 109/L 白细胞数 & 10 & 109/L 分类中无不成熟粒细胞 嗜碱粒细胞&5% 脾摸不到 *完全(CCyR)---- Ph=0 *部分(PCyR)---- Ph=1-35% 小部分(minoCyR)----Ph=36-65% 微(miniCyR)----- Ph=66-95% 无缓解(NR)&Ph&95% &完全&(CMoR)&测不到转录子(RQ-PCR测定BCR-ABL mRNA=0) 主要(MMoR)&RQ-PCR&0.10 或较治疗前下降³ 3 log & ** 应每2周测定一次直至确定CHR。以后视情况而定，或可每3月一次。 至少每6月一次，直至CCyR, 以后至少每12月一次。 每3月一次，如治疗失败，疗效不佳或转录子水平上升时测定ABL突变 * 有的文献中将CCyR+PCyR统称为主要遗传学缓解（MCyR）。有的文献中称Ph=1-35%为MCyR ** 本所：IM治疗开始最初2个月每周测定血常规一次，血象受抑时缩短测定间隔。血象稳定后可每月查一次，达CCyR后可1-3月复查一次。每3个月复查骨髓包括形态学，染色体核型，实时定量PCR（RQ-PCR）测定BCR-ABLmRNA连续两年。达CCyR者两年后可每6-12月复查骨髓。注：国外测定RQ-PCR多用外周血。 &CML自然病程分CP，AP和BP。AP经治疗后仍可能回到CP，一旦急变，平均存活时间不超过半年，死亡必然。所以治疗的关键是在慢性期。在当今缺乏彻底治愈恶性疾病的情况下能否控制疾病进展，使患者稳定于无病存活状态，延长无病生存期？近十年的历程已证明IM治疗获得持久的遗传学缓解乃至主要分子缓解（CCyR/MMo）的CML患者能长期无病存活。本文摘要介绍伊马替尼及其它酪氨酸激酶抑制剂治疗CML现况。 甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate， IM）,体外实验期名为CGP57148B, I期和II期临床试验时名为STI-571（Signal Transduction Inhibitor-571）。化学名甲磺酸伊马替尼，商品名Gleevec, Glivec, 格列卫。是由计算机设计针对BCR-ABL产物的小分子化合物，是一个酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。对体内众多酪氨酸激酶它仅能抑制BCR-ABL融合基因产物P210和P190,& PDGFR与c-Kit。所以是一种特异性很强的基因产物抑制剂，但并不能逆转或消除疾病基因。& &自1999末至2001年经过临床I期和II期试验证实了IM的安全性、适合剂量 和有效性后，于2001年5月在美国FDA经快通道批准IM用于治疗IFNa 失效或不耐受的CML-CP和进展期CML。（我国于2002年获准上市）。由于国际II期临床试验证明了IM疗效与病期明显相关，对CP的疗效明显优于AP，更优于BP。使人们推测IM早期应用更可显示其优势。随于2001年开始了国际随机临床III期试验（IRIS），对比IM（400mg/天）与IFNa + Ara-C（IFNa 500万单位/天/M2皮下注射+ Ara-C 20mg(H)q.d. X 10天/月）治疗初诊未经治疗的CML-CP各553例。中位随防19个月时CCyR在IM和IFNa组分别是76.2%：14.5%（P&0.001）。中位时间8个月时90％IFNa组患者因不能耐受或疾病进展而转至IM组。IRIS试验实际成为长期随防初治CML-CP的临床项目。2006年Druker等报道IRIS随访5年结果，可归纳如下： 1. IM耐受性好：382/506例（69%）患者仍保留在IM组，而IFNa组中只存留3%(16/359例), &IFNa组中65%已转至IM组。主要转组原因是不能耐受或疗效不佳（16%未获完全血液学缓解或MCyR, 14%进展至AP/BP）。中断治疗的在IFNa组和IM组分别是32%(178例)和3%(23例)。 2. 连续治疗2年后IM毒副作用减少： IM常见的毒副作用是浮肿，胃肠道反应，皮疹等过敏反应，肌痉挛，骨痛，血细胞减少等。多出现于治疗初期，以1和2级居多，可耐受或可控制。严重毒副作用〈5%。在治疗两年后新发生或3/4级血液毒性少见， 心衰发生率&1%。说明IM毒副作用并不因为长期治疗而增加, 未见积蓄毒性。 3. 连续治疗4年IM的遗传学与分子学效应增强：表2显示IM可使96-98% 初治CML-CP患者达到CHR。持续治疗60个月则血液学，遗传学和分子生物学疗效强度均进一步增强。