恩替卡韦治疗中国慢乙肝病人综述
作者：xiaorong699
恩替卡韦可有效治疗慢性乙肝且耐受性良好。
恩替卡韦单用或与其他核苷（酸）类似物联用，治疗拉米夫定耐药患者均有效。
恩替卡韦可降低中国慢性乙肝患者肝脏事件风险。
恩替卡韦可预防接受免疫抑制剂治疗患者的HBV再激活。 乙型肝炎病毒（HBV）是世界范围内发病率和死亡率均较高。尽管已广泛接种疫苗，但中国仍是世界上HBV感染率最高的国家之一。由此引发的慢肝炎（CHB）是中国一个沉重的健康负担。 据估计，在中国共有9300万人感染了HBV，其中包括20万CHB患者。恩替卡韦是目前推荐治疗慢性乙肝的一线口服药物。来自复旦大学附属中山医院的研究人员对中国抗HBV治疗现状（尤其使用恩替卡韦）做一综述，并对有关其在肝硬化、肝移植和免疫抑制等特殊人群中应用的研究进行了分析。该综述发表在日的Drug Des Devel Ther上。中国抗HBV治疗现状 对于乙肝e-抗原（HBeAg）阳性的CHB患者，目前推荐采用2种以干扰素（IFN）为主的疗法和核苷（酸）类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦）进行治疗。对于HBeAg阴性的CHB患者和有肝硬化的患者，核苷（酸）类似物因具有高效和低耐药率的特点而作为治疗首选（如恩替卡韦）。 慢乙肝治疗的亚太共识推荐，对于无肝功能失代偿的初治患者，可选择常规使用干扰素，或pegIFN-&2A、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦等。替诺福韦目前尚未在中国上市。 最近的一项研究调查了中国西南部一所教学医院治疗CHB 的用药趋势。这项研究表明，虽然大多数接受调查的医生都知道中国的CHB专家共识，但有28％的人会推荐常规使用干扰素或pegIFN而不是核苷（酸）类似物做为HBsAg阳性患者的初治首选。 只有约37%（44/120）被调查的医师有使用恩替卡韦的经验，这个比例远低于拉米夫定（84%，101 /120）或阿德福韦酯（57%，68/120）的使用率。这表现出被调查医生缺乏对准则的认识，特别是对恩替卡韦的认识。 此外，中国的CHB患者接受抗病毒治疗比例较低。虽然恩替卡韦在2009年即已纳入医保，但仍有一部分需患者自付药费，这就意味着许多人仍负担不起治疗费用。 治疗费用问题在中国是一个焦点问题，特别是对于恩替卡韦。据市场研究公司公布的数据，恩替卡韦目前占中国乙肝治疗药物市场份额的26%，阿德福韦为39%。拉米夫定和替比夫定分别占22％和8％。 许多制药公司，包括江苏正大天晴药业股份有限公司（江苏省）、江西青峰药业有限公司（江西省）以及东瑞制药控股有限公司（香港）均可生产恩替卡韦仿制药。但这些仿制药只有生物效应相关的研究数据，而缺乏对其长期疗效的研究。 总体来说，这些仿制药是治疗慢乙肝的有效药物。与博路定&（施贵宝公司，NY，USA）相比，具有低成本、高效益的优势。但对仿制药的研究大部分是观察性的，且迄今为止没有研究对仿制药与博路定的功效或安全性&进行过比较。 因此，虽然恩替卡韦的仿制药较便宜，但它们的长期功效和安全性仍有待验证。恩替卡韦对中国慢乙肝初治患者的疗效与安全性 大量研究表明，恩替卡韦对中国CHB患者来说是一种有效且耐受性良好的药物。，一项回顾性研究对恩替卡韦的长期疗效和安全性进行了评估。研究共纳入了230位于2006年6月-2012年9月在中山大学三附院传染病科初治的慢乙肝患者。 在治疗的第12周和24周，患者出现了HBV DNA的下降和病毒学反应的增加，且在治疗期间，HBV DNA水平降至检测标准以下的患者比例逐渐增加。治疗2年后达到90%以上，5年后为100%。 研究表明，恩替卡韦是一种有效的抗HBV药物。此外，恩替卡韦的耐受性良好，没有报告严重的不良事件。 已有大型队列研究验证了恩替卡韦抑制病毒的有效性、安全性和耐药性。该研究纳入了2005年7月-2007年11月在香港大学玛丽医院接受恩替卡韦治疗的慢乙肝初治患者。在第治疗3年，患者HBV DNA水平降至检测标准以下、HBeAg血清学转换和丙氨酸转氨酶（ALT）正常的百分比分别为92%、44%和90%。 总体而言，100% HBV DNA基线水平&8 lg拷贝/mL的患者治在疗3年后HBV DNA水平降至检测线以下。而在HBV DNA基线水平&8 lg拷贝/mL患者中，这一比例为77%。 恩替卡韦的3年耐药性突变累积发生率为1%。有三个患者出现病毒学突破，包括1例耐药，1例出现HBeAg血清学转换，还有1例出现HBV DNA水平下降。没有出现严重的副作用。 以上研究表明，恩替卡韦长期治疗能够得到很好的抗病毒效果，并具有良好的耐受性。一项包括129例慢乙肝患者的回顾性研究显示，恩替卡韦短期治疗能快速抑制HBV复制，但并不能增加患者短期生存率或防止病情进展为肝衰竭。因此，应支持恩替卡韦长期治疗。 恩替卡韦对感染HBV的血吸虫病患者也有效。在中国，血吸虫病发病率和死亡率较高。HBV感染合并血吸虫病的患者发病率高于单一感染者。 一项研究评估了恩替卡韦对HBV感染合并血吸虫病患者的疗效和安全性。结果表明，恩替卡韦治疗52周后，患者的Ishak纤维化评分明显改善，HBV DNA下降到检测水平以下者达80%以上，几乎70%的患者达到ALT复常。整个治疗期间无严重不良反应。 一项随机双盲双模拟多中心对照研究对恩替卡韦仿制药天鼎（江苏正大天晴制药有限公司）与博路定在中国HBeAg阴性CHB患者中的疗效和安全性进行了比较。结果表明，两组HBV DNA水平下降、ALT复常比例及不良事件发生率均相似。但恩替卡韦仿制药的安全性和有效性仍需要长期研究来验证。 研究表明，恩替卡韦可显著减缓疾病进展，从而降低死亡率。但要注意一点，即脂肪肝与恩替卡韦治疗失败强烈相关，同时脂肪肝患者的HBV DNA清除率和血清学转换也明显较低。