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& 氨苯蝶啶氢氯噻嗪片
利尿剂类药物可否作一线降压药
利尿剂问世于20世纪50年代，至今仍在高血压治疗中发挥着极其重要的作用。美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第7次报告指南中推荐，对多数无并发症的高血压患者都应该首先使用利尿剂，联合使用2种以上降压药物，其方案中必须包含噻嗪类利尿剂。
然而，近年来的临床研究和实践发现，利尿剂和一些新药比较，可能存在着一定的劣势，长期使用较大剂量利尿剂可引起一系列不良反应，如血尿酸增高，糖、脂代谢紊乱，新发糖尿病增加，可能给高血压患者带来一些不良预后，或抵消降压带来的益处。在新型降压药如钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等不断涌现的今天，利尿剂是否应该继续作为一线用药引起了广泛争论。
利尿剂仍然应该作为一线降压药物
1.降压疗效肯定
利尿剂主要通过减少血容量和体内总钠含量，降低心输出量而产生降压作用。最近一些研究认为，利尿剂可通过降低血管平滑肌细胞内钠含量，以松弛血管平滑肌，降低血管张力。
一直以来，利尿剂的降压疗效得到认可，特别是对于容量依赖型高血压和盐敏感型高血压患者效果更好。在迄今最大规模的高血压研究——降压降脂治疗预防心脏病研究中，利尿剂氯噻酮治疗5年后患者血压达标率（＜140/90毫米汞柱）达68.2％，显著高于赖诺普利，与长效钙拮抗剂苯磺酸氨氯地平相当。
2.可显著降低高血压相关心血管事件
实验研究中，利尿剂对于脑卒中的预防作用得到证实和认可，其在有效降低血压的同时，可以预防脑卒中发生。此外，利尿剂也是心力衰竭治疗中不可缺少的药物之一。
3.中小剂量不良反应少
利尿剂的诸多不良反应均与剂量呈正相关，因此，多数指南也建议临床降压治疗采用小剂量利尿剂以减少不良反应。利尿剂价廉效高，联合用药时加小剂量降压作用明显，没有明显副作用。
利尿剂不应该再作为一线降压药物
1.中小剂量可能也影响降压疗效
认真梳理现有循证医学证据不难发现，目前关于氢氯噻嗪有效性研究的证据中，数据主要来自于20世纪80~90年代的临床研究结果，但当时相关研究中氢氯噻嗪的用量较大，有的达到50~100毫克/天（相当于目前的4倍）。因此，目前推荐的中小剂量氢氯噻嗪在降压治疗中的所谓“基石地位”仍有疑问，这是目前国际上对利尿剂一线降压药物地位质疑的重要原因。
2.长期使用易发生不良反应
虽然世界各国的高血压治疗指南推荐的利尿剂剂量大多为中小剂量，短期使用可能不会引起明显的副作用，但噻嗪类利尿剂长期使用，低血钾的发生率仍较其他新型的降压药物高，即使较小剂量也可以引起血尿酸增高。
最近一些临床试验证明，利尿剂单独或联合β受体阻滞剂使用后新发糖尿病明显增加。Messerli 2008年发表的对30 842例高血压患者的6项临床研究显示，利尿剂降压治疗可显著增加患者新发糖尿病风险。
高尿酸血症和糖尿病均是心血管病的独立危险因素，因此可以预测，如长时间（5~10年）使用对代谢有影响的噻嗪类利尿剂，可能会使降压产生的心血管获益逐步降低甚至消失。
利尿剂与β受体阻滞剂的依从性较钙拮抗剂等新药差，而这一点正是与上述诸多不良反应密切相关。2008年发表的一项研究表明，利尿剂与β受体阻滞剂治疗1年后，中断治疗患者比例明显高于钙拮抗剂等其他降压药。
3.联合治疗的基础地位应质疑
β受体阻滞剂与利尿剂联合应用曾是经典的抗高血压药物组合之一。近年来研究发现，此经典组合降低高血压患者心血管事件发生风险，不如长效钙拮抗剂与血管紧张素受体拮抗剂/血管紧张素转换酶抑制剂等新型药物联合方案。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（包括血管紧张素受体拮抗剂——“沙坦”类、血管紧张素转换酶抑制剂——“普利”类）可以抵消噻嗪类利尿剂对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活作用，同时，血管紧张素受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂的保钾作用，可防止噻嗪类利尿剂造成的低血钾等不良反应。因此，利尿剂与肾素—血管紧张素—醛固酮系统抑制剂的联合治疗方案也曾经被认为是最佳联合方案之一。然而，2008年发表的一项收缩期高血压患者联合疗法防止心血管事件研究显示，血管紧张素受体拮抗剂贝那普利与长效钙拮抗剂氨氯地平联合治疗，无论在血压控制还是终点获益方面均优于联合利尿剂的治疗方案。
高血压患者何去何从
对于利尿剂的争议很多，但目前作为基础的降压药物，其降压疗效是肯定的，能明显降低高血压相关的心血管事件，特别是脑卒中和心力衰竭的发生。