实际观察值与估计值接近。持续IM一线治疗60个月的96% (368/382 例) 可获得CCyR，大部分在治疗12个月时获得CCyR。仅（2%）在治疗第1年到第4年间获得。分子效应（包括MMoR和CMoR）在治疗第4 年时较第1年增加约一倍。证明了缓解强度随治疗时间长而增强，反映了体内残存白血病细胞在长期治疗下可持续减少。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&& 表2.& IM治疗初治CML-CP不同时间疗效 缓解强度\IM治疗 12个月 48个月 60个月 CHR 96% & 98% MCyR* 85% & 92% CCyR* 69% & 87% MMoR 53% 80% & CMoR 22% 41% & *为估计值。IM治疗60个月MCyR和CCyR的实际值分别是89%和82% 4. IM治疗5年中15%失效或进展，第2年是高峰：以入组时553例数计IM治疗60个月时 6%(35例)进展至AP/BP，3%(14例)血液学复发， 5%(28例)失MCyR,& 2%(9例)非CML死亡。表3示IM治疗5年中的年失效率与年进展率。第2年是高峰。获得CCyR者第1年至第4年的年失效率为5.5%：2.3%：1.1%：0.4%。年进展率分别是2.1：0.8%：0.3%：0。显示了不论获得CCyR与否，IM治疗2年后失效或进展危险度下降。获得CCyR者在第4年无一例进展。结合分子效应说明长期治疗使体内白血病负荷进一步减少，病情更为稳定。继续长期治疗是否能达到治愈尚不能确定。 表3.& IM治疗年失效率 & +1年 +2年 +3年 +4年 +5年 失效率(全部) 3.3% 7.5% 4.8% 0.4% & 失效率(CCyR) 5.5% 2.3% 1.1% 0.4% & 进展率(全部) 1.5% 2.8% 1.6% 0.9% 0.6% 进展率(CCyR) 2.1% 0.8% 0.3% 0 & &&& 5. IM疗效与Sokal 危险度相关：按CML-CP诊断时Sokal危险度低：中：高度比较，获CCyR率分别为89%：82%：69%。治疗60个月的进展率分别是3%：8%：17%。显示了IM疗效与诊断时的危险度相关。然而在获得CCyR 的患者中则低、中、高危险度的无疾病进展率(PFS)分别为99%：95%：95%。说明如能获得CCyR 其疾病的稳定性与初诊时的危险度不相关。 6. 早获得CCyR者PFS/OS高：以IM治疗 12个月为界，不同遗传学缓解强度比较，则获得CCyR：MCyR：未达MCyR者的PFS分别是97% ：93%：81%。提示IM治疗1年内获得CCyR者病情稳定，但CCyR与MCyR 者的PFS无统计学差异（P=0.02）。 而与未获得MCyR者比则P&0.001。证明治疗12个月是关键阈值，有学者认为CCyR与MCyR者无差异。但欧洲白血病网规定治疗12 个月未达CCyR者是疗效欠佳的标志。 起始即以IM治疗，其5年估计总生存率（OS）为89%，IM组与IFNa组转至IM组者的OS无差别。IFNa时代的5年OS为68%-70%, 进一步证明IM超过了以往的任何药物疗效。 7. MMoR与PFS/OS的相关性：& 治疗12个月获CCyR并获MMoR (BCR-ABL mRNA下降³3log)者在60个月时无一例进展， 治疗18个月时获CCyR同时MMoR者的估计PFS为100%， 而CCyR但未达MMoR者的是98%, 未达CCyR的是87% (p&0.001)。因而多数国外专家认为+12月是否达到MCyR是关键。持续CCyR与MMoR是保证患者长期存活的要素。同时反映了即使疾病基因不被清除。也可获得较长久的无病存活。 8. IM需持续长期治疗：IM是基因产物抑制剂，而非疾病基因逆转剂， 静止期的CML干细胞又对IM不敏感 。疾病基因Ph+克隆依然存在，停止IM治疗后复发难免。文献中已有报道在中止IM治疗半年或以上，疾病复燃。因而现阶段认为即使已获CCyR甚至已获CMoR者IM治疗仍应长期持续。是否可减量维持或继续IFNa治疗，还需进一步探讨。 2007年美国血液学年会上各学者从不同角度分析了IRIS 6年结果。Hochhaus 等报道IM一线治疗6年中曾获得CCyR 的占82.1%(454/553例)，持续6年CCyR者368例（66.5%），获得CCyR后因疗效不满意，毒性反应，与CML无关死亡或其它原因者共86/553例（15.6%）。PFS 93%,& 无事件生存（EFS） 83%。