恩替卡韦与其他乙肝治疗方案疗效比较 慢乙肝治疗的中国指南建议：应对于初次使用核苷（酸）类似物的患者使用具有高抗病毒活性、低耐药性的药物，如恩替卡韦。一项药代动力学研究和三项在中 国进行的临床研究表明：恩替卡韦应推荐为目前中国抗HBV治疗的一线药物。 恩替卡韦可快速降低血液HBV DNA水平，治疗12周降低超过5 lg拷贝/ mL。48周可使75％的患者HBV DNA水平下降到检测水平以下。此外，在核苷（酸）类似物初治的患者中很少出现药物抗性。这表明恩替卡韦可以作为长期治疗的首选。 REALM 研究是一项全球性、持续性、前瞻性的IV期临床试验，旨在评估恩替卡韦与其他核苷/核苷酸单药治疗慢性乙肝患者的长期疗效。中国亚组共纳入50位患者。 中国亚组的中期试验结果表明，更多接受恩替卡韦治疗的患者（n=1724）在第24、48、96、144、192周达到HBV DNA水平＜50国际单位/mL的目标。拉米夫定组、阿德福韦组和替比夫定组的达标人数分别为69、1612和39。各种疗法不良事件发生率类似。表1& 恩替卡韦与其他核苷（酸）类似物治疗中国慢乙肝患者的疗效对比 总的来说，这些结果表明恩替卡韦的抗病毒疗效优于拉米夫定、阿德福韦和替比夫定，并支持目前亚太治疗指南对使用恩替卡韦作为CHB患者的一线治疗选择的推荐。 此外，还有多项在中国进行的研究直接对恩替卡韦与其他核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦、替比夫定）的疗效进行了比较。这些研究均表明，恩替卡韦与其他核苷（酸）类似物具有相似的耐受性和不良事件发生率，且在中国慢乙肝患者中具有更强的抗病毒疗效。恩替卡韦的成本效益 对于中国的慢乙肝患者来说，药物费用在决策过程中起着重要作用。虽然恩替卡韦在中国使用广泛，但与其他核苷（酸）类似物相比，其价格要昂贵的多。一些研究比较了恩替卡韦与其他疗法的整体成本效益。结果表明，恩替卡韦是一种更具成本效益的选择。 与不使用恩替卡韦治疗相比，使用5年以上，每天节省2.69美元。与短期使用相比，使用恩替卡韦治疗1年和2年每天节节约成本分别为2.33美元和1.73美元。与其他乙肝治疗方法相比，恩替卡韦每日可节省0.90-1.81美元。在长期治疗时，恩替卡韦是一种有利的治疗和具有成本效益的选择。 一项利用马尔科夫分析模型探讨核苷（酸）类似物治疗中国慢乙肝病人成本效益的研究显示，与拉米夫定和阿德福韦相比，恩替卡韦是最符合成本效益的治疗方 案，并可取得最佳临床结局。 在另一个对恩替卡韦和拉米夫定进行比较的经济分析中，恩替卡韦可使代偿性肝硬化的发生率、失代偿性肝硬化率和肝细胞癌发生率分别减少42%、57%和49%。 虽然恩替卡韦在治疗初始2年的成本要高出拉米夫定约68%，但在2年到10年内成本减少到了17%。因此，如果把长期的医疗结局考虑在内，恩替卡韦还是比较划算。 这些研究表明，虽然恩替卡韦在治疗开始时比其他核苷（酸）类似物成本高，但在长期治疗中还是具有经济效益的。 这些研究表明，虽然恩替卡韦与在治疗开始时与其他可用的核苷（酸）类似物相比成本较高，但在长期治疗时还是具有经济效益的。表2 &恩替卡韦独立或联合疗法对中国耐药性慢乙肝患者的疗效恩替卡韦对中国耐药性慢乙肝患者的疗效 拉米夫定的病毒耐药率很高，如果在耐药患者中继续使用拉米夫定治疗，可能导致病毒载量增加、组织学改变，并最终导致肝功能的失代偿。而恩替卡韦与拉米夫定和阿德福韦相比，较难发生耐药，因此除了具有较高的抗病毒效力外，恩替卡韦与其它核苷（酸）类似物相比还具有低耐药性的优势。（1）恩替卡韦对拉米夫定耐药患者的疗效 恩替卡韦单药治疗可诱导拉米夫定耐药的慢乙肝患者HBV DNA水平显著下降。序贯使用核苷（酸）类似物的单一疗法与多药耐药相关，因此添加疗法对这些患者可能是一个更有效的治疗策略。 一项回顾性研究结论表明，恩替卡韦和阿德福韦都不是单一疗法的最佳选择。因此改用阿德福韦+恩替卡韦联用可能是治疗拉米夫定耐药慢乙肝患者的最有效治疗方案。 一项比较性研究证实了联合使用恩替卡韦和阿德福韦的优势。研究纳入了91名拉米夫定耐药的慢乙肝患者，分为阿德福韦单药治疗（N= 29）、阿德福韦+拉米夫定（N=30）和阿德福韦+恩替卡韦（n=32）3组 。 与其他治疗组相比，阿德福韦+恩替卡韦组基线HBV DNA水平显著下降（治疗24个月为-5.58 lg国际单位/mL），无病毒突破或基因型耐药发生。 恩替卡韦+阿德福韦的组合表现出对HBV DNA水平更快，更大程度的抑制。因此，恩替卡韦可用作治疗拉米夫定耐药患者联合治疗方案的一部分。（2）恩替卡韦对阿德福韦耐药患者的疗效 阿德福韦耐药突变也越来越得到重视。已有许多研究对恩替卡韦治疗阿德福韦耐药慢乙肝患者的疗效进行了评估。 一项前瞻性对照研究比较了恩替卡韦和替比夫定治疗阿德福韦耐药慢乙肝患者的疗效与安全性。治疗48周后，两组间病毒学应答率无显著差异。33%联合治疗患者出现HBeAg的减少，而恩替卡韦治疗组为11%。 48周的ALT复常率相似（替比夫定+阿德福韦酯联合治疗组为85%，恩替卡韦组为71%）。恩替卡韦治疗的患者中有两例出现病毒学突破，替比夫定+阿德福韦组有一个病人出现病毒学突破，两组间无显著差异。 另一项前瞻性对照研究比较了恩替卡韦单药或联合拉米夫定+阿德福韦的疗效。两组的生化应答率分别为97%和84%，而病毒学应答率分别为97%和68%，表明单用恩替卡韦可作为阿德福韦耐药患者的有效治疗策略。（3）恩替卡韦在多药耐药慢乙肝中的作用 很多慢乙肝患者者曾接受多种单药序贯治疗从而导致耐药性的产生，而添加治 疗的优越性直到最近才体现出来。所以对这些患者，恩替卡韦联合治疗或为有效策略。 在52例多重耐药的慢乙肝中国患者中，恩替卡韦与阿德福韦酯联用已取得一定疗效。在随访过程中，这些患者未发生初级无反应或病毒突破。 治疗12 个月时，所有患者在达到ALT复常，且HBeAg /抗- HBe血清转换率为16%（7/ 45例）。治疗24个月时则达到27%（12/45例）。 