由于新型的降压药物如长效钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等药物的诞生，利尿剂降压产生的降低心血管事件的作用已被这些新型药物部分超越，利尿剂的高血压基础治疗地位正受到挑战，特别是高血压伴其他危险因素或高血压有靶器官功能受损时
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抗高血压药物目前已有百余种，但较常用的主要有以下五大类：
(1)利尿降压药，通过肾脏排钠排水，减少血容量并降低外周阻力，达到降压效果。常用的有双氢克尿噻，氯噻嗪，氯噻酮，速尿，利尿酸，氨苯喋啶，安体舒通，阿米洛利等。
(2)β受体阻滞剂，使β受体阻滞，提高血管平滑肌对血管介质的敏感性，抑制肾素的分泌，达到降压的目的。常用的药物有心得安，氨酰心安(阿替洛尔)，美多心安(倍他乐克，美托洛尔)，噻马心安(噻马洛尔)等。
(3)血管紧张素转换酶抑制剂，通过抑制血管紧张素酶的作用，减少血管紧张素Ⅱ的产生，从而降低体循环阻力，达到降压的目的。常用药物有：疏甲丙晡酸(卡托普利，开搏通)，苯丁酯脯酸(依那普利)，培哚普和(雅施达)，苯那普利拉(洛汀新)等。
(4)钙拮抗剂，抑制钙离子通过心肌与血管平滑肌细胞膜，使平滑肌松弛，周围阻力降低，具有降压、抗心绞痛作用。常用的药物有：硝苯吡啶(心痛定)、尼群地平，尼莫地平，异搏定，氨氯地平(洛活喜)等。
(5)血管扩张剂，具有对抗周围血管阻力，而达到降压作用。常用的药物有肼苯哒嗪、长压啶等。
其他类的降压药物，还有作用于交感神经的降压药，如甲基多巴、利血平、可乐宁、降压灵等；α受体阻滞剂，如哌唑嗪、酚妥拉明等。这些药物在临床上一般不作常规使用，有些目前已很少使用。
作为治疗高血压的一线药物，已被广泛应用，它是通过抑制肾小管对钠和水的再吸收，达到排钠利尿作用，使人体内钠和水的排出量超过摄入量，使血容量和细胞外液量减少，心输出量下降，而达到降压作用。
但继续用药3～4周后，血容量和心输出量已逐渐恢复，而血压仍持久降低，这是由于此时体内轻度缺钠，小动脉壁细胞内少钠，减少了小动脉平滑肌对去甲肾上腺素等缩血管物质的反应性，从而引起血管扩张，降低周围血管阻力，导致血压下降。
根据作用强弱分以下三类:
强利尿剂如袢利尿剂速尿；
中效利尿剂，如噻嗪类利尿剂双氢克尿噻；
弱利尿剂如保钾利尿剂氨苯喋啶、安体舒通等。后者主要是与醛固酮形成竞争性拮抗作用，使其作用减弱，导致排钠保钾作用。
双氢氯噻嗪(双氢克尿噻、双氢氯消疾)是一种利尿药，还具有降压作用，所以也叫利尿降压药。环戊氯噻嗪(环戊甲噻嗪)和氯噻酮等药也都属于此类。双氢氯噻嗪通过抑制肾小管对钠和水的回吸收，而表现强大的利尿消肿作用，研究表明它的降压作用和利尿作用并没有直接关系。可能利尿作用在本药的早期降压上起一定作用。近年来有人在动物实验中发现，双氢氯噻嗪能降低血管壁中钠的含量。
双氢氯噻嗪的降压特点是，单独用药作用较弱，每天口服25～50mg，可使高血压病人的舒张压下降约10～20mmHg，对于舒张压高于110mmHg的高血压往往效果较差。与利血平，胍乙啶，双肼苯哒嗪以及其他抗高血压药合用，多可提高疗效，所以，双氢氯噻嗪是治疗高血压时的一个主要辅助药物。又由于该药的利尿排钠作用，合并用药可消除胍乙啶、双肼苯哒嗪、氯压定等药水钠潴留的副作用。
应用利尿降压药物的原则
(1)一般首选中效降压利尿剂，推荐噻嗪类为首选。无效或有慢性肾功能不全，或高血压急症，宜选用强效降压利尿剂。
(2)初始剂量应小，根据病情逐渐加重，以免失钠过多，血压过低，尤其老年患者应用强利尿剂更应注意。
(3)用利尿剂时不需限钠，但勿高盐饮食。
(4)保钾利尿剂是弱降压药，单独应用效果不佳，常用其他利尿剂合用，以防丢失钾，所以，用该药时补钾量可适当减少。
(5)单独应用强效降压利尿剂时应补钾，但和血管紧张素转换酶抑制剂合用时勿需补钾。
(6)强调间断应用利尿剂。
利尿剂副作用
(1)低血钾症　利尿剂可使肾小管在排钠同时也排钾，使钾的排出增加而导致低钾，此时病人常表现全身无力，肌肉张力低下，腹胀，食欲不振，消化不良，心悸和期前收缩等症状。查心电图有时可有T波低平和增高的U波，或T-U波融合。一旦发现有低钾趋向应补钾，并进行必要的监护。常用的补钾药物有缓释氯化钾，
每次0.5～1.0克，每日三次，严重者经静滴液体中补钾。病人可在平时饮食中进食富含钾的食品，如瘦肉、海产品等。
(2)低钠血症　利尿剂引起钠排泄过多，导致低钠血症。表现为倦怠，食欲不振，血压低，尿素氮升高，严重者出现神经系统症状，应立即由医师处理。
(3)糖耐量降低　利尿剂对糖代谢的影响是使胰岛素分泌受抑制，对胰岛素感受性低下，致使血糖升高。
(4)影响脂蛋白的代谢　它可使低密度脂蛋白和甘油三脂升高，高密度脂蛋白降低，这种改变不利于冠心病的血脂组成，是利尿剂的不利因素。
(5)反射性引起肾素活性升高　血管紧张素Ⅱ升高，导致醛固酮增加，产生不利于降压的效果。可以合用β受体阻滞剂来对抗。
(6)高尿酸血症　噻嗪类利尿剂能引起高尿酸血症，诱发痛风，减低肾功能，故有痛风及肾功能不全者，慎用噻嗪类利尿剂。