由IM治疗第1年至第6年的年失效率为3.3%: 7.5%: 4.8%: 1.5%: 0.8%: 0.4%，进展至AP/BP率为1.5%: 2.8%: 1.6%: 0.9%: 0.5%: 0。而获得CCyR者的年复发率从第1年至第4年为5.4%: 2.3%: 1.1%: 0.3%, 进展至AP/BP率2.1%: 0.7%: 0.3%: 0。4年后血细胞减少发生率在1%以下，其它毒性反应约2%。心功能不全极为罕见多与原有心脏病有关。上述结果说明患者活过2年则疾病进展机率甚小，同时无长期累积副作用。这一现象反映了IM初期患者是一个杂合群体，约20%可能进展，而其余的似呈&冰冻&状态。即缓解持续时间越长，活得越长。患者在IM长期治疗下很有希望继续保持无病存活的良好状态。Guilhot等分析了IM治疗³1年，中位治疗71.3个月的509例初治CML-CP者。比较&6个月，³6~&12月，³12~&18月，³18月获得CCyR率分别为52%：19%：7%：10%，未获得CCyR者为12%。其OS 分别为94%： 95%：91%：98%：63%。结论是获得CCyR早晚不影响OS和PFS，但与未获得CCyR者比较则有显著性差异（P&0.001）。而英国的一份报道持不同意见认为在1年内获得者CCyR者的5年PFS和OS均明显高于1年后获得CCyR者。Kantarjian等分析了IRIS试验中106例（占20%）因未获预期疗效而增加IM量至600~800mg/d者36个月的疗效。中位加量时间22个月，PFS 89%， OS 84%。他们提出未获预期疗效者应首选增加IM量。但有学者提出应先检测是否存在BCR-ABL区点突变，若有突变应考虑更换二代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。 Houchhaus等报道IM治疗454例IFNa失效或不耐受的CML-晚慢性期（CML-LCP）患者（习惯认为病程超过1年的为晚慢性期，其预后逊于初诊未治者）的6年观察结果（相当于患者自身IM与IFNa疗效对照）。中位病程34个月， 中位IM治疗65个月, 累计MCyR和CCyR分别为67%和57%。6年仍持续IM治疗的共199例（44%）。 停止IM治疗的255例（56%），其中由于疗效不满意的占29%, 失访或其它原因终止治疗的占14%, 因副作用停药的占8%， 行All-SCT的1%， 非CML死亡的4%。6年累计CHR为96%。主要遗传学效应（MCyR）为67%，即包括CCyR的259例（57%）和PCyR的46例（10%）。 而微CyR的 和未获遗传学效应的分别为19例（4%）和84例（19%）。中位达MCyR时间为3.4个月， 达CCyR时间为8.3个月。88例（19%）在治疗12个月后获CCyR， 28例（6%）在& 治疗36个月后获得。IM治疗12个月内获得主要遗传学效应（CCyR或PCyR）与不进展至 AP/BP生存(PFS)密切相关。12个月内获得CCyR的：PCyR：未获得minoCyR者的6年估计PFS分别为88%：76%：66%。CCyR与PCyR间无统计学差异，但MCyR与minoCyR比则P&0.001。与IM治疗初治CML-早CP者结果相同，治疗12个月内获得MCyR者有较好的长期无疾病进展生存。估计OS在CCyR：& PCyR：minoCyR：miniCyR为92%：89%：79%：60%。因而认为IM治疗12个月至少应达到minoCyR。以532例计非血液学严重副作用&5%， 2.8%心衰，但IM治疗18个月后未见心衰者，因此是否 是IM副作用不能肯定。骨髓抑制多发生在早期，治疗18个月后仅&1%发生白细胞下降，2%贫血。此结果证明IM对CML-LCP，IFNa失效者、相对预后不佳者同样有较高的遗传学效应和较长的PFS和OS；长期治疗下仍有良好的耐受性和安全性。IM问世前CML年死亡率15-20%, 中位生存期3-4年。IM与历史资料相比则CML的4年存活率分别为86%：43%，明显优于以往的任何治疗。 我所比较了IM治疗初诊未经治疗病程&6个月的CML-CP 73例（初治组）与病程超过6个月经用IFN+/-HU治疗的CML-CP 98例（复治组）6年的疗效：全部171例获CHR。初治组与复治组获得CCyR率分别为67/73(91.7%)：81/98 (82.6%)， 无明显统计学差异。但初治组在IM治疗12个月以内获得CCyR率明显高于复治组(85.0%：65.3%, P=0.004)。