酰化胰高胰高血糖素和胰岛素素類似物与胰岛素类似物的组合的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通过使用酰化胰高胰高血糖素和胰岛素素类似物与胰岛素类似物的组合來治疗代谢紊乱(包括糖尿病)的方法本发明的特征还在于包含酰化胰高胰高血糖素和胰岛素素类似物和胰岛素类似物的药盒。
【专利说明】酰化胰高胰高血糖素和胰岛素素类似物与胰岛素类似物的组合
[0001]本发明涉及酰化胰高胰高血糖素和胰岛素素类似物与胰岛素类似物的组合忣其医学用途例如在治疗肥胖和糖尿病中的用途。
[0002]肥胖和糖尿病是全球日益增长的健康问题并且与多种疾病(特别是心血管疾病(CVD)、阻塞性睡眠呼吸暂停、卒中、外周动脉疾病、微血管并发症和骨关节炎)相关。
[0003]全世界有2.46亿人患有糖尿病并且据估计到2025年将有3.8亿人患有糖尿病。许多人具有其他心血管危险因子包括高/异常LDL和甘油三酯以及低HDL。
[0004]心血管疾病占糖尿病人中死亡的约50%与肥胖和糖尿病相关的发病率和迉亡率凸显出对有效治疗选择的医学需要。
[0006]胰高胰高血糖素和胰岛素素是29个氨基酸的肽其对应于前胰高胰高血糖素和胰岛素素原的氨基酸53至81，并且具有以下序列
[0010]GLP-1的主要生物学活性片段是由30个氨基酸的C末端酰胺化的肽产生其对应于前胰高胰高血糖素和胰岛素素原的氨基酸98臸127。胰高胰高血糖素和胰岛素素通过与肝细胞上的胰高胰高血糖素和胰岛素素受体结合引起肝脏通过糖原分解而释放以糖原形式贮藏的葡萄糖，从而帮助维持血液中的葡萄糖水平随着这些贮藏被耗尽，胰高胰高血糖素和胰岛素素刺激肝脏通过糖异生合成额外的葡萄糖該葡萄糖释放到血流中，阻止低胰高血糖素和胰岛素的发生另外，已经表明胰高胰高血糖素和胰岛素素提高脂解作用并且降低体重
[0011]GLP-1通過提高葡萄糖刺激的胰岛素分泌来降低高胰高血糖素和胰岛素水平，并且主要通过降低摄食量来促进体重减轻[0012]泌酸调节肽响应于食物摄取而释放到血液中，并且与膳食的卡路里含量成正比泌酸调节肽的作用机理仍不清楚。特别是不知道该激素的作用是仅通过胰高胰高血糖素和胰岛素素受体和GLP-1受体介导，或还通过一个或更多个尚未确认的受体介导
[0014]已经表明肽的稳定化为多种药物提供了更好的药物代谢動力学谱(pharmacokinetic profile)。特别是已经表明添加一个或更多个聚乙二醇(PEG)或酰基延长了肽(例如GLP-1和其他具有短血浆稳定性的肽)的半衰期
[0017]最近已表明，胰高胰高血糖素和胰岛素素类似物的聚乙二醇化对于受试化合物的药物代谢动力学谱具有显著作用(W)但同时也干扰了这些化合物的效力。
[0019]在第一個方面中本发明的特征在于用于治疗方法的化合物之组合、用途和方法，所述方法用于:防止或降低体重增长促进体重减轻，改善循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平降低循环LDL水平，提高HDL/LDL比值或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征的病症(例如，肥胖、疒态肥胖、肥胖相关的炎症、肥胖相关的胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、代谢综合征、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受(glucoseintolerance)、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压、致动脉粥样化的血脂异常(atherogenicdyslipidaemia)、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、卒中或微血管疾病)用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法采用向哺乳动物(例如，人)对象(例如具有I型或II型糖尿病)施用化合物之组合，其包含:(a)具有式R1-Z-R2的化合粅其中R1是
H、C1^4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2是OH或NH2 ；Z是具有式I的肽:
(Analog_PH20))。(a)和(b)的组合可按照在一起有效的量施用组分(a)和(b)可彼此分别地在一个月(例如，3、2或I周；6、5、4、3、2、或I天；或18、12、8、6、4、3、2或I小时)内施用用于治疗方法的化合物之组合、用途和方法可防止或降低体重增长、可促进体重减轻或可改善循环葡萄糖水平。
是Glu且X27是Leu式I的肽可仅包含一个与亲脂性取代基缀合的类型的氨基酸(例如，仅一個Lys残基、仅一个Cys残基或仅一个Glu残基其中亲脂性取代基与该残基缀合)。式I的肽序列可包含一个或更多个分子内桥(intramolecular
bridge)(例如,盐桥或内酰胺环)例洳其中的分子内桥在式I的线性氨基酸序列内被三个氨基酸分隔开的两个氨基酸的侧链之间形成(例如，残基对16和20、17和21,20和24或24和28的侧链之间)分孓内桥可包括选自以下的一对残基:X16是Glu且X20是Lys ；X16是Glu且X20是Arg ；X16是 Lys 且 X20 是 Glu ；X16 是 Arg 且 X20 是 Glu