整个治疗期间无相关不良事件发生。因此，恩替卡韦与阿德福韦联用可作为多次核苷（酸）类似物治疗失败患者的有效方案。 一项评价恩替卡韦的单药疗法的试验结果显示，在单药治疗24周后，HBV DNA水平&500拷贝/mL的比例明显低于联合治疗组（29%对81%）。在48周时，恩替卡韦+阿德福韦组所有患者都达到HBV DNA水平&500拷贝/ mL。 两组在第24周时ALT正常化的比例分别为43%和92%，在第48周分别为57 %和100%。总而言之，这些研究表明，恩替卡韦与阿德福韦联用在多重耐药的慢乙肝患者中有抗病毒疗效恩替卡韦对HBV相关疾病的作用（1）肝脏事件风险降低 HBV感染是肝硬化和肝癌的独立危险因素。因此，治疗慢乙肝的主要目标是防止HBV感染长期并发症的发展，主要包括肝硬化和肝细胞癌。 一项香港的回顾性队列研究探讨了恩替卡韦的临床疗效和死亡率，结果显示，恩替卡韦可以降低肝脏事件的风险，尤其是病毒抑制的个体。研究中肝脏事件定义为任何肝硬化并发症、肝癌或肝相关死亡。 该研究统计了5年内发生肝脏事件的累积概率，482例接受恩替卡韦治疗的肝硬化患者与初治的肝硬化队列相比，所有不良事件风险均降低。但在恩替卡韦治疗的患者中，未达到HBV DNA水平的患者出现肝脏并发症风险的概率与未经治疗的患者相似。进一步研究指出，恩替卡韦的病毒学应答可以降低核苷（酸）类似物初治和经治患者临床事件和肝癌的风险。 台湾的一项针对肝病代偿期HBeAg阳性初治患者的研究表明，长期恩替卡韦治疗与良好的生化和病毒学反应相关。基线ALT水平超过5倍正常上限以及较低的基线HBV DNA水平是有利于血清学应答的预测指标。（2）失代偿期肝硬化患者疗效 越来越多的研究数据证明，恩替卡韦治疗慢乙肝相关的失代偿肝硬化安全有效。一项关于肝功能失代偿期（Child- Turcotte-Pugh评分&7）慢乙肝患者的研究表明，治疗48周时，恩替卡韦1mg/d比阿德福韦酯10mg /d具有更强的抗病毒疗效（患者达到HBV DNA&300拷贝/ml的比例分别为57%和20%）。 两组中约有2/3的患者Child评分稳定或得到改善，两组终末期肝病评分也有所改善，比分分别为恩替卡韦组22.6（基线为17.1），阿德福韦组21.7（基线为15.3 ）。 两组不良事件发生率也相似，恩替卡韦组累积肝癌率为12％，阿德福韦组为20%。 同一课题小组的另一项研究显示，恩替卡韦在失代偿性肝病患者中的耐受性良好，而且可以全面改善病毒学、生化及临床指标。但这些发现仍有待长期试验的验证。（3）恩替卡韦对HBV相关肝衰竭患者的疗效 CHB是肝功能衰竭最常见的原因，并且可进展为急性肝功能衰竭、急性慢性肝功能衰竭或终末期肝病的慢性失代偿。尽管美国指南建议恩替卡韦可作为治疗HBV相关肝衰竭的一线抗病毒药物。但在中国患者中仍缺乏使用恩替卡韦的相关证据支持。 最近一项荟萃分析表明，核苷（酸）类似物（恩替卡韦）可提高患者存活率，显著降低血清HBV DNA水平并得到较高的HBeAg血清转换。 研究发现，虽然与未接受治疗的患者相比，恩替卡韦或拉米夫定没有显著增加 HBV相关急、慢性肝衰竭患者3个月的生存率，但是核苷酸类似物的治疗与HBV-DNA水平的显著降低，以及急加慢性肝衰竭复发率的下降相关。 进一步研究表明，及时给予恩替卡韦可改善HBeAg阴性的急加慢性肝衰竭患者的预后。恩替卡韦治疗对肝移植患者的作用（1）预防乙肝复发 肝移植是可治疗HBV相关终末期肝病的唯一治疗手段，乙肝复发是其常见并发症，复发率可高达12%。虽然使用乙肝免疫球蛋白联合拉米夫定可降低HBV复发率，但长期使用拉米夫定与HBV的高耐药率相关。恩替卡韦低耐药率低，因此可用于预防肝移植患者的乙肝复发。 恩替卡韦单用或与乙肝免疫球蛋白联合使用，可防止肝移植术后的乙肝复发。一项回顾性研究表明，恩替卡韦与低剂量乙肝免疫球蛋白联用，可有效防止肝移植后HBV复发，并且耐受性良好。 该研究评价了恩替卡韦联合拉米夫定预防肝移植后HBV复发的效果。18例 （10%）拉米夫定组患者出现HBV再感染，而恩替卡韦组患者没有出现再感染，两组再感染率和累积再感染率差异均有统计学意义 。 另一项研究评估了恩替卡韦单药对即将接受肝移植的HBV患者的疗效。移植时，26%的患者出现完全病毒抑制，恩替卡韦治疗1年和2年的HBsAg累积转阴率分别为86%和91%。这项研究表明，恩替卡韦单药在肝移植病人中也可有效抑制乙肝病毒。 有研究考查了拉米夫定、恩替卡韦或拉米夫定+恩替卡韦对肝移植患者的疗效。治疗后1、3、5、8年HBV DNA处于检测水平以下的比例分别为94%、96%、96%和98%。 这项研究表明，口服核苷（酸）类似物预防乙肝病毒具有良好的长期生存率。对于无耐药突变者，推荐使用恩替卡韦。对于预先存在耐药突变的患者，建议使用包含恩替卡韦联合治疗。（2）在免疫抑制的个体中的运用 处于活动期的HBV感染者，以及已清除了HBV病毒（ HBsAg阴性，但存在抗HbcAg或抗HbsAg抗体）的感染者在接受免疫抑制治疗时，都存在HBV再激活的风险。 HBV再激活与一系列不良临床结局相关，包括血清HBV DNA和/或血清转氨酶水平的升高、黄疸、暴发性肝衰竭，以及肝脏相关的死亡。抗乙肝病毒治疗可预防HBV再激活。 最近一项研究对恩替卡韦与拉米夫定预防接受化疗的淋巴瘤患者HBV再激活的效果进行了比较。恩替卡韦组与拉米夫定组肝炎发生率、HBV激活率、化疗终止率分别为6%vs27%、0%vs12%和6%vs20%。 这些数据表明，在接受化疗的患者中，恩替卡韦比拉米夫定可以更有效地预防HBV再激活。恩替卡韦在中国的挑战与策略 尽管大量研究表明了恩替卡韦的有效性，但恩替卡韦在中国的应用仍存在一些挑战。包括恩替卡韦在内，目前没有针对慢乙肝患者的有效治疗可诱发HbsAg缺失和血清学转换。为克服这一挑战，仍需对使用恩替卡韦+pegIFN-&的联合治疗，或治疗性疫苗的使用进行探索。 