二.钙拮抗剂
在正常情况下，钙是以离子的形式存在于体内。而离子进入细胞是由细胞膜上的一种具有不同结构的蛋白质来完成的，这种蛋白质称为离子通道。每一个通道只能允许一种离子通过，被称为该离子的专属通道。钙通道就是钙的专属通道。能作用于细胞的钙通道，阻滞钙离子进入细胞，而发挥心血管作用的药物称为钙拮抗剂。
钙拮抗剂对心血管的主要作用如下。
(1)抑制钙离子内流，减少血管平滑肌的张力及其对内源性加压物质的反应性，而产生降压作用。
(2)防止心肌细胞内钙过多，改善心肌舒张功能，减少心肌耗氧，对心脏和缺血的心肌有保护作用。
(3)降低血管平滑肌张力，扩张冠状动脉、外周血管、脑、肺、肾、肠系膜血管。
(4)减少心肌细胞钙离子内流，降低收缩功能，即负性肌力作用，防止钙超载，避免钙对心肌的损伤。
(5)减少血管壁钙离子沉积，长期应用可防止动脉硬化。
(6)抑制血小板聚集，延长出血时间。
由于钙拮抗剂具有多方面的作用，所以，它还常用于治疗心绞痛，心律失常，肥厚性心肌病，脑供血不足，外周血管病，偏头痛等多种疾病。
钙拮抗剂的副作用：
(1)反射性心率增快，心搏出量增加。也反射性增加血浆肾素活性，合用β受体阻滞剂可减轻此反应，并增加其降压作用。
(2)硝苯吡啶的扩血管作用较强，故常有头痛，面部潮红等。此类副作用出现与剂量有关，一般1～2周后可自行消失。
(3)踝部水肿发生率约4%，可能与局部血管通透性有关。
(4)心功能不全者应用异搏定，可引起心动过缓、多种传导障碍或停搏，当患有高血压性心脏病伴心衰者应慎用。
(1)药物起效迅速，降压平稳，维持时间长，副作用小。
(2)原有血压高者，降压幅度大，正常血压时对钙拮抗剂反应不明显。
(3)血压降低后，不影响脑、冠状动脉和肾脏的血流量灌注。
(4)对高血压合并冠心病、心力衰竭、周围血管病也有效。
(5)短期和长期治疗均有效。有人研究提示长期治疗可使左室肥厚消退，并可防止动脉粥样硬化的发生。
(6)新一代钙拮抗剂作用周期长，投药次数少，使用方便。
(7)因不增加心率，故不增加心肌耗氧量，不产生位置性低血压。
(8)同时具有附加药理作用，如解除支气管平滑肌痉挛、冠状动脉痉挛，对血糖、血脂、电解质影响小。
鉴于以上特点，钙拮抗剂主要适用于如下高血压病患者：① 合并冠心病心绞痛，尤其适用于劳力型与自发型心绞痛。② 老年收缩期高血压。③
伴有心、脑、肾血管病变的患者。但是如果妊娠合并充血性心力衰竭和房室传导阻滞者，则不宜用异搏定类拮抗剂。
虽然用于临床的钙拮抗剂已达数十种，但比较常用的有硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、心可定、异搏定等，其中硝苯地平、尼群地平、尼索地平等主要用降压治疗。（1）硝苯地平又叫心痛定，是目前临床上最常用于治疗心血管疾病和其他许多疾病的钙拮抗剂。它舒张血管作用较强，降压作用迅速而确切，对心脑血管有保护作用，能减少并发症，且安全性高，广泛用于治疗高血压病。
用缓释剂，每日1～
2次，每次20mg；或用控释剂(商品名拜心痛)，每日1次，每日30mg，即能维持有效的降压作用在24小时以上。
（2）尼群地平是第二代钙拮抗剂，它的作用与硝苯地平相似，主要是降低周围动脉阻力，而且不影响心脏功能。它与β受体阻滞剂合用，对治疗体循环阻力过高特别有效，并适用于低肾素性高血压的治疗。常用剂量，每日30～40mg，1次或分2次口服。
（3）尼索地平也是第二代钙拮抗剂，结构与硝苯地平相似，但舒张平滑肌的作用是硝苯地平的4
～10倍，而对心肌抑制作用要小得多。此外，尼索地平是治疗冠状动脉痉挛作用最强的药物，常用剂量为每日10～20mg，分2次服。
三.β受体阻滞剂　　
β受体在心血管系统各个部位均存在。若兴奋β受体可使心率加快，房室传导加速，心肌收缩力加强，冠状动脉扩张，静脉皮肤和粘膜血管收缩，支气管平滑肌松弛，血高升高。也就是说，高血压时常伴有β受体亢进的表现，而β受体阻滞剂，如心得安、美多心安、氨酰心安等这类物质，可使心脏、周围血管、呼吸道、中枢
神经及其他组织上的β受体阻滞，而使血压下降。目前β受体阻滞剂已广泛用于治疗心血管疾病，并已作为治疗高血压的一线药物。
β受体阻滞剂降低血压的作用机理，主要表现以下几个方面：
(1)对心脏β受体的阻滞　当心脏的β受体阻滞后，心率降低和心肌收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量降低，房室传导时间延长，从而降低血压。
(2)对肾素血管紧张素系统的抑制　肾脏近球旁细胞的β受体兴奋，可促进肾素分泌，通过肾素血管紧张素系统的作用，使血压升高，而β受体阻滞剂在阻滞β受体后，使肾素分泌减少，从而发挥降压作用。
(3)对中枢神经的作用　β受体阻滞剂可以直接作用于中枢神经系统的β受体，使其兴奋神经元活动减弱，减少交感神经冲动的传出，从而起降压作用。
(4)压力感受器的重建　β受体阻滞剂可降低卧位或坐位时的血压，说明β受体阻滞剂可使压力感受器维持正常。