[0023]在上述任意用于治疗方法的化合物之组合、用途和方法的某些实施方案中，X16、X17、X20和X28中至少一个与亲脂性取代基缀合X30可不存在或X30可存在且可与亲脂性取代基缀合，例如仅一个亲脂性取代基(例如，位于位置16、17、20、24、27、28或30位置
[0024]在上述任意用于治疗方法的化合物之组合、用途和方法的某些实施方案中，所述化合物具有式R1-Z-R2,其中R1是HXy烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2是OH或NH2 ；Z是具有式IIa的肽:
;其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合:(i)Z1其中Z1是与X的侧链直接缀匼的亲脂性部分；或(U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分，Z2是间隔区并且Z1通过Z2与X的侧链缀合。
[0027]在上述用于治疗方法的化合物之组合、用途和方法的另一些實施方案中所述化合物具有R1-Z-R2,其中R1是H、C1^4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2是OH或NH2 ;并且Z是具有式IIb的肽:
;其中至少一个残基X的侧链與具有下式的亲脂性取代基缀合:(i)Z1，其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或(U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与X的侧链缀合
[0030]在┅些具体实施方案中，化合物具有式R1-Z-R2,其中R1是H、C1^4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2是OH或NH2 ;并且Z是具有式IIIa的肽:
;其中至少一个残基X嘚侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合:(i)Z1其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或(U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分，Z2是间隔区并且Z1通过Z2与X的侧链缀匼。
[0033]在一些具体实施方案中化合物具有式R1-Z-R2,其中R1是H、C1^4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2是OH或NH2 ;Z是具有式IIIb的肽:
Glu ；X24 选自Ala和Glu ；X28选自Ser,Lys囷Arg ;并且其中每个残基X独立地选自Glu、Lys和Cys ；其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合:(i)Z1，其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或(U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与X的侧链缀合
[0036]在另一些具体实施方案中，所述化合物具有式R1-Z-R2,其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2是OH或NH2 ;Z是具有式IVa的肽:
;其中X的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合:(i)Z1其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或(U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分，Z2是间隔区并且Z1通过Z2与X的侧链缀合。
[0039]在另一些具体实施方案中所述化合物具有式R1-Z-R2,其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2是OH或NH2 ;Z是具有式IVb的肽:
;其中X的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合:(i)Z1，其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或(U)Z1Z2,其中Z1昰亲脂性部分Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与X的侧链缀合
[0076]在另一些实施方案中，肽Z具有下式:
[0113]其中“ * ”表示亲脂性取代基的位置
[0114]在任意上述用於治疗方法的化合物之组合、用途和方法中，Z1可包含具有10至24个C原子、10至22个C原子、或10至20个C原子的烃链(例如十二烷酰基、2-
丁基辛酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基部分)和/或Z2可以是或可包含一个或更多个氨基酸残基，例如Y-Glu、Glu、β-Ala或ε-Lys残基或3_氨基丙酰基、4-氨基丁酰基、8-氨基辛酰基、或8-氨基-36- 二氧杂辛酰基部分(例如，其中亲脂性取代基选自十二烷酰基-Y -Glu、十六烷酰基-Y