另外，乙肝病毒感染不能被治愈，HBV再激活率很高。出现复发的患者不能停止治疗，且恢复免疫应答对他们来说非常重要，因此增加干扰素治疗可能是一个重要方法。 另一个重大挑战是，中国医生，特别是胃肠病科、老年病科以及其他医院部门缺乏对慢性乙肝诊疗指南的认识。这可能会导致患者未能接受目前推荐的一线抗乙肝病毒治疗，导致预后较差。因此需要对医生，特别是基层医生加强教育。 有关慢乙肝治疗的医疗保险和支付能力也是中国患者面对的一个挑战。有短期研究显示恩替卡韦仿制药与恩替卡韦（博路定）疗效相似且更便宜，但缺乏长期试验证据。此外，政策制定者需要考虑药物经济学研究的结果，即恩替卡韦的高性价比。 有研究表明，恩替卡韦对中国慢乙肝患者的疗效与其他种族相似，但这也还需进一步研究来评估。最重要的一点，是要确保患者和医生都能明确长期使用恩替卡韦的抗病毒效应。总结 总体而言，恩替卡韦在中国慢乙肝患者中可以有效的抑制病毒而且耐受性良好。在这些患者中，恩替卡韦已经显示出与其他推荐的核苷（酸）类似物相同的抗病毒疗效，甚至多项研究证明恩替卡韦疗效更好。 在拉米夫定耐药性的患者中，无论是恩替卡韦单用或与其他核苷（酸）类似物联用都是有效的。恩替卡韦可降低中国慢性乙肝患者肝事件的风险，还能预防接受免疫抑制剂治疗患者的HBV再激活。
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恩替卡韦汉语拼音：EntikaweiPian。分子式：C12H15N5O3·H2O。分子量：295.3。结构式：主要成分：恩替卡韦，其化学名称为2--9-[(1S,3S,4S)-4--3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9--6-H--6-酮-水合物。主要生产厂家：济南中科一通化工有限公司质量标准：国家医药标准 & 项目&&部标&& 性状&&类白色-白色结晶粉末&& &红外（IR)鉴定&&符合& &旋光度&&＋24°-----＋28°（甲醇-DMF=1:1&，1%)& &水&&5.8-6.5%& 有关物质&（总）&≤0.3％&& &最大单峰&≤&0.1%& 炽灼残渣&&≤0.2%&& 含量&&≥99.0%&&
恩替卡韦 -
作用机制：&本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的三磷酸脱氧核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成； 恩替卡韦（3）HBVDNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的置换（rtL180M和/或rtLM204V/I）,再加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，都会造成对恩替卡为的显型敏更多（&70倍。）。临床研究：核苷类药物初治患者：81%的初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病毒载量达到1×ULN的患者。服用本品1.0mg/天，持续48周（12周的双盲给药加上36周的开放期给药）,能够非常有效地降低拉米夫定治疗失效患者HBV-DNA水平。基线时ALT水平异常的患者经治疗后，85%患者ALT水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药（1.0mg/天，36周），疗效相同。
恩替卡韦 -
在五大洲进行的3个设立阳性对照的Ⅲ期试验中评价了恩替卡韦的安全性和有效性。这些研究包含1633名16岁或以上的慢性乙肝病毒感染（持续6个月血清乙肝病毒表面抗原呈阳性）同时检测到病毒（用杂交或PCR方法检测到HBV-DNA）的患者。受试者的入选标准为：持续增加的高于正常水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和活组织检查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HIV患者的研究中也评介了恩替卡韦的安全性和有效性。恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物,由Bristol-MyersSquibb公司研究开发,用于治疗。体外试验表明,恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。模型和临床研究结果显示,恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制,降低血清病毒DNA水平的作用,对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效,且未见明显的不良反应和线粒体毒性。 恩替卡韦慢性乙型肝炎(简称乙肝)病毒感染是一种迁延性肝脏疾病,全世界有3亿多人患此病,每年死亡约为100万人,主要死因为肝衰竭和肝细胞癌。根除感染和预防慢性感染并发症是治疗的2个目标。近几年来,临床治疗局限于应用干扰素α(IFN),但是这种治疗花费大,不能用于所有的病人且有一些不良反应。尽管干扰素是仅有的能增加乙肝表面抗原(HBsAg)转阴和表面抗体转阳的药物,但乙肝e总体反应率不够令人满意。最近,几种口服抗HBV药物正在开发中,这些核苷类似物的作用机制是通过聚合酶将核苷类似物整合到病毒DNA中,终止病毒DNA的合成[1]。拉米夫定(lamivudi-ne)是对HBV有效的核苷类似物,其毒性较低,在1998年被第1个批准上市,但是已有耐药突变株出现。目前,有10多个此类药物处于不同的开发阶段。其中,恩替卡韦(entecavir,ETV)是一个有效、安全的药物,目前处于Ⅲ期临床试验。本文从非临床研究和临床研究2个方面,重点就恩替卡韦的疗效及安全性作一综述。