β受体阻滞剂单独应用降压作用疗效并非理想，如合并其他降压药则疗效增强。如与利尿剂合用，可以取消后者因减少血容量而引起的肾素活性增强；与血管扩张剂合用，可以减少后者引起的反射性心动过速、心肌收缩力增强以及肾素的释放。
β受体阻滞剂适用于治疗哪几种高血压　　
(1)需用血管扩张剂治疗的高血压患者　
β受体阻滞剂与利尿剂一样，适用于多种类型的高血压治疗。由于β受体阻滞剂单独使用时效果不理想，而与其他抗高血
压药物合用，可以减少副作用，增强疗效，如与利尿剂和(或)血管扩张剂并用，约90%以上的患者能得到控制，而且副作用少，亦可减少利尿剂所致的低血钾，
还可拮抗因和血管扩张剂合用引起的副作用，所以，目前已作为第一线降压药使用。
(2)高血压合并冠心病者　
由于β受体阻滞剂可降低心率，减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量，故有抗心绞痛，防止心肌梗塞发作，缩小梗塞面积的作用，并有抗心律失常的作用。上述作用使β受体阻滞剂，适用于合并冠心病的高血压患者。
(3)青少年高血压　青少年高血压患者常呈现心率快，心输出量大的高动力型，其主要原因是肾素分泌过多，心得安等β受体阻滞剂，有抑制肾素分泌的作用，故适用于此型高血压。
β受体阻滞剂常见的副作用：
减弱心肌收缩力，可加重严重心力衰竭患者心衰程度。有可能加重个别糖尿病患者的低血糖症状。
有诱发或加重哮喘的作用，所以，对有支气管哮喘或慢性支气管炎、肺气肿、肺心病患者禁用或慎用。
引起心动过缓和传导阻滞。
干扰糖和脂类代谢，导致血糖、血总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯增高，高密度脂蛋白降低。
突然停药，可以使冠心病患者诱发心绞痛。
鉴于以上副作用，除了伴有上述疾病的高血压患者应慎用外，也不提倡老年患者使用β受体阻滞剂降压。
常用的β受体阻滞剂
(1)盐酸普萘洛尔(又叫心得安)，由于它对脂质和糖代谢的影响，所以，已较少用于高血压病人治疗。
(2)阿替洛尔(又叫氨酰心安)，是一种心脏选择性的β受体阻滞剂，无内源性抑制交感神经活性，半衰期6～9小时，多数临床研究表明，经一次服药能使血压持续下降24小时，尤其适用于心动过速合并高血压的患者。与血管扩张剂、钙拮抗剂或利尿剂合用，降压效果更好。有人用于治疗严重高血压危象，口服10mg
后，12小时内血压逐渐下降，平均收缩压下降7.5kPa
(56mmHg)，舒张压下降5.3kPa(40mmHg)，认为是安全有效的药物。
(3)美托洛尔(商品名倍他乐克)，是一种选择性β受体阻滞剂。1975年问世后，在治疗高血压、心绞痛、心肌梗塞、心律失常等方面，都取得了一定疗效。
治疗高血压，口服100毫克，共4周，总有效率达82.4%，治疗2周后血压逐渐下降，而心率并不随之下降，可明显改善高血压患者的头昏、心悸、眩晕、胸
闷等症状，适用于一、二期高血压病人。其副作用有心率减慢、乏力、口干、胸闷等，多数能在治疗一段时间后减轻或消失，但合并支气管哮喘或心动过缓者禁用。
四.转换酶抑制剂&新型降压药
随着对高血压发病原理的深入研究，现已证实，肾素血管紧张素-醛固酮系统是重要的加压机制之一。其作用大致过程是，当机体肾血流量不足或血钠降低时，肾脏分泌出一种称为肾素的酶，该酶将血液中的血管紧张素原分解为血管紧张素Ⅰ，后者在肺循环内被转换酶转换成血管紧张素Ⅱ，而血管紧张素Ⅱ是一种强力收缩血管的物质。如果使血管紧张素转换酶失活，就不能产生血管紧张素Ⅱ，也就解除了肾素血管紧张素系统的收缩血管效应，这种取消血管紧张素Ⅰ转换酶作用的物质称为血管紧张素转换酶抑制剂，简称转换酶抑制剂。
转换酶抑制剂降压原理复杂，有些机理尚不清楚，但主要通过降低周围血管阻力而降压。
转换酶抑制剂与利尿剂合用效力增强，不引起钠水潴留，对心输出量和心率无明显影响，不会反射性兴奋交感神经，但可增加肾血流量和改善肾小球过滤率，还可改善高血压病人伴有的胰岛素抵抗状态，逆转左室和血管壁肥厚，且副作用较少，除双侧肾动脉狭窄和严重肾功能衰竭者禁用外，可广泛应用于各型高血压、冠心病和心力衰竭的治疗。
常用转换酶抑制剂
第一代转换酶抑制剂为卡托普利或称巯甲丙脯酸，商品名叫开搏通，是最早应用于临床的转换酶抑制剂，现已广泛应用于高血压和心衰的治疗。对轻、中度高血压均适用。用于降压时，开始剂量12.5～25mg，每日3次口服，有效剂量为50～150mg/日。加用利尿剂(如双氢克尿噻)、β受体阻滞剂(如心得安、
美多心安等)，疗效更佳。
本品能降低周围血管阻力，减轻钠水潴留，因而可减轻心脏的后负荷和心脏前负荷，故可用于慢性心力衰竭的治疗。
卡托普利小剂量服用，不良反应较少，加大剂量并不增加治疗效果，但不良反应明显增加。常见副作用有干咳，皮疹，味觉异常，血管性水肿。首次服药剂量过大，可发生症状性低血压，严重而罕见的副作用有肾功能减退和粒细胞减少。