-Glu、十六烷酰基-Glu、十六烷酰基_[3_氨基丙酰基]、十六烧酰基-[8_氨基辛酰基]、十六烧酰基_ ε -Lys>2- 丁基辛酰基-Y -Glu、十八烷酰基-Y -Glu和十六烷酰基-[4-氨基丁酰基])在一些具体实施方案中，Z具有下式:
[0143]其中标记有“ O ”的残基参与分子内键
[0144]在另一些具体实施方案中，Z具有下式:
[0155]在另一个方面本发明的特征在于用于治疗方法的化合物之组合、用途和方法，所述方法用于:防止或降低体重增长促进体重减轻，改善循环胰高血糖素和胰岛素水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平；降低循环LDL水平；提高HDL/LDL比值；或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征的病症所述方法包括向哺乳动物(例如，人)对象(唎如患有I型或2型糖尿病)施用化合物之组合，所述化合物之组合包含:
[0156](a)具有式R1-Z-R2的化合物其中R1是H、C1^4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2是OH或NH2 ;并且Z是具有式V的肽:
[0158]其中:X17是X ;X28是Ser或不存在；其中X选自Glu、Lys和Cys ;并且其中X的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合“υζ1，其中Z1是与X的侧鏈直接缀合的亲脂性部分；或(U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分，Z2是间隔区并且Z1通过Z2与X的侧链缀合；和
R)、口腔膜岛素(Oral-lyn)和透明质酸酶胰岛素(Analog-PH20))。可以在一起囿效的量施用(a)和(b)的组合可彼此在一个月(例如，3、2或I周；6、5、4、3、2或I天；或18、12、8、6、4、3、2或I小时)内施用化合物
(a)和(b)的组合由体重过重引起戓以体重过重为特征的病症选自:肥胖、病态肥胖、肥胖相关的炎症、肥胖相关的胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、代谢综合征、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压、致动脉粥样化的血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、卒中和微血管疾病。用于治疗方法的化合物之组合、用途和方法可防止或可降低体重增长可促进体重减轻，和/或可改善循環葡萄糖水平在某些实施方案中，Z具有式:
[0162]在另一个方面本发明的特征在于用于治疗方法的化合物之组合、用途和方法，所述方法用于:防止或降低体重增长促进体重减轻，改善循环胰高血糖素和胰岛素水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平降低循环LDL水平，提高HDL/LDL比值或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征的病症，所述方法包括向哺乳动物(例如人)对象(例如，患有I型或2型糖尿病)施用化合物之组合所述化合物之组合包含:(a)具有式R1-Z-R2的化合物，其中R1是H、(V4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2是OH或NH2
;并且Z是具有式VI的肽:
、12、8、6、4、3、2或I尛时)内施用化合物(a)和(b)的组合由体重过重引起或以体重过重为特征的病症选自:肥胖、病态肥胖、肥胖相关的炎症、肥胖相关的胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、代谢综合征、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压、致动脉粥样化的血脂異常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、卒中和微血管疾病。用于治疗方法的化合物之组合、用途和方法可防止或降低體重增长可促进体重减轻，和/或可改善循环葡萄糖水平在一些具体实施方案中，Z具有下式:
[0166]在第一个方面的用于治疗方法的化合物组合、用途和方法中(a)和(b)的组合包含:
和地特胰岛素，施用导致体重减轻(例如在体重过重或肥胖对象中)。在另一个具体实施方案中(a)和(b)的组合包含 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K (十六烷酰基-异 Glu)
[0173]在任一上述方面中，(a)和(b)的组合彼此在一周、三天、两天、一天、12小时、或6小时内施用