非临床研究1、体外研究　病毒编码的HBV2DNA聚合酶是乙肝病毒DNA复制过程中所需的关键酶,也是抗病毒治疗的重要靶点。在稳定传染了HBV的HepG2(2.2.15)细胞株中,恩替卡韦对HBV病毒的50%有效浓度(EC50)为3.7nmol·L-1,而与之结构相似的、和置换胞嘧啶等化合物的抑制作用明显不如恩替卡韦或根本无活性。与包括拉米夫定(EC50为116.26nmol·L-1)在内的其他核苷类似物相比,恩替卡韦的作用也明显优于它们。恩替卡韦引起50%细胞毒的浓度(CC50)约为30nmol·L-1,约比抑制病毒复制所需浓度高8000倍。在该研究中还发现恩替卡韦对线粒体DNA含量无明显影响[2]。在感染了乙型肝炎病毒(DHBV)的原代培养鸭肝细胞中,恩替卡韦和拉米夫定的EC50值分别为0.0nmol·L-1,而恩替卡韦的CC50值为8.1nmol·L-1,敏感指数高达62300[3]。在抗病毒药物和机体免疫力作用下,乙肝病毒常常发生突变,从而导致乙肝病毒出现耐药性。使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎3a后,67%～75%病人的HBV聚合酶B 恩替卡韦功能区L528M,C功能区非临床研究M552I或M552VB产生突变。为了评价这些突变对抗病毒药物敏感性的影响,ONO等[4]在野生型和5株突变HBV中对包括恩替卡韦在内的11个化合物进行了研究,结果表明仅恩替卡韦和阿德福韦(ade-fovir)对所有5株HBV突变体均有效。
2、动物实验　JULANDER等[5]在表达乙型肝炎病毒的转基因小鼠中对恩替卡韦进行了研究。灌胃给予动物3.2mg·kg-1剂量的恩替卡韦或灭菌生理盐水,每日1次,连续给药10d,结果发现,恩替卡韦可显著降低肝中的HBVDNA含量,使雌性小鼠每微克细胞DNA中的HBVDNA从原来的5.9pg降低到小于0.82pg,而雄性小鼠从原来的8.3pg·μg-1降低到小于1.1pg·μg-1。在10d的研究中,动物均能良好耐受恩替卡韦,未见濒死或死亡情况发生。MARION等[3]使用鸭乙型肝炎模型对恩替卡韦进行了抗乙肝病毒作用研究。给予动物的恩替卡韦0.01,0.1或1mg·kg-1灌胃,每日1次,连续给药21d。结果发现,恩替卡韦的抗病毒活性呈剂量依赖性,即使是0.01mg·kg-1的最低剂量,其抗病毒活性也高于25mg·kg-1的阳性对照药拉米夫定。恩替卡韦组0.01,0.1和1mg·kg-1以及拉米夫定组25mg·kg-1血清病毒DNA水平分别平均降低lg3.1,lg2.1,lg0.97和lg0.66。在降低鸭肝内的DHBVDNA水平方面,恩替卡韦也比拉米夫定更有效。与阴性对照组相比,恩替卡韦组1mg·kg-1中的共价闭合环状病毒DNA(cccDNA)水平降低。通过监测给药期间动物的体重增长值和临床症状发现,所有给药组动物均能良好耐受恩替卡韦,给药组与对照组间的体重增长值无显著差异,表明在所用剂量范围内恩替卡韦对动物的体重增长无明显影响。 恩替卡韦在土拨鼠慢性肝炎模型中,COLONNO等[6]进行了长期给药研究。恩替卡韦0.5mg·kg-1口服,每日1次,5wk后动物血清中病毒DNA水平降低到检测不出的水平。但在给药8wk后停药1～8wk,动物血清中病毒DNA水平出现了反弹。如果继续维持给药,即在每日1次给药8wk后,改用同样剂量继续每周给药1次,则在6只维持给药34mo的动物中,有4只动物的血清病毒DNA水平可保持在最低检测限水平长达2a以上,且所有动物肝中的病毒抗原(表面和核心抗原)和cccDNA均显著降低,而cccDNA的存在是持续感染(慢性肝炎)和乙型肝炎复发的主要原因,目前应用的主要抗病毒药物如、等,其作用靶点均在cccDNA水平之下,因此不能降低体内cccDNA水平。最重要的是,在长达3a的给药中,未见耐药病毒株出现。根据历史资料[6]可以得出,长期应用恩替卡韦进行治疗可显著延长动物的存活时间,推迟肝细胞癌的发病时间。使用美洲土拨鼠慢性肝炎模型对恩替卡韦进行的研究结果还发现,给予动物恩替卡韦0.02～0.5mg·kg-1,1～3mo可有效降低动物血清中病毒DNA水平和内源性乙肝病毒聚合酶活性。在给予恩替卡韦0.1或0.5mg·kg-1,4wk后,动物血清中水平约比给药前降低1000倍。给药3mo后,动物血清中的病毒DNA降至检测不到的水平。来自于给药过程中和给药结束后的肝组织标本检测结果显示肝中病毒DNA复制中间产物和cccDNA水平均明显降低。在长达2a的小鼠和大鼠致癌性研究中均未见到与恩替卡韦相关的肿瘤发生。临床研究1997年进行的一项Ⅰ期临床安全性和药动学试验显示,恩替卡韦有良好的耐受性和极佳的吸收特性。单剂量给予5mg24h后,人体内浓度高于体外EC50的水平[1]。在一项安慰剂对照的剂量递增试验中,对42名病人(90%为HBeAg阳性),采用4个剂量(每日0.05～1mg)的恩替卡韦进行了为期28d的研究。病人普遍能良好耐受恩替卡韦,未见与剂量相关的不良反应事件和检测指标异常,特别是未出现与线粒体毒性相关的临床症状。所有剂量的恩替卡韦均产生了显著降低血清HBVDNA的作用,给药4wk后,0.05,0.1,0.5和1.0mg剂量组log10病毒量降低均值分别为2.21,2.29,2.81和2.55。恩替卡韦在未曾接受治疗和曾接受拉米夫定治疗(包括2名入选时存在聚合酶突变,对拉米夫定具有耐药性的HBV病人)的病人中均表现出了抗病毒活性。在长达6mo的给药期后跟踪随访期内,接受0.5和1.0mg剂量恩替卡韦治疗的病人临床上未出现如拉米夫定那样的停药后复发。虽然短期治疗中止后出现了病毒复制的反弹,但0.5和1.0mg剂量组的反弹速度较慢[7]。经24wk随访期后,上述42名病人继续接受恩替卡韦0.1mg治疗24wk,虽然0.1mg恩替卡韦不是疗效最满意的剂量,但经12wk治疗后,lgHBVDNA降低值可达到3.15,且通过聚合酶链式反应(PCR)测试得知3名病人中有2名的HBVDNA呈阴性。