第二代转换酶抑制剂为依那普利和赖诺普利，药物结构中不含巯基，其疗效与卡托普利相似，在国内依那普利应用较为普遍。其半衰期长，每日服1～2次即可，用量也较卡托普利小，毒性相对较低，一般用量每次为5～10mg，可逐渐增加剂量至每日80mg，临床上主要用于治疗高血压和心力衰竭。副作用与卡托普利相近，主要表现为干咳，个别病人可出现蛋白尿、皮疹和粒细胞减少。
新的转换酶抑制剂还在不断出现，目前较常见的有培哚普利(商品名叫雅施达)，半衰期较长，每日服用一次，每次4～8mg，血压稳定后，轻型高血压每日2mg维持，长期服用可逆转心肌肥厚和血管壁损害，改善血管弹性，高血压合并动脉粥样硬化者较适用。常见副作用有干咳。
转换酶抑制剂主要用于哪些疾病治疗
目前临床上应用最广泛的转换酶抑制剂为卡托普利和依那普利，主要用于高血压、心力衰竭和心肌缺血的治疗。
(1)高血压　卡托普利和依那普利适用于各种类型、不同程度及年龄组的高血压患者，特别是对高肾素活性患者的降压效力较强，长期应用无耐药性，也无位置性
低血压。国外大量文献报道了不同的转换酶抑制剂治疗高血压的降压效果，普遍认为卡托普利和依那普利安全有效，可作为治疗高血压的一线药物。严重高血压加用
利尿剂后降压效力增强。国内卡托普利用量较小，每次10mg，一日三次，与利尿剂同用可收到较好的降压效果。
高血压合并肾功能不全的病人，在应用转换酶抑制剂后肾功能改善，尿蛋白排出减少，但用量宜减少。对伴有充血性心力衰竭的患者，应用ACEI后血流动力学明显改善，长期应用可抑制心肌肥厚的进展。对伴有冠心病和脑血管病的患者，ACEI也有良效。在有糖尿病肾病时，
ACEI可延缓其肾功能恶化，使患者的生活能力有所改善。
(2)充血性心力衰竭　ACEI用于治疗心力衰竭已有大量报道，认为这类药物安全有效，优于其他血管扩张剂。对于急性充血性心力衰竭给予卡托普利、依那普
利等药物后，血液动力学很快(1～2小时)发生改变，4～6小时达到峰效应，血压轻度下降，心率稍变慢，心输出量和心脏指数明显增加，全身血管阻力，右心房压、肺动脉和静脉压，肺毛楔压及肺血管阻力均明显降低；肾血流量和尿量增加，心衰症状如气喘、咳嗽、浮肿等减轻，运动耐量增加。长期应用后的血液动力学
改变与急性口服相似，或进一步改善，同时降低高危病人的死亡率。
治疗心衰时用药应先从小剂开始，逐渐增加剂量，以寻求最佳剂量。卡托普利的常用量为12
.5～25mg，一日三次；依那普利为5～20mg，一日1～2次。
(3)缺血性心脏病　实验研究提示血管紧张素参与了心肌缺血和坏死的病理过程。ACEI能保护缺血心肌，减少缺血—再灌注损伤和由此所致的心律失常。心肌梗塞早期或在溶栓治疗之前给予ACEI，可望收到心肌保护之效。
转换酶抑制剂不良反应　
与其他降压药相比，转换酶抑制剂较为安全。在血压下降时，重要器官(心、脑、肾)的灌注保持或增加，不影响心脏收缩和传导，也不引起反射性交感神经激活和水钠潴留。对糖和脂肪代谢也无不良影响，为目前一种较为理想的降压药，但也有一定的不良反应。
(1)咳嗽　是ACEI常见的不良反应，常为规律的或偶有间歇的干咳，有时伴有鼻塞或喘息，或持续性剧咳，卧位睡眠时加重。服用止咳药或抗生素均无效。女性多于男性，吸烟者更易发生，减量或停用即可减轻或消失。机理可能是与缓激肽的浓度升高有关，或者由于该药作用于迷走神经所致。
(2)味觉异常　发生率约2%～10%，表现为味觉缺失，金属味，酸味或对某种食物敏感性降低。多发生于用量较大或肾功能不全者。一般继续用药2～4周后可自行消失，个别情况需要药物治疗。
(3)低血压　为心衰患者用转换酶抑制剂治疗时的最常见副作用，常出现于用药的最初24小时和有低钠血症，或联用利尿剂的患者。用本药治疗其他疾病时也常出现低血压反应，表现为眩晕，轻度头痛、头晕等，且剂量越大发生率越高，故开始宜用小剂量。
(4)白细胞减少　转换酶抑制剂最常见的血液系统反应是中性粒细胞减少，约有1/4的白细胞减少患者同时有红细胞减少和血小板减少。部分有血红蛋白降低。
这些变化多在1～3个月后发生，一般均在停药后2～4周内恢复正常，其机理可能与骨髓受抑制，过敏反应以及低血压状态，导致骨髓供血减少有关。
(5)其他　如皮疹、口腔溃疡、肾毒性过敏反应等，是由于其中某个分子结构所致，当改用另一种转换酶抑制剂时，上述反应即可消除。
α受体阻滞剂
人体的血管壁上分布有缩血管神经纤维，当交感神经兴奋时，其末梢释放一种神经递质去甲肾上腺素，它可作用于血管平滑肌上叫做受体的结构——α受体与β受
体。去甲肾上腺素与α受体结合，引起血管平滑肌收缩，导致血压升高。能够与肾上腺能受体结合，从而阻滞肾上腺能递质与α、β受体相结合，而取消其效应的药物分别称为α、β受体阻滞剂。α受体又分为α1和α2受体，同时，能阻断这两个受体的药物称为非选择性α受体阻滞剂。这类药物在降低血压的同时，促进去甲
肾上腺素释放，导致心率加快，只阻断α1受体的药物则无此副作用。