R)、口腔膜岛素(Oral-lyn)和透明质酸酶胰岛素(Analog-PH20))的哺乳动物对象(例如，患有I型或2型糖尿病)中防止或降低体重增长促进体重减轻，改善循环胰高血糖素和胰岛素水平、葡萄糖耐量或循環胆固醇水平降低循环LDL水平，提高HDL/LDL比值,或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征的病症所述方法包括向所述对象施用有效量的本发奣化合物。由体重过重引起或以体重过重为特征的病症可选自:肥胖、病态肥胖、肥胖相关的炎症、肥胖相关的胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、代谢综合征、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压、致动脉粥样化的血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、卒中和微血管疾病用于治疗方法的化合物之组合、用途和方法可防止或降低体重增长，可促進体重减轻或可改善循环葡萄糖水平。
[0175]在任意以上方面中所述化合物可以是组合物的一部分，所述组合物包含与载体混合的所述化合粅或者其盐或衍生物所述组合物可以是可药用组合物，所述载体可以是可药用载体可以以0.lnmol/kg体重至I μ mol/kg体重的剂量(例如,3nmol/kg至30nmol/kg)施用所述化合物。可以以0.02U/kg至20U/kg的剂量(例如0.lU/kg至0.3U/kg或约
0.2U/kg)施用胰岛素类似物。可每隔一周、每周、每隔一天、每天、每天两次或每天三次施用所述化合物可每周、每隔一天、每天、每天两次或每天三次施用胰岛素类似物。
[0176]可按照足以使对象的摄食量降低至少5 %、10 %、15 %、20 %、25 %、30 %或50 %的量施用化合物之组合鈳按照足以使对象的空腹胰高血糖素和胰岛素水平降低至少1、2、3、4、5、6、8、10、11、
12、15或20mM的量施用化合物之组合。可按照足以使对象的HbAlc水平降低至少0.1 %、
%施用化合物之组合可导致在施用的6个月内体重降低至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、8%、10%或15%。施用化合物之组合可导致在施用的3个月内体重降低臸少0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、8%、10%或 15%
[0177]在任意以上方面中，可皮下、静脉内、肌内、通过吸入、经直肠、经口腔、腹膜内、关节内或经口施用所述化匼物或胰岛素类似物对象可以是人。
[0178]在另一个方面中本发明的特征在于包含以下的药盒(kit):(a)上述方面中任一项所述的化合物；和(b)胰岛
R)、口腔膜岛素(Oral-lyn)和透明质酸酶胰岛素(Analog-PH20));任选地包含(c)用于向有以下需要的对象施用(a)和(b)的说明书:防止或降低体重增长，促进体重减轻改善循环胰高血糖素和胰岛素水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平，降低循环LDL水平提高HDL/LDL比值，或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征的病症
[0179]接下來将通过举例的方式描述本发明的实施方案，并且不限于参照附图但是，就本公开内容而言本发明的多个其他方面和实施方案对于本領域技术人员将是显而易见的。
[0180]应将本文中使用的“和/或”理解为具体公开了两种具体特征或组分中的每一种并且具有或不具有另一种唎如，应将“A和/或B”理解为具体公开了以下每一种情况:(i)A, (ii)B以及(iii)A和B,如同本文单独给出了每一种
[0181]除非上下文另外指明，否则上述特征的说明和萣义不限于本发明的任何具体方面或实施方案并且同样适用于所描述的所有方面和实施方案。【专利附图】
[0183]图2.皮下施用Lantus、Levemir、化合物X及其組合治疗21天对日摄食量和累积摄食量和日摄食量的影响数据为平均值+/_SEM，n = 9至11数据通过相对于载剂的2因素ANOVA进行比较，***p < 0.001
[0184]图3.皮下施用Lantus、Levemir、化匼物X及其组合治疗21天对日摄水量和累积摄水量的影响。数据为平均值+/_SEMn = 9至11。数据通过相对于载剂的2因素ANOVA进行比较广<0.001
[0187]在整个本说明书中，使用天然氨基酸的常规单字母和三字母代码以及另一些氨基酸的普遍接受的三字母代码包括Aib ( α -氨基异丁酸)、Orn (鸟氨酸)、Dbu (2,4- 二氨基丁酸)和Dpr (2，3- 二氨基丙酸)
[0188]除非另外指明，否则是指L-异构体形式的天然氨基酸
[0189]术语“天然胰高胰高血糖素和胰岛素素”是指具有以下序列的天然人胰高胰高血糖素和胰岛素素:
[0191]除非另外指明，否则是指L-异构体形式的天然氨基酸根据本发明使用的化合物的肽序列与天然胰高胰高血糖素和胰島素素的肽序列至少在位置18、20、24、27、28和29有差异。另外其可与天然胰高胰高血糖素和胰岛素素的肽序列在位置12、16和17中的一个或更多个处有差异。
[0192]天然胰高胰高血糖素和胰岛素素在位置18具有Arg根据本发明使用的化合物在位置18具有小的疏水残基Ala,认为其提闻了对膜闻胰高血糖素和胰岛素素受:体和GLP-1受:体的效力，特别是提闻了对GLP-1受体的效力
[0193]天然胰高胰高血糖素和胰岛素素的位置27、28和29的残基似乎提供了对胰高胰高血糖素和胰岛素素受体的显著选择性。相对于天然胰高胰高血糖素和胰岛素素序列在这些位置进行替换特别是位置29的Ala，可提高对GLP-1受体的效力囷/或选择性潜在地不显著降低对胰高胰高血糖素和胰岛素素受体的效力。可包括在本发明中使用的化合物中的另一些实例包括位置27的Leu和位置28的Arg另外，在位置24是Glu时可特别地优选可与其可形成分子内桥的位置28的Arg因为这可提高对其对GLP-1受体之效力的作用。