初治组在持续IM治疗72个月维持CCyR率亦明显高于复治组（98.5%：86.4%，P=0.012）, 然而两组间72个月的无进展至AP/BP率（PFS）无统计学差异（87.5%：84.1%, P=0.11）。获CCyR者与未获CCyR者72个月的PFS分别为93%: 62%, P=0.0012。6年中疾病进展生存在初治组中明显低于复治组（1/73例：12/98例）。说明相对晚期的CML-CP可与初治早期患者同样获得相当的高CCyR机会，但显然初治者在更早期获得，可持续性亦久，疾病更为稳定。部分患者的分子效应似乎并不能证实两组疗效的差异：因为两者的总MMoR率（34/67例， 50.7%：22/47例，45.8%）以及IM治疗12个月时获得MMoR率(27/67例，40.3%：14/47例，29.1%)均无统计学差异。IM治疗 12个月获得CCyR并获得MMoR者(CCyR+MMoR)的3年PFS与获得CCyR但未获得MMoR者(CCyR+未达MMoR)无明显差异。需要说明的是本所在IM治疗开始约3年后方开展分子监测，晚CP期中有相当一部分患者在治疗1-3年间因疾病进展，IM失效或死亡而未能被观察到6年。而本资料中的复治组中虽有12/98进展生存者因可受到分子检测及时调整治疗而得益。 IM治疗CML-AP与BP疗效远不理想：治疗CML-AP/BP的惯用起始剂量是600mg/d,疗效不满意时可加量至400mg bid。最高用量不超过1000mg/d。 Kantarjian 等报道了IM治疗AP/BP的结果如表4所示：从CHR率，遗传学缓解率和疾病进展率比较CP疗效明显优于AP更优于BP。慢性期患者若在IM治疗3个月内获得MCyR者与未获得者的36个月的PFS为94%：73%（P&0.001）, AP组则为85%: 52% (P=0.001)。反映了不论CP和AP患者越早获得MCyR疾病进展率明显降低。 我所IM治疗各期CML4年的趋势与国外报道相近。CCyR率在CP，AP和BP中分别为80.8%：29.0%：3.1%,& 疾病进展则为无：27月：6月， OS在BP组仅4.3个月， 中位生存9.3月。本所资料中的CP组患者均为晚慢性期CP，IFNa失效或不耐受者。进一步证明了IM疗效与病期的明显相关性，早期应用可获较高疗效。AP期患者仍有约1/3可获得CCyR,且IM治疗3个月内获得MCyR者疾病进展率较低；不能达到此标准但获CHR者应尽早换用二代TKIs或考虑Allo-SCT。 对BP者，一旦获得CHR即应考虑Allo-SCT。 表4 . IM治疗不同病期CML(IM国际II期临床试验资料) & CP AP BP 病例数 454 119 197 观察期（月） 40 36 36 CHR（%） 96 45 10 MCyR(%) 64 33 18 CCyR(%) 48 24 8 中位至进展（月）3-8% 3-8 22.7 4.4 24月无进展（%） 87 49 12 高剂量IM能否提高CML-CP疗效？Kantarjian 等对114例初治CML-CP者用IM 400mg/bid治疗2年后96%患者可获得MCyR, 90%获得CCyR, 63%(71/112例)BCR-ABL mRNA降至&0.05%，28%=0。中位观察15个月，2年估计生存率94%。均优于IM400mg/d。但骨髓抑制较明显，用细胞生长因子可控制。19%患者需减量至400mg/d或以下。 66%患者在12个月时仍维持800mg/d治疗。 Cortes 等以IM 800mg/d治疗初治CML-CP115例，一年时CCyR率85%, MMoR率44%。 中性粒细胞减少率 26%，血小板减少率25%。澳大利亚学者Hughes等共观察103例，病程在8个月以内的CML-CP经IM600mg/d治疗6个月和12个月时获得CCyR率分别为96%和93%。获MMoR率分别为29%和47%。治疗24个月时68%获MMoR。98%MMoR者稳定于12 个月。2年存活率和PFS分别为94%和93%。18例失效（包括失CHR，失MCyR/CCyR,或失MMoR）。24个月时测得ABL突变发生率7%。毒副作用主要发生在治疗最初6个月内，约10%发生4级中性粒细胞减少， 11%发生血小板减少，均为可控制。作者认为IM 600mg/d 疗效较400mg/d的CCyR和MMoR率高且快，副作用可耐受或可控制。 上述结果虽可证明高剂量IM可提高和加速疗效，但观察时间尚短，病例数不多。大剂量下副作用必然更为突出。早获CCyR或MMoR者是否肯定能提高长期OS/PFS，减少抗药发生率等尚有待于长期观察。