早先上市的非选择性的α受体阻断剂，如酚苄明与酚妥拉明，在阻断α1受体的同时，也阻断了α2受体，故反馈性地引起神经末梢释放去甲肾上腺素，从而引起心率加快，并部分地对抗了它阻断突触后α1受体引起的降压效应，因此，这一不足之处限制了这类药物的推广。选择性α1受体阻滞剂以哌唑嗪和四喃唑嗪为代表，
则克服了这一缺点。这类药物对α1受体有高选择性阻断作用，不阻断突触前膜的α2受体，故减少了心动过速的发生。
哌唑嗪和四喃唑嗪主要用于治疗高血压，约有半数高血压患者的血压可以控制。对于利尿剂和β受体阻滞剂不能满意控制血压的患者，用哌唑嗪、四喃唑嗪有效。若与利尿剂、β受体阻滞剂或其他血管扩张剂合用，可以提高疗效。
该药的最大优点是没有明显的代谢作用，而且对于血脂有良好影响。它能降低总胆固醇与低密度脂蛋白、甘油三脂，增加高密度脂蛋白，所以，适用于糖尿病、周围血管病、哮喘病及高脂血症的高血压患者。
α1受体阻滞剂副作用
(1)体位性低血压症状　常见于首次服药者称为“首剂现象”。表现有头晕、晕厥、心悸等，尤其是直立体位、饥饿、低盐时更易发生。预防“首剂现象”的给药
方法：① 用哌唑嗪、四喃唑嗪之前，停用1天利尿剂，以防止血容量不足。② 可在睡前首次给药，这样能避免发生体位变化。③
首次给药剂量小，应为0.5～1mg。
(2)耐药现象　即对某一剂量控制血压后，治疗中又发现血压升高现象。克服方法：采用间隔1周增加1次剂量，可以加大到每次5mg。
(3)其他副作用　如头痛、尿频、恶心、水肿、体重增加等，长期使用约10%～15%患者因不良副作用而停药。长期用药副作用有减轻趋势。
五.血管扩张剂　　
治疗高血压的血管扩张剂有两大类。
一类是间接舒张血管平滑肌，包括α受体阻滞剂、钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂，称为间接血管扩张剂。
另一类直接作用
于血管平滑肌引起血管舒张，称为直接血管扩张剂。间接血管扩张剂是目前临床上广泛应用的新型降压药物，前面已分别作过介绍。这里主要介绍几种直接血管扩张剂。
(1)肼苯哒嗪　通过复杂的机制，直接松弛毛细血管前小动脉，使外周血管普遍扩张，血管阻力降低，血压下降。常用于中、重度高血压。副作用主要为反射性兴
奋交感神经，引起肾素分泌增加，心率增快，心搏出量和心肌耗氧量增加，还有钠水潴留。这些都不利于降压，所以，一般不单独应用，常与利尿剂和β受体阻滞剂
合用。但老年人的压力感受器反应较弱，不一定有上述交感神经兴奋的表现。
肼苯哒嗪与β受体阻滞剂合用的剂量为12.5mg，一日2次。血浆半衰期为2～3小时，肾功能不全者可延长到7～16小时，是临床上常用的血管扩张剂，用于中、重度高血压。副作用有面部潮红、头痛、头晕、恶心，可诱发心绞痛，故不适用于冠心病与新近发生的脑出血患者。
(2)长压定　是强扩小动脉药物，降压作用明显，持续时间长，无耐药性。剂量每日5～10mg
，每日1次，口服后24小时血压下降，维持24小时。主要副作用是钠水潴留和肺动脉高压，同时应用强利尿剂和β受体阻滞剂，可抵消这两个副作用。长压定的
另一副作用是面部长毛。本药不作为抗高血压治疗的一线药物，临床仅用于严重高血压使用其他降压药无效时。
(3)硝普钠　是一种静脉给药的直接血管扩张剂，它对动静脉均有强力扩张作用。起效快，作用时间短，用药30秒即可出现降压效果。本药用于高血压急症需要血压较快速下降时，血压下降至一定水平后，改用其他降压药物维持。
硝普钠常用剂量为12.5～200微克/分钟静滴，应避光应用。在治疗过程中应严格监测血压，以防血压下降过速。
吲哒帕胺又叫寿比山，是法国研究的新型口服长效降压药。由于该药有效、安全和方便，很快被各国所接受。国内天津药物研究院已研制成功，1988年经卫生部批准，由天津力生制药厂生产，现已临床应用。
该药是一种既能扩张血管，又起利尿作用的抗高血压药物，但降压作用明显强于利尿作用，小剂量即有降压效果，只有大剂量时才有利尿作用，它的利尿和降压作用是分离的。
吲哒帕胺适用于轻、中型高血压，大约可使2/3的高血压患者的血压控制在正常范围内，对心、肾功能、血糖、血脂均无影响，不引起低血钾症，也没有体位性低
血压、心动过速、血压反跳等副作用。适用于伴有肾功能衰竭、糖尿病、高脂血症的高血压患者，尤其适用于老年人服用。该药可单独使用，也可与其他降压药合
用。常用剂量成人每天服2.5mg即有效。老年高血压病每两天服2.5mg即可控制血压。一般服药后两周内可见疗效，6～8周为1疗程。如疗效不满意，可
每日服5mg，分两次服。其副作用有轻度恶心，上腹部不适，便秘等。服该药应注意：① 对磺胺类过敏，脑血管病及肾衰无尿者忌用。②
哺乳期妇女应停乳后再使用。
莫昔普利　是一种不含巯基的脂类化合物，可提高血浆肾素活性，减少血浆醛固酮含量，减少血管收缩，起到整体抗高血压作用。莫昔普利吸收后迅速脱脂形成莫昔普
利酸，服药后3～4小时达最高血药浓度，药物半衰期为9.8小时，每天用1次即可。肾脏排泄为主要途径。该药可作为单一治疗药，也可与利尿剂或钙拮抗剂合