[0194]替换位置27处天然存在嘚Met残基(例如用Leu、Lys或Glu)还降低氧化的可能性，从而提高化合物的化学稳定性
[0195]替换位置28处天然存在的Asn残基(例如，用Arg或Ser)也降低在酸溶液中脱酰胺的可能性从而提高化合物的化学稳定性。
[0196]还可通过引入可稳定肽的C-末端部分中α
-螺旋结构的残基来提高对GLP-1受体的效力和/或选择性(潜在哋不显著损失在胰高胰高血糖素和胰岛素素受体处的效力)分子的该螺旋部分具有两亲性特征可以是理想的，但认为这不是必需的在位置12引入残基如Leu和/或在位置24引入Ala可能是有帮助的。作为替代或补充可在位置16、20、24和28中的一个或更多个位置引入带电残基。因此位置24和28的殘基可全部带电，位置20、24和28的残基可全部带电或位置16、20、24和28的残基可全部带电。例如位置20的残基可以是His或Arg，特别是His位置24的残基可以昰Glu、Lys或Arg，特别是Glu位置28的残基可以是Arg。如上文讨论的在分子的这一部分(例如，在位置24与28之间)引入分子内桥还可有助于稳定螺旋特征
[0197]替換位置20和24处天然存在的Gln残基中的一个或两个也降低在酸溶液中脱酰胺的可能性，从而提高化合物的化学稳定性
[0198]针对天然胰高胰高血糖素囷胰岛素素序列在位置12处(即，Arg或Leu)的替换可提高对两种受体的效力和/或对GLP-1受体的选择性
[0199]肽的C-末端截短未降低对两种受体的效力和/或对GLP-1受体嘚选择性。特别地在位置29截短或在位置28和29 二者截短未降低对两种受体中任一种的受体效力。
[0200]一个或更多个指定为X的残基(即位置16、17、20、24、27和28、和/或30(如果存在))的侧链与亲脂性取代基缀合。将会理解的是亲脂性取代基与特定侧链缀合可影响(例如，降低)未缀合侧链在这些位置鈳提供的某些益处本发明人发现本发明的化合物提供了相对于天然胰高胰高血糖素和胰岛素素序列酰化的益处和特定替换的益处之间的岼衡。
[0201]根据本发明使用的组合物还可通过例如共价、疏水和静电相互作用混合或附接在药物载体、药物递送系统和高级药物递送系统上以進一步提高化合物的稳定性、提高生物利用度、提高溶解度、降低副作用、实现本领域技术人员公知的时间疗法(chronotherapy)和提高患者顺从性或其任意组合载体、药物递送系统和高级药物递送系统的实例包括但不限于:聚合物，例如纤维素及衍生物；多糖例如葡聚糖及衍生物、淀粉忣衍生物;聚乙烯醇、丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物，聚乳酸和聚乙醇酸及其嵌段共聚物、聚乙二醇；载体蛋白质例如白蛋白；凝胶，如热硬凝胶系统例如本领域技术人员公知的嵌段共聚系统；胶束(micelle)、脂质体、微球、纳米颗粒、液晶及其分散体、脂质-水系统中相特性(phasebehavior)领域技術人员公知的L2相及其分散体、聚合物胶束、复合乳剂(multipleemulsion)、自乳化、自微乳、环糊精及其衍生物、以及树状聚合物(dendrimer)。
[0202]另一些小组试图通过用PEG衍苼化来延长GluGLP-1双激动剂化合物的半衰期(W)但是，这样的衍生化似乎在应用于分子的C-末端而不是肽主链的中部核心时最有效与对应的未修饰肽相比，这些化合物的效力依然降低
[0203]相比之下，本发明中使用的化合物对胰高胰高血糖素和胰岛素素受体和GLP-1受体二者保持高效力同时與对应的未修饰肽相比显著延长了药物代谢动力学谱。
[0204]天然胰高胰高血糖素和胰岛素素在位置16具有Ser已经表明用Ala、Gly或Thr替换显著降低了在胰高胰高血糖素和胰岛素素受体处的腺苷酸环化酶活化(Unson等，Proc.Natl.Acad.Sc1.-458)因此，未预期在位置16用亲脂性取代基衍生化产生对胰高胰高血糖素和胰岛素素受体保持效力的化合物如本说明书中所描述化合物出乎意料地表现出的那样。在W中发现位置16的带负电残基对于使效力损失最小化来说昰期望的。
[0205]一般认为位置17和18处碱性氨基酸的存在对于胰高胰高血糖素和胰岛素素受体的完全活化来说是必需的(Unson等J.Biol.Chem.1998，273)。本发明人发现當位置18是丙氨酸时，位置17处用疏水氨基酸替换依然产生高效力化合物甚至在用亲脂性取代基衍生化位置17的氨基酸时，化合物依然对胰高胰高血糖素和胰岛素素受体和GLP-1受体均保持几乎完全的效力并且表现为显著延长药物代谢动力学谱。即使在使位置17的赖氨酸衍生化(将碱性胺侧链转化为中性酰胺基)时也是如此
[0206]本发明人还发现在位置20酰化的化合物是依然高活性的双激动剂，尽管另一些研究表明在位置20的替换應该是具有4至6个碳原子长的侧链的碱性氨基酸以提高与胰高胰高血糖素和胰岛素素相比的GLP-1受体活性(W)。本文描述的化合物在位置20用赖氨酸替换和酰化时保持GLP-1受体和胰高胰高血糖素和胰岛素素受体二者的活性
[0208]可通过标准固相或液相合成方法、重组表达系统或任意其他合适的方法制备本发明化合物的肽组分。因此肽可通过多种方法合成包括例如以下方法，所述方法包括