现今治疗CML-CP常规剂量仍为IM 400mg/d。疗效不满意时可增量至600~800mg/d, 或改用二代TKIs或其它治疗。欧洲白血病网于2006年公布了疗效判断标准如表5: 表5. 欧洲组（2006）IM失效与疗效欠佳的定义(^) 时间 失效 & 疗效欠佳 警告* 诊断 & & 高危者 Del 9q+ Ph+ 附加染色体异常 +3月 未达HR或进展 未达CHR & +6月 未达CHR Ph&95% Ph&35% & +12月 Ph&35% 未达CCyR& 未达MMoR +18月 未达CCyR 未达MMoR & 任何时候 血液学复发 (1)& 遗传学复发 (2) 突变(3) Ph附加染色体异常(4)& 分子学复发(4) 突变(5) BCR-ABLmRNA水平& Ph阴性克隆异常 & *对警告项下者需密切观察或需测定突变或需更换治疗 (1)&&& 需2次结果肯定之或进展至AP/BP， （2）需两次结果肯定之或血液学复发或进展至AP/BP （3）对IM高度不敏感的突变，&& （4）需两次结果肯定之或血液学或遗传学复发 （5）对IM低敏感的突变 & 2008年欧洲一组学者为鉴定上述标准在独家医院评估了224例初治CML-CP经IM治疗的疗效，中位时间46.1月。认为表中失败标准在每个时间点遗传学效应与OS/PFS相关。例如治疗12个月时失败标准与良效者的CCyR率分别为26.7%：94.1%,& 其5年存活率为87.1%： 95%(P=0.02); PFS为76%：90%(P=0.002)。 疗效欠佳的标准则治疗6个月和12个月的符合，而18个月的标准作用不大。结论是该标准对预测预后有价值。 IM治疗CML虽显示了突出的疗效，仍有约15-20%患者治疗失效。2003年Apperley的报告中提出了抗药分为原发性和继发性（获得性）以及临床抗IM的定义（表6）。Hochhaus 及 Hughes指出抗药可分为（1）血液学抗药：在CP，为血常规未能按时达到正常，脾仍可触及，或血液学复发。在进展期为未能回到CP或血液学缓解后复发。（2）遗传学抗药是不能如期达到确定的遗传学效应,，或达到MCyR/CCyR后Ph+%复现。（3）分子学抗药为未如期达到MMoR或失MMoR /CMoR；在CCyR时BCR-ABL转录水平上升1log以上时为分子复发。复发时并不一定抗药, 如复发率在早CP，晚CP，AP和BP中分别为4%：13%：51%：88%而抗药发生率分别为4%：4%：24%：66%。 表6抗IM临床定义 原发性 获得性（继发性） ³300mg/d治疗3个月未获血液学效应 失血液学效应 ³400mg/d治疗3个月Ph³65% 失CCyR ³400mg/d治疗6个月未达MCyR(Ph&35%) Ph+%增加³30%持续3个月或以上 ³400mg/d治疗12个月未达CCyR(Ph&0) 出现新的Ph+附加染色体异常 & 连续测定BCR-ABLmRNA水平上升1l0g或以上或伴随Ph+% & 异基因造血干细胞移植(Allo-SCT)在CML治疗中的地位：上世纪70年代以来，公认Allo-SCT是唯一可治愈CML的方法。IM问世后是否改变了SCT的地位？美国西雅图一组学者报道145例在移植前用IM至少3个月的CML患者与历史资料相比。认为IM不增加肝毒性或延缓植活，IM不影响OS、无疾病存活率、复发及无复发死亡率。但IM疗效欠佳或失效者较获得CCyR/MCyR者的预后差。 Lee等比较了国际血与骨髓移植研究（CIBMTR）中的409例Allo-SCT前用IM的 CML患者（IM+）和900例不用IM（IM-）的转归，认为IM对SCT无负作用， 可增加CP1者生存率（p=0.006）, 并减少了移植后相关死亡。对无白血病事件生存和aGVHD无明显差异。2008年公布的NCCN已将Allo-SCT列为CML-CP的三线治疗。但对AP/BP患者，特别是经IM治疗获得血液学缓解后应尽早施以SCT。因为IM对这些病人的有效期短，易复发。 事实上每个BP，大部分AP在TKI治疗5年内复发，在Ph+ALL中则更早。此外对已发生BCR-ABL区点突变的患者特别是Dasatinib和Nilotinib所不能控制的突变是SCT的适应症。 有的专家提出TKI+化疗可能减少SCT需要，但资料尚不成熟。 当患者对IM不能获得满意的疗效，则换二代TKIs， SCT只是选择性的或对有突变是少数病人采用。 IM抗药问题：任何药物的抗药都是多因素的。