用。常见不良反应有干咳、头痛、眩晕、疲劳、潮红或红疹等。有血管水肿病史的患者及妊娠期，哺乳期的患者禁用。
群多普利　为非巯基的ACEI抑制剂，结构与依那普利相似。本品为一前体药，在肝脏经水解代谢成群多普利酸而产生作用。对正常血压和高血压个体，单
次口服本品≥2mg，给药2
～4小时内能抑制ACEI活性的85%～100%，使活性血浆水平升高，血浆醛固酮水平降低。口服后在肝脏水解，转化为活性二酸。
群多普利的生物利用率为40%～60%，揭示群多普利有足够的吸收。排泄物为本品和群多普利酸及其葡萄糖醛酸结合物和无活性的二酮哌嗪衍生物。本品单次剂量2mg即能获得血压下降效果。坚持每天用2～4mg，抗高血压效果可持续维持12个月，适用于动脉高血压。
螺普利　是一种非巯基血管转换酶抑制剂的前体药物，口服吸收后被转换为具有药理特性的螺普利酸而发挥降压作用。螺普利当被代谢为活性二羧酸形式的螺
普利酸时，具有强大的ACE抑制作用。螺旋普利通过直接抑制ACE活性，并能降低高血压和充血性心力衰竭病人的血管阻力，明显减少左室后壁的厚度。口服螺
普利后平均生物利用度50%。螺普利进入人体后能快速转变成具有生物活性的二羧酸代谢产物螺普利酸，后者达到最大浓度的时间为1
8～3小时。该药通过肝和肾双重机制清除。主要适用于治疗中、重度原发性高血压。主要不良反应为眩晕、头痛、疲乏。对严重肾衰的病人不主张用。
西尼地平　实验表明，本品通过L型钙通道长时间地抑制钙内流，具有长时间扩张血管作用。研究证明，通过抑制ATP作用而迅速可逆地抑制交感神经递
质传递。本品能抑制钙离子释放而降低血管紧张。安慰剂对照实验表明，12例高血压患者治疗15天，29例患者治疗8周，均给药5～20mg/天，疗效＞90%。仅3例发生轻度潮红、恶心的副作用。本品具有清除超氧化自由基和抗氧化作用以及抗动脉粥样硬化特性，主要适用于轻、中度原发性高血压。
替利洛尔　具有持续性交感神经β受体阻断作用和钾离子通道开放作用所致的末梢血管扩张作用，及内源性交感神经刺激作用、膜稳定作用。健康人饭后单次口服10～20mg，3～3
.4小时后，血药浓度分别达18.5～47.5纳克/毫升，半衰期12～12.5小时。
替利洛尔主要适用于轻、中度高血压和心绞痛。禁用于支气管哮喘患者，糖尿病酮中毒患者，代谢性酸中毒患者，心源性休克患者以及高血压所致的右心功能不全患者。
缓释制剂是按一级速率释放药物，即释放的药量是按时间进行，先多后少。
控释制剂是按0级速率释放药物，即恒速释放药物，使得血药浓度更加平稳，波动范围更为减少。
靶向制剂不仅具有缓释制剂或控释制剂的优点，而且进一步控制药物的作用方向，使药物聚集在病变部位，使疗效得到加强，对其他组织的副作用减少。
目前在市面上可购到抗高血压药物的缓释制剂有硝苯地平缓释片、压宁定缓释胶囊，心得安缓释胶囊，控释制剂有硝苯地平控释片，尼卡地平徐放剂。
常用降压药物对心血管有何作用
利尿剂能减少血液循环血容量，减少心脏的充盈压力。一般有高血压和充血性心力衰竭时，表现为左心室充盈压力升高，此时使用利尿剂，可以显著改善心脏工作状
况。但利尿剂还刺激交感神经系统，促进儿茶酚胺分泌，故虽降血压，不能使左心室肥厚减退。从近年来临床效果看，应用利尿剂使脑卒中发病率虽有明显减少，但冠心病的发病率及死亡率并未下降，所以，有学者指出利尿剂不应作为第一阶段的唯一药品。
β受体阻滞剂降低交感神经对心脏的驱动力，其负性肌力作用因人而异，当有心力衰竭和运动量大时，才需要交感神经的驱动力，这样，有进展性心衰的老年高血压
病人和参加激烈体育锻炼比赛的年轻高血压运动员，不能有效地耐受。尽管β受体治疗初期外周血管阻力可能增加，但随着长时间的治疗，外周阻力逐渐下降，据分析可能是机体肾素分泌减少，由于突触前β受体阻断而减少在外周神经末梢释放去甲肾上腺素和血管紧张素的生成。
β受体阻滞剂适用于陈旧性心肌梗塞，心绞痛，心律失常患者的治疗，而对哮喘、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、病窦综合征等患者，则不宜用其降压治疗。
钙拮抗剂有不同类型。二氢吡啶衍生物有典型的动脉扩张作用，主要作用于外周血管而较少作用于心肌，明显降低外周阻力，使交感神经系统代偿性激活，其结果使
心动过速。这种反射性的激活作用，主要见于临床治疗初期，然后逐渐消失。维拉帕米类药物对血管系统的特异性较差，而对心脏的钙通道阻断作用比较明显。用药后出现血管扩张作用的同时，也引起代偿性交感神经活性升高，但对心脏的反射性作用不明显。
钙拮抗剂适用于老年人及有冠心病的高血压患者。其有害作用为促进心肌缺血的负性肌力作用，促心律失常，促出血及显著的低血压效应。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，能减少强有力的血管收缩剂—血管紧张素Ⅱ的生成，并降低外周血管阻力。对比其他血管收缩剂，它不但不激活交感神经系统，也不影响心率。血管紧张素转换酶抑制剂对心脏健康的高血压病人的心排量，似乎没有很明显的影响。通过降低由于不适当的肾素—血管紧张素Ⅱ系统的激活，