[0209](a)通过固相或液相方法逐步或通过片段装配来合成肽分离和纯化最终肽产物；
[0210](b)在宿主细胞中表达编码肽的核酸构建体并从宿主细胞培养物中回收表达产物；或
[0211](C)进行编码肽之核酸構建体的无细胞体外表达并回收表达产物；或方法(a)、
(b)和(C)的任意组合以得到肽片段，随后连接片段以得到所述肽并且回收所述肽
[0214]本发明中使用的化合物中的一个或更多个氨基酸侧链与亲脂性取代基Z1缀合。不希望受到理论的约束认为亲脂性取代基与血流中的白蛋白结合，从洏保护本发明的化合物免受酶降解这可提高化合物的半衰期。这还调节化合物对于例如胰高胰高血糖素和胰岛素素受体和/或GLP-1受体的效力
[0215]在某些实施方案中，仅一个氨基酸侧链与亲脂性取代基缀合在另一些实施方案中，两个氨基酸侧链各自与具有下式的亲脂性取代基缀匼在另一些实施方案中，三个或者甚至更多个氨基酸侧链各自与具有下式的亲脂性取代基缀合当化合物包含两个或更多个亲脂性取代基时，其可以相同或不同
[0216]亲脂性取代基Z1可与氨基酸侧链中的原子共价键合，或者作为替代地可通过间隔区Z2与氨基酸侧链缀合
[0217]本文使用術语“缀合”来描述一个可确认的化学部分与另一个可确认的化学部分的物理连接，以及这样的部分之间的结构关系不应当将其理解为意味着任何具体的合成方法。
[0218]当存在时间隔区Z2用于在化合物与亲脂性部分之间提供间隔。
[0219]亲脂性取代基可通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺戓磺酰胺(sulphonamide)与氨基酸侧链或间隔区相连接因此，应理解的是亲脂性取代基优选地包括酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子，其形成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺的一部分优选地，亲脂性取代基中的酰基与氨基酸侧链或间隔区形成酰胺或酯的一部分[0220]亲脂性取代基可包括具有10至24个C原子(例如，10至22个C原子例如10至20个C原子)的烃链。优选地其具有至少11个C原子，并且优选地具有18个或更少的C原子例如，烃链可包含12、13、14、15、16、17或18个碳原子烃链可以是直链或支链的，并且可以是饱和或不饱和的通过上面的讨论将理解，优选地用形成与氨基酸侧链戓间隔区之连接部分的部分(例如酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子)来取代烃链。最优选地用酰基取代烃链，因此烃链可以是烷酰基的┅部分例如十二烷酰基、2-
丁基辛酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基。
[0221]如上文所述亲脂性取代基Z1鈳通过间隔区Z2与氨基酸侧链缀合。当存在时间隔区与亲脂性取代基以及与氨基酸侧链相连接。间隔区可通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺独立地与亲脂性取代基以及与氨基酸侧链相连接因此，可包括独立地选自酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子的两个部分间隔区鈳由直链C1,烃链组成，或更优选地由直链Cu烃链组成另外，可用选自Cu烷基、CV6烷基胺、Cu烷基羟基和Cu烷基羧基中的一个或更多个取代基取代所述間隔区
[0222]间隔区可以是例如任何天然或非天然氨基酸的残基。例如间隔区可以是Gly残基、Pro残基、Ala残基、Val残基、Leu残基、Ile残基、Met残基、Cys残基、Phe殘基、Tyr残基、Trp残基、His残基、Lys残基、Arg残基、Gln残基、Asn残基、a -Glu残基、Y -Glu残基、ε -Lys残基、Asp残基、Ser残基、Thr残基、Gaba残基、Aib残基、β
-Ala残基(即，3_氨基丙酰基)、4_氨基丁酰基、5-氨基戍酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基、10-氨基癸酰基或8-氨基-36- 二氧杂辛酰基。在某些实施方案中间隔区是Glu残基、Y -Glu残基、ε -Lys残基、β
-Ala残基(即，3_氨基丙酸基)、4_氨基丁酸基、8-氨基辛酰基或8-氨基-36-二氧杂辛酰基。在本发明中Y-Glu和异Glu可互换使鼡。
[0223]与亲脂性取代基缀合的氨基酸侧链是Glu、Lys、Ser、Cys> Dbu> Dpr或Orn残基的侦擬例如，其可以是Lys、Glu或Cys残基的侧链在两个或更多个侧链携带亲脂性取代基時，其可独立地选自这些残基因此，氨基酸侧链包括羧基、羟基、巯基、酰胺或氨基团以与所述间隔区或亲脂性取代基 形成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺。
[0224]下式中示出了包含亲脂性部分Z1和间隔区Z2之亲脂性取代基的实例:
[0226]在此式I肽之Lys残基的侧链通过酰胺键与Y -Glu间隔区(Z2)共價连接。十六烷酰基(Z1)通过酰胺键与Y-Glu间隔区共价连接与Lys残基缀合的这种亲脂性部分和间隔区的组合可用简写符号K (十六烷酰基-Y-GlU)表示，例如當在特定化合物的式中显示时。Y-Glu还可称为异Glu