未出现因不良反应或实验室检测指标异常而终止治疗的病例[1]。恩替卡韦在随后进行的一项为期24wk的随机、双盲、多中心Ⅱ期临床试验中,对恩替卡韦(每日口服0.01,0.1或0.5mg)与拉米夫定(每日口服100mg)进行了疗效和安全性方面的比较,受试者选用未经核苷类药物治疗的HBV慢性感染病人(n=169,HBeAg阳性或阴性)。试验结果显示,恩替卡韦0.1mg降HBVDNA的作用比拉米夫定高0.97lg,而0.5mg则高1.28lg,恩替卡韦的抗病毒活性存在明显的剂量依赖关系。在采用恩替卡韦0.5mg进行治疗的病人中,83.7%病人的HBVDNA水平处于最低检测限以下,而拉米夫定组则仅有57.5%。wk22时,恩替卡韦组0.1和0.5mgALT正常的病人数多于拉米夫定组,但无显著差异。病人能良好耐受恩替卡韦,在24wk治疗期和12wk随访期中,所发生的不良反应事件大多数均属一过性的、极轻度到中度的,且恩替卡韦和拉米夫定治疗组间的发生率近似[8]。
使用拉米夫定对慢性乙型肝炎病人进行治疗,高达24%的病人在治疗1a内对拉米夫定产生耐受性,而2a内则上升到38%。为此,CHANG等(CHANGTT,GISHR,HADZIYNNISS,etal.Sus-tainedviralloadandALTreductionfollowing48weeksofentecavirtreatmentinsubjectswithchronichepatitisBwhohavefailedpriorlamivudinetherapy.HongKong2ShanghaiernationalLiverCongress2004.)在186名拉米夫定治疗失败病人中对恩替卡韦(剂量为0.1,0.5或1.0mg)进行了为期48wk的研究。结果发现,所有剂量组的恩替卡韦均可持续降低病人体内的HBVDNA水平,48wk时,3个剂量组恩替卡韦的平均lg降低值均大于拉米夫定,恩替卡韦0.1,0.5和1.0mg剂量组以及拉米夫定100mg组的降低值分别为2.8,4.4,5.1以及1.4。48wk时,恩替卡韦0.1,0.5和1.0mg剂量组中未检测到病毒DNA的病人数分别占4%,26%和26%,而拉米夫定组则为4%。在接受恩替卡韦1.0mg治疗的病人中未出现病毒血症,给药期间在恩替卡韦的所有剂量组中均未发现表明对恩替卡韦具有耐药性的新突变病毒株。恩替卡韦各剂量组间以及恩替卡韦与拉米夫定组间的不良反应发生率均相当。因此,可以得出以下结论:拉米夫定治疗失败的病人使用恩替卡韦治疗48wk是安全的,并且在降低病毒量和使血清ALT正常化方面非常有效。恩替卡韦1.0mg剂量比低剂量更有效,48wk疗程比24wk疗程更有效。SOLLANO等(SOLLANOJD,SCHIFFE,HINDESR,etal.SummaryofphaseⅡⅡclinicalandla-boratorysafetyexperiencewithentecavir.HongKong-ShanghaiInternationalLiverCongress2004.)对恩替卡韦的Ⅱ期临床和实验室安全性研究进行了总结报道。在5项Ⅱ期中,共有409名病人(包括未经治疗的和耐拉米夫定的慢性乙肝病人)接受了研究,其中接受恩替卡韦治疗的为315名,拉米夫定的为86名,安慰剂为8名。试验期间所报道的不良反应事件属恩替卡韦治疗组的有20/315(6%),属拉米夫定组 恩替卡韦的有6/86(7%),在3/5项试验中共有19名病人因不良反应事件而中断试验,其中恩替卡韦组14/315(4%),拉米夫定组5/86(5%)。病人能良好耐受恩替卡韦,在恩替卡韦组病人中不良反应的发生率与拉米夫定组间无明显差异。
综上所述,恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。体外试验表明,恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示,恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制,降低血清病毒DNA水平的作用,对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效,且未见明显的不良反应和线粒体毒性。对于核苷类似物来说,一些核苷类似物通过DNA聚合酶γ整合入线粒体DNA,最严重的潜在危险是线粒体毒性。体外研究结果显示,恩替卡韦对细胞内的线粒体DNA含量无明显影响。至今为止用药最长的3a期动物实验和1a期人体试验中,均未见到与线粒体损伤有关的综合征。说明与其他类似药物相比,恩替卡韦是一种安全性比较高的治疗乙型肝炎的有效药物。
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药物相互作用
体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P4（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或 恩替卡韦诱导CYP450系统而的药物对恩替卡韦的没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和特诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。由于恩替卡韦主要通过清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、、不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。对恩替卡位或制剂中任何成分过敏者禁用。