引起升高的外周阻力，而改善正在衰竭的心肌工作状况。鉴于这些特点，ACEI对高、低及正常肾素水平的高血压病均有效。有人报道，经ACEI治疗3个月后，心动超声检查可见左心室肥厚减轻。
降压药物联合应用
(1)转换酶抑制剂与小剂量利尿剂两者合用，可明显增强降压作用。转换酶抑制剂还可减轻利尿剂双氢克尿噻引起的低血钾作用，但与保钾利尿剂合同，要注意产生高血钾。
(2)利尿剂与β受体阻滞剂联合应用，β受体阻滞剂除自身降压作用不被干扰外，还可减弱利尿剂对肾素系统的激活现象，可预防或减少利尿剂引起低血钾所诱发的心律失常。但利尿剂和β受体阻滞剂均可干扰糖和脂肪代谢，导致血糖、血脂升高。
(3)利尿剂与钙拮抗剂合用，可抵消钙拮抗剂引起的水钠潴留，加强降压效果，但不能消除。
(4)转换酶抑制剂与钙拮抗剂，通过各自不同的作用环节，使外周阻力下降，增加降压效果。
(5)钙拮抗剂与β受体阻滞剂合用，可增加降压效果，减少各自的副作用。β受体阻滞剂能消除钙拮抗剂引起的心率加快、心输出量增加的副作用；钙拮抗剂可消除β受体阻滞剂轻度增加外周阻力的作用。
(6)β受体阻滞剂与血管扩张剂合用，β受体阻滞剂可减弱血管扩张剂导致的心动过速，两者合用可减弱各自的副作用。
(7)利尿剂与α受体阻滞剂合用，可增强降压作用，利尿剂可消除α受体阻滞剂，如呱唑嗪引起的钠水潴留。α受体阻滞剂可逆转利尿剂对血脂的不利影响。但开始使用α受体阻滞剂前最好停用利尿剂两天，开始两药勿同时合用，以避免由于利尿剂所致的低血容量，而加重出现α受体阻滞剂的体位性低血压副作用。
哪些降压药联合应用会产生副作用呢?
(1)β受体阻滞剂与利血平或胍乙定合用，易发生体位性低血压，加重心动过缓，二者合用弊多利少。
(2)β受体阻滞剂与呱唑嗪合用，虽可协同降压，但两者易引起体位性低血压，甚至晕厥。
(3)β受体阻滞剂与可乐宁合用，由于两药对外周血管阻力系统作用相反，β受体阻滞剂可减弱可乐宁的降压作用，并引起心动过缓。若突然停用可乐宁而继续服用β受体阻滞剂，可出现高血压反应和周围动脉缺血，称为可乐宁停药综合征。
(4)β受体阻滞剂与钙拮抗剂合用，特别是戊脉胺等与β受体阻滞剂合用，有可能抑制房室传导，引起传导阻滞。
(5)转换酶抑制剂与利尿剂合用，可因利尿剂能使体液减少，导致转换酶抑制剂药效增强，有可能引起降压过度。如转换酶抑制剂与保钾利尿剂伍用，可使肾功能障碍恶化或出现高血钾症。
(6)可乐宁与甲基多巴合用时，中枢抑制作用进一步加强，常有嗜睡并加重心动过缓。
134、降压药物对其他疾病有何影响?
(1)β受体阻滞剂可引起糖耐量异常，影响对血糖的控制，因此，糖尿病不宜用这类药物。
(2)β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂降压药可使总胆固醇、中性脂肪及低密度脂蛋白的胆固醇升高，而高密度脂蛋白胆固醇反而下降，所以，高脂血症也不宜用这类药物。
(3)支气管哮喘和慢性阻塞性肺部疾病，均不可用β受体阻滞剂，否则可使病情加重。
(4)β受体阻滞剂可使肾血流量下降，重症肾功能障碍者应慎重应用。
(5)β受体阻滞剂对劳力型心绞痛可以使用，但变异型心绞痛可因用药而诱发冠状动脉痉挛，因此禁忌使用。
降压药物不能与哪些药物合用?(1)与抗糖尿病药物合用可诱发自发性贫血；
与异搏定合用会加重心动过缓、房室传导阻滞，对老年人，有病态窦房结综合征、传导阻滞者慎用或忌用；
与茶碱、利多卡因或氯丙嗪伍用时，可提高后几种药物在血液中的浓度，从而出现相应的副作用。
(2)钙拮抗剂(如硝苯吡啶、尼莫地平等)
与地高辛、苯妥英钠、茶碱、奎尼丁、环孢菌素等合用，可使后几种药物血中浓度升高，从而出现这些药物所具有的副作用；
与利福平合用可影响钙拮抗剂的降压作用。
钙拮抗剂或β受体阻滞剂与抗消化性溃疡药物西米替丁伍用，可推迟前两种降压药在肝脏代谢，有可能引起降压作用增强，出现降压过度。
(3)噻嗪类利尿降压药
与转换酶抑制剂(如卡托普利)合用，可引起肾素—血管紧张素系统阻滞，能使血压下降过低，甚至休克；
与消炎痛合用能降低降压药的作用；
与磷霉素合用可损害肾脏；
与链霉素合用可加重链霉素的耳毒作用；
与利血平和阿斯匹林合用，可减弱利尿剂的降压和排钠作用。
(4)速尿利尿降压药
与口服降糖药合用，可影响降糖药疗效；
与苯妥英钠合用可使速尿作用下降5%；
与20%甘露醇合用可引起急性肾衰。
(5)转换酶抑制剂(如卡托普利、依那普利等)
与丙磺舒合用，可影响前者排泄而出现不良反应；
与嘌呤酶合用，能引起发热、关节肌肉疼痛；
与阿斯匹林、消炎痛合用，可影响前者的降压效果，增加潴钾反应。
(6)利血平与左旋多巴合用，两者相互减弱对方的作用，因此二药不能合用。
(7)胍乙啶不能与麻黄碱止咳剂合用，也不能与一些感冒的中成药合用，因这些药物可减低降压作用。
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