IM为口服药，所以胃肠道吸收，肝中第一步代谢，与血浆蛋白的结合，细胞对药的吸收和排出，酶失活，目标 分子的表达改变或突变， 凋亡，衰老或修复机制缺陷等原因众多。可归纳如下： 1、BCR-ABL不依赖性抗药：见于少数患者 （1）IM是口服药，半衰期（T1/2）18~22小时，可每日一次口服，食物对IM吸收影响甚小，C14示IM口服后在动物心、肺、脾迅速达高峰，随后进入其它脏器。入脑量甚微，血浆中IM浓度高于脑脊液的2个对数级（3.27： 0.044ug/ml）。IM谷水平与性别、年龄、体重和体表面积不相关。被CYP3A4所中和。每天口服IM400mg血浆浓度可超过1umol/L，但89-96%的IM与血浆白蛋白结合和较少的a-1酸性糖蛋白结合。只有游离的IM才能被细胞所摄入。实际IM对P210BCR-ABL的IC50（抑制激酶活性或细胞生长50%所需的药物浓度）为0.1-0.3umol/L。由上可知IM不需依据年龄和体表面积调整剂量。但受多种药物干扰，所以IM治疗期间若患者有其它合并症时应注意药物的配伍。IM对中枢神经系统白血病无预防和治疗作用。 （2）IM生物利用度个体差异大，受IM的药代动力学（PK）及影响药物摄入和排出细胞的基因影响：Larson等测定IRIS试验患者在IM治疗第1天和第29天服药后24小时血中IM及其代谢物CGP74588, 同时每3~6个月测定遗传学和分子效应。证明IM谷水平³647ng/ml以上者的CCyR 率明显高于&647ng/ml者,& IM治疗12个月时的CCyR率为71-73： 69%。因而提出IM-PK测定对治疗有指导意义。有学者认为调节药物排出细胞的基因如多药耐药基因，ABCB1（ATP binding competitor B1）。ABCG2（breast cancer resistance protein）以及影响药物摄入细胞的基因OCT-1等均可影响IM疗效，但目前尚未获得共识。 （3）克隆演变：出现Ph+附加染色体异常是疾病复发或进展的标志，多见于急变期。在BP， Ph+克隆演变率与ABL突变发生率分别是73%：30%,& Jabbour等分析IM失效的不同期CML者，24%有克隆演变。Ph+的附加染色体异常非IM或其它TKIs所能靶向，是发生抗药的重要原因。克隆演变者多存在基因不稳定性，更易发生ABL点突变，克隆演变与无克隆演变者突变发生率分别是58%：28%。另外一些患者在IM治疗后获得一定程度的遗传学效应时出现Ph阴性克隆异常，或为一过性，或为持续性。往往不影响疗效，目前尚未能肯定是发生第二肿瘤的先兆。 2、BCR-ABL依赖性抗药（BCR-ABL基因扩增或高表达与BCR-ABL区点突变）：Apperley等在66例原发和继发抗药中仅发现2例是BCR-ABL扩增 。但高表达易导致基因不稳定和诱导BCR-ABL自我突变， 且高表达的细胞较低表达者产生突变时间为短。解释了进展期抗药发生率高。现公认为BCR-ABL区点突变是获得性（继发性）抗药的主因。如今已发现有50多种突变。可发生在（1）&P-loop& 在氨基酸248和255(aa248~255)间的一个高度保守区，（2）&活化环&(A-loop)在aa381~402,（3）催化区（C 环）aa350~363，和（4）羧基末端。相同位点上可被不同氨基酸所替代。有的突变与病期相关，如M244, L248, F317,H396,S417易在CP， Q252，Y253，E255，T315，E459，T486易在进展期，原因不明。各种突变的抗药强度不一，T315I突变对当今已上市的和多数在研究中TKIs有较强的抗药性。但Jabbour 等在观察了27例具有T315I突变的CML患者后认为除对现有的TKIs不敏感外这些患者的特性与转归与无T315I突变者无差异，只是其生存期与病期相关。在CP者此突变可隐匿存在， 2年存活率为87%。& P-loop区的突变亦与不良预后相关。但可被二代TKIs抑制。检测突变的常用方法为直接测序和DHPLC，前者的敏感性约为20-30%, 后者约5%, 但文献报道中以用直接测序者为多。我所秦亚溱等用直接测序法测定14例晚CP和16例AP/BP者中ABL点突变总检出率为 39 %,。AP/BP中的检出率为43.7%，其中P-loop的突变约占1/3, 有一例虽有突变但疾病无进展。 IM失效后处理？ 1、Dasatinib由Bristo-Myers Squibb公司所研发, 原名BSM-354825.商品名SprycelR, 按研发的化学家Jagabandhu Das 命名为Dasatinib。 是一个特异性抑制SRC与ABL的双相激酶小分子化合物。