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患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。患者千万不要盲目的使用药物，一定要听从医生的叮嘱。使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源HBV的危险性。 恩替卡韦因此，需要采取适当的防护措施。恩替卡韦对妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后,方可使用本品。目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的哺乳。16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行支持疗法。单次给药1.0mg恩替卡韦后,4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。
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特殊人群　
性别：该品的药代动力学不因性别的不同而改变。&　　种族：该品的药代动力学不因种族的不同而改变。&　　老年人：一项评价年龄与该品药代动力学关系的研究（口服该品1.0mg）显示老年人的AUC较健康年轻人升高29.3%，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。老年人的用药剂量参看肾功能不全者的剂量调节。&　　肾功能不全：在不同程度肾功能不全患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持续性便携式腹膜透析（CAPD）治疗的患者中，单次给药1.0mg该品后的药代动力学结果显示清除率随肌酐清除率的降低而下降。单次给药1.0mg该品4小时后，血液透析能清除约给药剂量的13%，给药7天后，CAPD治疗仅能清除约给药剂量的0.3%。&　　肝功能不全：在中度和重度肝功能不全（Child—Pugh分级B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了单次给药1.0&mg后恩替卡韦的药代动力学情况，肝功能不全患者与健康对照人群的恩替卡韦的药代动力学情况相似。因此，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。&　　肝移植后：目前尚不清楚该品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一个小型的研究中，在使用稳定剂量的环孢酶素A（n=5）或（n=4）治疗HBV感染肝移植患者中，由于肾功能的改变，该品在体内的总量约为肾功能正常的健康人的两倍。肾功能的改变是导致该品在这些病人中浓度增加的原因。该品与环孢酶素A或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被评价。这些患者在肝移植前、移植中使用该品或在肝移植后使用免疫抑制如环孢酶素A或他克莫司的同时使用该品都有可能影响肾功能，故必须仔细评价患者的肾功能。&　　儿童用药：尚无儿童使用该药的药代动力学数据
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1.治疗HBeAg阳性慢性乙肝ETV治疗709例HBeAg阳性慢性乙肝Ⅲ期临床试验,采用随机对照方法将患者分为ETV0.5mg/d(354例)组和LAM100mg/d(355例)组。治疗48周时,两组HBVDNA比基线下降均数分别为6.98log10拷贝/ml和5.46log10拷贝/ml(P&0.0001)。至96周,ETV组HBVDNA继续下降0.05log10拷贝/ml,LAM组升高0.61log10拷贝/ml。48周出现应答者在停药24周时分别有82%(ETV组)和73%(LAM组)保持应答,96周时两组分别为31%和26%。96周时没有发现针对ETV的耐药性变异。治疗期间ETV组有3%出现ALT升高,而LAM组有7%。恩替卡韦2.治疗HBeAg阴性慢性乙肝
一项双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究,观察ETV治疗648例未用过核苷类似物治疗的HBeAg(-)/抗-HBe( )慢性乙肝患者效果。患者按照1∶1随机接受ETV0.5mg/d或LAM100mg/d。结果显示,治疗48周后的学改善率、HBVDNA阴转率ETV组均明显高于LAM组。3.治疗LAM无效的慢性乙肝一项针对LAM治疗无效的HBeAg阳性慢性乙型肝炎、应用ETV进行随机双盲对照的多中心Ⅲ期临床研究,共纳入286例患者,按1∶1随机应用ETV1.0mg/d或LAM100mg/d治疗48周。结果显示,在组织学改善率、ALT复常率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率ETV组均显著好于LAM组。现有资料表明,ETV抑制HBVDNA作用较LAM和ADV更强,但HBeAg血清转换两者无显著性差别。该药治疗LAM耐药患者有效,且可以直接换用而没有出现病情反弹。无论HBeAg阳性还是阴性慢性乙肝初治患者,2年治疗没有出现耐药性变异;但治疗LAM耐药患者,在治疗1年和2年时分别有1%和9%出现病毒学反弹。
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药品特点　