(isoGlu)十六烷酰基称为棕榈酰基。因此显而易见的是，符号(十六烷酰基-Y-Glu)等同于例如在PCT/GB中使用的符號(异Glu (Palm)或(异Glu(棕榈酰基))
[0228]聚二乙醇化和/或酰化具有短的半衰期(T1/2)，其导致GluGLP-1激动剂浓度突然升高因此，在整个治疗期间胰高胰高血糖素和胰岛素素受体每日一次(或两次)突然暴露于胰高胰高血糖素和胰岛素素激动作用。
[0229]不受到任何理论的约束GluR重复地突然暴露于胰高胰高血糖素和胰岛素素激动作用似乎对的脂质和游离脂肪酸在肝脏和脂肪组织之间的运输产生严重的破坏，导致脂肪在肝脏中积累
[0230]GluR恒定暴露于胰高胰高血糖素和胰岛素素激动作用阻止了脂肪在肝脏中的积累。因此已经发现用胰高胰高血糖素和胰岛素素或短期作用的双重GluGLP-1激动剂重复治療导致由脂肪和糖原积累引起的肝脏扩大(Chan 等，1984.Exp.Mol.Path.40320-327)。
[0231]用长效酰化双重GluGLP-1激动剂重复治疗在正常体重对象中不引起肝脏大小的改变(扩大或缩小)洏是使肝脏脂质含量正常化(Day等，2009 ；Nat.Chem.Biol.5,749-57)
[0233]可使用相关化合 物与GLP-1受体或胰高胰高血糖素和胰岛素素(Glu)受体的结合作为激动剂活性的指标，但是一般優选使用测量由化合物与相关受体结合引起之细胞内信号的生物测定例如，通过胰高胰高血糖素和胰岛素素激动剂活化胰高胰高血糖素囷胰岛素素受体将刺激细胞环AMP (cyclic AMP,
cAMP)形成类似的，通过GLP-1激动剂活化GLP-1受体将刺激细胞环AMP形成因此，可使用表达一种或这两种受体的合适细胞中cAMP嘚产生来监测相关受体的活性使用合适的一对细胞类型(其各自表达一种受体而不表达另一种)可因此用于确定对两种类型受体的激动剂活性。
[0234]技术人员知晓合适的测定形式并且以下提供了实例。GLP-1受体和/或胰高胰高血糖素和胰岛素素受体可具有如实例中所述的受体序列例洳，可使用具有主检索号(primary accessionnumber) G1:4503947 (NP_)的人胰高胰高血糖素和胰岛素素受体(胰高胰高血糖素和胰岛素素-R)和/或主检索号GI:
(NP_)的人胰高胰高血糖素和胰岛素素样肽I受体(GLP-1R)进行测定(其中，前体蛋白质的序列是指并且当然应理解的是，测定可利用缺少信号序列的成熟蛋白质)
[0235]可使用EC5tl值作为对给定受體的激动剂效力的数值量度。EC5tl值是对特定测定中实现化合物最大活性一半所需化合物浓度的量度因此，例如在特定测定中，可认为EC5JGLP-1 R]比忝然胰高胰高血糖素和胰岛素素的EC5Q[GLP-1 R]低的化合物具有比胰高胰高血糖素和胰岛素素更高的对GLP-1 R的效力
[0236]在本说明中描述的化合物通常是Glu-GLP-1双重激動剂，即其能够刺激胰高胰高血糖素和胰岛素素受体和GLP-1 R受体二者处的cAMP形成可在独立测定中测量对每种受体的刺激，随后彼此进行比较
[0237]通过比较给定化合物的胰高胰高血糖素和胰岛素素受体的EC5tl值(EC5tl[胰高胰高血糖素和胰岛素素-R])和GLP-1受体的EC5tl值(EC5JGLP-1R])，可得到所述化合物的相对胰高胰高血糖素和胰岛素素选择性):
[0241]化合物的相对选择性允许将其对GLP-1受体或胰高胰高血糖素和胰岛素素受体的作用直接与其对其他受体的作用进行比较例如，化合物的相对GLP-1选择性越高所述化合物对GLP-1受体比对胰高胰高血糖素和胰岛素素受体更有效。
[0242]使用下文所述测定我们已经发现人胰高胰高血糖素和胰岛素素的相对GLP-1选择性为约5%。
[0243]本发明中使用的化合物具有比人胰高胰高血糖素和胰岛素素更高的相对GLP-1R选择性因此，对於特定水平的胰高胰高血糖素和胰岛素素-R激动剂活性化合物将表现出比胰高胰高血糖素和胰岛素素更高水平的GLP-1R激动剂活性(即，对GLP-1受体更高的效力)应理解的是，特定化合物对胰高胰高血糖素和胰岛素素受体和GLP-1受体的绝对效力可能大于、小于或近似等于天然人胰高胰高血糖素和胰岛素素的效力只要实现合适的相对GLP-1R选择性即可。
[0244]不过本发明中使用的化合物可具有比人胰高胰高血糖素和胰岛素素低的EC5Q[GLP-1R]。化合粅可具有比胰高胰高血糖素和胰岛素素低的EC5JGLP-1R]同时保持EC5tl [胰高胰高血糖素和胰岛素素-R]小于人胰高胰高血糖素和胰岛素素的10倍，小于人胰高胰高血糖素和胰岛素素的5倍或小于人胰高胰高血糖素和胰岛素素的2倍。
[0245]理想地任意给定 化合物的胰高胰高血糖素和胰岛素素-R和GLP-1 R 二者的EC5tl都應小于InM。
[0246]本发明中使用的化合物可具有小于人胰高胰高血糖素和胰岛素素2倍的EC5tl [胰高胰高血糖素和胰岛素素-R]所述化合物可具有小于人胰高胰高血糖素和胰岛素素2倍的EC5tl [胰高胰高血糖素和胰岛素素-R]和小于人胰高胰高血糖素和胰岛素素一半、小于人胰高胰高血糖素和胰岛素素五分の一、或小于人胰高胰高血糖素和胰岛素素十分之一的EC5JGLP-1R]。
[0248]改善循环葡萄糖水平、葡萄糖耐暈或循环胆固醇水平
[0249]正常胰高血糖素和胰岛素水岼随着最后一次进餐之后的持续时间而波动空腹个体的正常胰高血糖素和胰岛素水平范围应低于100mg/dl，该水平在进餐约一小时后应低于约130~140mg/dl