对BCR-ABL激酶的抑制能力是IM的325倍。它可以和ABL的活化和非活化区结合。所以可克服P-loop, BCR-ABL活化环和羧基末端的点突变。但不能抑制T315I突变。不能诱导静止期原始CML干细胞死亡。口服生物利用度14-34%，被CYP3A4代谢。疗效与突变类型的IC50相关。III& 期临床试验共观察了670例抗IM和不耐受的CML-CP。比较Dasatinib 100mg q.d., 50mg bid, 140 q.d.和70mg bid 疗效。 中位随8个月。CHR 86~92%， MCyR 54~59%, CCyR 41~45%。达遗传学缓解时间相同， PFS 8~11%， 以100mg q.d. 与70mg bid 比较出现胸水率7%：16%，（P=0。024）， 3/4级血小板减少率22%：37%（P=0。004），需减量率30%:55%, 停药率16%:23%。证明了100mg q.d.既可保持药效又减少副作用。从而推荐用量为100mg q.d.。Start-C是观察Dasatinib 70mg bid 治疗IM抗药和不耐受者共 387例。中位随访15.2月， CHR 率91%，CCyR率49%，PFS90%， OS 96%。 获MCyR的230例中进展率为3%。胸水发生率29%, 其中3级的6%, 无4 级。约半数以下患者有3/4级血小板或中性粒细胞减少，但可控制。非血液毒性多可耐受。Start-D试验是比较Dasatinib（100mg/d）与 抗IM的CML-CP（800mg/d）的疗效 共150例。中位随访15个月， CHR率93%:82%, CCyR率48%：16%， MMoR率16%：4%，胸水发生率17%：0，均有统计学差异。血细胞减少在Dasatinib组更为多见。说明Dasatinib明显优于IM-800mg/d,& 高剂量IM有更多毒性。但转到Dasatinib组的疗效则较入组前用IM-600mg者并不明显。可能原用低量IM者抗药不强，所以对高量IM疗效好。该药已在欧美各国上市，推荐剂量是100mg q.d.。Dasatinib 治疗抗IM的CML-AP，CML-MBP和LBP或Ph+ALL的疗效并不理想，仅半数以下患者可获血液缓解，30%-40%获MCyR, 几乎全部LBP和Ph+ALL者在半年内复发。 Sawyers等分析Start-C试验中201例患者的1780份标本中发现31种ABL点突变。T315I占15-20%。突变发生率在抗药与不抗药者中为53%: 13%。不同突变抗药程度不同。IC50&3nm的对Dasatinib 敏感。&3nM：&3nM的CHR 率分别为95%: 62%（ P=0.007）。CCyR率分别为 50%：15%（P=0.049）。22例发生新突变（7.6%/病人/年）。 2．Nilotinib：商品名Tasigna。 由诺华公司在IM基础上研发成功，保留了IM部分化学成分，可与BCR-ABL更紧密结合，克服IM抗药特点。与ABL的非活化区结合。较IM强30倍， 可抑制除T315I外的多种突变，抑制效应与突变的IC50相关但其IC50和IM不同，说明两药的细胞摄入途径不同。它不是ABCB1和OCT1的底物。Nilotinib不能诱导CML-CD34+CD38-细胞凋亡，也不能抑制其磷酸化的CKRL。Dasatinib 和Nilotinib均可致新突变。Nilotinib的I期临床试验结果示绝大多数抗IM的CP者可达CHR, 约1/3以上AP/BP可获血液学和遗传学效应。常见副作用是骨髓抑制，血胆红素增高和皮疹。II期临床试验共研究280例对IM抗药和不耐受CML-CP。服药6个月 48%获得MCyR, 31%获CCyR。 治疗12个月时95%存活。3/4级血小板和中性粒细胞减少占29%.。可克服除T315I外的多种突变。IM不耐受者的MCyR率高于抗药者此结果与Dasatinib不同。该药也已在欧美各国上市。推荐剂量是400mg bid。 Dasatinib与Nilotinib均可使抗IM的CML-CP获得CHR，但仅50%可获得CCyR。 提示这些病人最终会TKIs治疗失败。失效原因或许与等待时间长有关。有报道证明抗Nilotinib的CML对Dasatinib 有效，或抗Dasatinib者用Nilotinib有效。如何选择二代TKIs? 有学者建议老年有心脏病者选用Nilotinib，年轻胖者易患胰腺炎用Dasatinib为宜。选择依据医生经验，病人特点，中止IM原因，突变类型，可能发生的药物副作用等。