　恩替卡韦，在已经上市和尚未上市的几种药物中，抑制病毒复制的活性最强，一年平均可降低对数的7次方，几乎是拉米夫定的100倍，对极大多数病毒水平很高的患者也能在1年左右降至不能检出。&　　使用恩替卡韦的早期作用更明显，头2周内就能使原有病毒数量降低2次方，对救治重症患者特别有利。对于肝移植患者可用于抑制病毒复现，可长期应用预防再感染导致的移植肝排斥。&　　恩替卡韦对于没有用过核苷类药的初治患者，耐药变异的发生率很低，对已经产生拉米夫定耐药的患者疗效会明显降低。
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在一项治疗的的研究中，11例慢性HBV感染的土拨鼠采用恩替卡韦每日0.5 mg/kg口服治疗，8周后改为每周0.5 mg/kg，治疗14个月或34个月，并监测血清土拨鼠肝炎病毒(WHV)DNA、WHsAg和肝脏cccDNA水平3年。十分之九的动物在44周内已检测不到WHV；治疗14个月后所有动物肝脏的活组织中均未检测到WHV cccDNA，病毒的核心抗原也为阴性。治疗14个月的5例动物，停药后其中3例抗-HBV 恩替卡韦呈持续反应，2例动物病毒DNA反跳，最后死于肝细胞癌；所有治疗3年的动物在整个治疗期间WHV DNA持续下降，无一例死于；而未经治疗的WHV慢性感染的土拨鼠大多数在3年死于肝癌。动物研究显示恩替卡韦长期治疗HBV感染的土拨鼠有很好的效果和耐受性。与以往对照组动物相比恩替卡韦治疗能够使土拨鼠长期存活，并可预防肝癌的发生。-20日在举行的第40届抗制剂和化学疗法内部交流会上，许多学者对恩替卡韦治疗乙型肝炎的疗效进行了报道。的研究者报告了使用百时美施贵宝药厂生产的恩替卡韦作为实验性药物，首次用于人类的安全性和有效性研究的结果。研究者对32例(27例男性，5例女性)HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者采用了剂量相关性、安慰剂对 照和双盲研究，评价恩替卡韦的安全性和有效性。结果显示：26例患者接受了三种不同剂量(0.1 mg、0.5 mg或1.0 mg)的恩替卡韦治疗，其中12例患者为以前用过α-干扰素或/和拉米夫定治疗失败的，所有患者血液中的HBV DNA 均明显下降，并对恩替卡韦都有很好的耐受性，无剂量相关性不良反应或实验室检查的异常。6例服用安慰剂的患者血液中HBV DNA无改变。De borah等用恩替卡韦0.01、0.1 和0.5 mg/日治疗对拉米夫定耐药的成年乙型肝炎患者共24周。结果显示恩替卡韦的三种治疗剂量对患者血中HBV DNA均有明显的抑制作用，证实其有良好的抗，对拉米夫定耐药的患者同样有效，且患者对三种剂量的恩替卡韦均有很好的耐受性。de-Man【160】对口服恩替卡韦治疗慢性HBV感染28天的安全性与疗效进行了随机双盲安慰剂对照的观察。恩替卡韦0.05 mg、0.1 mg、0.5 mg和1.0 mg/d治疗的各组患者均显示了使HBV DNA平均下降2.21、2.29、2.81和2.55 log(10)的明显的抑制作用，大约25%的患者血清HBV DNA阴转。治疗后随访24周。随访期间用0.5 mg和1.0 mg/d治疗
恩替卡韦的患者比低剂量治疗的患者HBV DNA的回升明显缓慢。各剂量组患者对治疗都有较好的耐受性，不良反应事件的发生与安慰剂组无显著性差异。对ALT的影响治疗组与安慰剂组也无显著性差异。3例患者(0.05mg、0.1mg和0.5mg组各1例)在停药的16周和24周发生无症状的ALT反跳。结论：恩替卡韦28天的治疗可明显抑制HBV DNA，没有不良反应。实验表明，能够抑制对拉米夫定耐药的病毒变异体，且它的作用效果比拉米夫定强千倍以上。目前，香港大学医学院正对恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的长期疗效进行进一步的研究，其实验已进行了一年，效果理想，但需更长时间的临床研究才能知道确切的疗效。我国也将于今年对恩替卡韦进行Ⅱ期临床研究。
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治疗乙肝效果
Colonno等报告的研究显示,接受为期2年恩替卡韦治疗的乙肝患者很少发生恩替卡韦耐药,只有2例拉米夫定耐药的患者发生恩替卡韦耐药。。研究者对673例初次接受恩替卡病毒治疗的乙肝患者，进行病毒耐药的基因型和表型的综合监测。结果表明,治疗至第96周时,91%的及水平降至PCR检测限以 恩替卡韦下(&300拷贝/ml)。13%(88例)接受拉米夫定治疗的患者1年内发生(PCR检测从最低点升高≥1log),其中74%发生拉米夫定耐药。而接受恩替卡韦治疗96周的患者只有3%(22例)发生病毒反弹,其中3例可归因于治疗基线时已存在拉米夫定耐药病毒株,1例第48周时发生S202G置换导致恩替卡韦耐药。其他发生反弹的患者并未出现型耐药或丧失对恩替卡韦的敏感性。在第48、96周以及末次给予恩替卡韦治疗后,对能够检测到HBVDNA的所有患者进行HBV基因序列分析,结果又检出7例拉米夫定耐药置换患者,其中包括1例同时出现拉米夫定和恩替卡韦耐药的患者。总的来说,应用恩替卡韦治疗的患者中有10例存在拉米夫定耐药(其中8例基线时检出),但经过恩替卡韦治疗后大部分(7例)实现HBVDNA阴转。未发现其他降低恩替卡韦治疗敏感性的基因置换。研究者认为,快速持续的抑制HBV复制,以及需要多点置换才会发生耐药,使得核苷类似物初治患者对恩替卡韦耐药具有较高的基因屏障。
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http://info./data/118/142/158//news.htm
万方数据期刊论文
中华肝脏病杂志
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新乡医学院学报
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