治疗应个体化，无简单公式。 & 3．Bosutinib由Wyeth公司研制成功。原名SKI-606, 是 ABL和SRC的双相激酶抑制剂。但不抑制PDGFR和c-Kit。可下调VEGF介导的血管通透性和肿瘤细胞的外滲物。可克服除T315I外多数ABL点突变。 II期临床试验观察98例抗IM和不耐受或曾用过Dasatinib 或Nilotinib 的CML-CP患者，用量为500mg/d, 中位治疗5个月，70%以上可获得CHR。MCyR 率42%, MMoR率33%.。有/无突变者有效率相同。耐受性好，血细胞下降率8-9%，有少数患者发生水储留或胸水。另报道治疗57例抗IM和抗二代TKI的CML-AP/BP者，中位治疗2.7个月, 约1/3患者达CHR和MCyR, 达MCyR时间为8.9~12周。维持MCyR已18周。19例受分子学检测者中有4例获MMoR, 3例获CMoR 。除T315I外可抑制多种突变。少数患者发生血液毒性和水储留。证明了此药对已上市的TKIs有抗药的各期CML均有一定的疗效。有意思的是不抑制c-kit也有效。有望在短期内获准上市。 4. 其它试验中的新药： （1）MK0457：是极光激酶抑制剂，可抑制T315I突变和JAK2。I期临床试验治疗15例CML，其中11例T315I突变。经8-40mg/M2/hr持续静脉点滴 5天。8/9例有效，1例获CCyR, 2例获PCyR, l例获小部分CyR。未见4级毒性，可发生粘膜炎和骨髓抑制。 （2）PHA-739358：靶向BCR-ABL和Aurora 激酶A-C， 抑制组蛋白H3，CrKL磷酸化和Aurora B活力。对BCR-ABL阳性（包括T315I突变）和阴性细胞具有抗增殖和抗凋亡作用。对未治CML-CD34+细胞有强抗增殖作用。 （3）INNO-406（CNS-9， NS-187）：是特异为逆转抗IM设计的。试管内实验证明其活力 55倍于IM， 靶向BCR-ABL及Lyn激酶（但对其它SRC家族成员不抑制）。可克服除T315I外大部ABL点突变。I期临床试验治疗49例CML-AP, Ph+ALL和抗或不耐受及二代TKIs的CML-CP。20例CML-CP者的CCyR率为15%。耐受性好，可致转氨酶升高。 （4）AP24534：可抑制T315I（临床前IC50 58nm抗T315I， 对野生型的仅为12nM）。在筹备I期临床中。 （5）PD属嘧啶家族：可抑制SRC，ABL和LYN激酶。 PD173955， PD180970， PD166326与BCR-ABL的活化和非活化区结合。其中以PD166326作用最强，可抑制CML-CD34+细胞。可抑制除T315，F317V外的ABL点突变。 （6）AP23464：为嘌呤类似物，抑制SRC和ABL激酶，在细胞株实验中抗增殖，阻断细胞周期，促凋亡。AP23846可抑制T315I，但有非细胞毒作用。 （7）Virinostat(Merk产)Suberoylanilide hydroxamic acid。是一种全组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACI）。可抗胞核与浆，已获准治疗皮肤T淋巴瘤。临床前实验证明它可激活外源与内源性细胞凋亡，诱导氧化损伤，诱导自体吞噬的细胞死亡和衰老。通过抑制Class II HDAC6导致乙酰 化和伴侣蛋白Hsp90的失功能，它防止了包括BCR-ABL等蛋白的复合物形成，聚泛素化和蛋白水解。可增强IM及其它TKIs的作用。可与Aurora(极光)kinase激酶抑制剂干扰有丝分裂。以Virinostat加MK-0457可抑制原代CML-34+细胞，T315I， E255K， K351T突变的BaF3细胞和抗IM的K562（BCR-ABL不依赖性，Lyn 依赖性）细胞。使野生型和突变BCR-ABL失活和下调。 MK导致细胞产生多倍体（4NDNA或更多）， 与Virinostat 联用后优先杀死多倍体细胞。 （8） 其它如法尼基转移酶抑制剂（Tipifarnib）,PI3K/AKT信号传导调接抑制剂LY294002， rapamycin以及P210bcr-abl蛋白疫苗等均在试验中。&
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戴毅主治医师
擅长：神经系统单基因遗传病；神经系统常见病
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