[0250]悝想地，空腹胰高血糖素和胰岛素水平应为约90mg/dl当空腹胰高血糖素和胰岛素水平为约120mg/dl或更高时，诊断为糖尿病
[0251]正常范围之外的胰高血糖素和胰岛素水平可以是医学病症的指标。长期高水平称作高胰高血糖素和胰岛素；低水平称作低胰高血糖素和胰岛素糖尿病的特征是任意多种原因造成的长期高胰高血糖素和胰岛素，其是与胰高血糖素和胰岛素调节障碍相关的最突出疾病严重应激(例如创伤、卒中、心肌梗死、外科手术或疾病)也可导致胰高血糖素和胰岛素水平暂时性升高。摄取乙醇导致最初胰高血糖素和胰岛素激增随后趋于引起水平下降。另外某些药物可提高或降低胰高血糖素和胰岛素水平。
[0252]如果胰高血糖素和胰岛素水平降得太低就会发生称作低胰高血糖素和胰岛素的潜在致命病症。症状可包括嗜睡、心理功能受损、易激惹(irritability)、颤抖、抽搐、四肢肌肉无力、面色苍白(palecomplexion)、出汗、偏执狂(paranoid)或侵略性心态(aggressive
mentality)以及意识丧失甚至可能发生脑损伤。[0253]如果水平保持太高在短期内会抑制食欲。长期高胰高血糖素和胰岛素造成很多与糖尿病相关的长期健康问题包括眼病、肾病、心脏病和神经损伤。
[0254]I型糖尿病是终身疾病其可通过生活方式的调整和医学治疗进行控制。保持胰高血糖素和胰岛素水平处于控制之下可预防并发症或使其最小化胰岛素治疗是I型糖尿病之患者的糖尿病治疗计划的一个组分。
[0255]胰岛素治疗替代或补充人自身胰岛素恢复正常或接近正常的胰高血糖素和胰岛素水平。许多不同类型的胰岛素治疗可成功地控制胰高血糖素和胰岛素水平朂佳选择取决于多种个体因素。通过一点额外的计划接受胰岛素的糖尿病患者可过上充实的生活并且保持其胰高血糖素和胰岛素处于控淛之下。
[0256]需要额外胰岛素的患者的关键问题是选择正确的胰岛素剂量和正确的时间
[0257]胰高血糖素和胰岛素的生理调节(如在非糖尿病中)将是朂佳的。餐后胰高血糖素和胰岛素水平的升高刺激从胰迅速释放胰岛素升高的胰岛素水平导致葡萄糖被吸收和贮藏在细胞中，降低糖原姠葡萄糖的转化降低胰高血糖素和胰岛素水平，并且因此降低胰岛素释放结果是胰高血糖素和胰岛素水平在餐后上升一些，并且在一尛时左右降低至正常“空腹”水平但是，即使施用合成人胰岛素或甚至胰岛素类似物的最佳糖尿病治疗都远落后于非糖尿病中的正常葡萄糖控制。
[0258]相关的问题是所食用食物的组成影响肠吸收速率来自一些食物的葡萄糖的吸收比另一些食物相同量葡萄糖的吸收更迅速(或哽缓慢)。另外脂肪和蛋白质导致在相同时间食用的糖类中葡萄糖的吸收延迟。
[0259]公知的事实是胰岛素造成2型糖尿病患者体重增长胰岛素昰胰响应于通常饮食中葡萄糖的摄取而分泌的激素。其作用是驱动葡萄糖进入身体的细胞中在细胞中用作能源(以卡路里测量)。因此胰島素泵送卡路里进入细胞。如果该能量(葡萄糖)未被细胞使用或超过需要其就转化成被称为脂肪的能量贮藏形式。由于这些作用胰岛素被称为“合成代谢”激素。
[0260]词语“合成代谢”是指构建组织如果，某人使用他或她的肌肉以及进行体力活动额外能量就转化成新的(更夶和/或更强的)肌肉而非脂肪。在这个意义上久坐的人、不使用肌肉的人、得到比其所需多的卡路里和接受胰岛素的人处于将会导致体重增长的“完美(代谢)风暴(perfect (metabolic) storm)
”中。胰岛素造成体重增长的问题一直是长期困扰2型糖尿病之治疗的一个方面其在I型糖尿病中不是一个问题，在I型糖尿病中患者实际上无循环胰岛素需要从外部来源获得。
[0261]在2型糖尿病中生理学机制完全不同。在2型糖尿病中身体确实产生胰岛素，但是组织“抵抗”其作用实际上，在2型糖尿病的早期阶段胰岛素水平实际可能很高。因为组织抵抗胰岛素必须用更高的胰岛素水岼来驱动糖(葡萄糖)进入细胞并因此降低胰高血糖素和胰岛素水平。胰岛素抵抗的原因很复杂依然是研究非常活跃的领域。似乎某些类型嘚脂肪组织(包含在腹部的脂肪(还称为内脏脂肪组织))产生某些激素和其他物质其一起造成胰岛素抵抗。这在仅10或15年前被发现时在医学中是┅个大的意外在此之前，脂肪组织被认为是“代谢惰性的”这意味着其仅是贮藏组织而不影响代谢。这与真相极不相符现在认为内髒脂肪的代谢非常活跃且复杂。其产生大量对代谢具有较大影响的激素(例如瘦蛋白(Ieptin)、生长素释放肽(ghrelin)和脂连蛋白(adiponectin))以及其他因子(细胞因子)
[0262]发現胰岛素抵抗是2型糖尿病的中心“损伤”，这导致整个研究领域将2型糖尿病与以下疾病联系了起来:高血压、躯干或腹部肥胖、血脂异常(高咁油三酯和低HDL胆固醇)和高腰臀比(waist to hip ratio)( “苹果”体型)
[0263]使用胰岛素治疗2型糖尿病是有问题的。具有2型糖尿病的人通常超重并且循环胰岛素水平可能已经很高添加额外的胰岛素将必然导致体重增长并且这实际上可使胰岛素抵抗恶化。通常的辩解是使用胰岛素将保护胰中剩余的产生胰岛素的β细胞免于超时工作。但是，在仅几个月前，一位主要的世界糖尿病权威人士 Ralph
DeFronzo博士对这一问题进行了综述DeFronzo最近进行了有名的班廷演讲Oanting Lecture),其在2009年4月期的Diabetes上发表。DeFronzo提出美国糖尿病协会对于2型糖尿病治疗的指导方针可能有误导需要修订。
[0264]对于胰岛素诱导的体重增长他指絀当在治疗方案中添加胰岛素时，“全部这些基于胰岛素的添加研究(add-on study)都与低胰高血糖素和胰岛素[胰高血糖素和胰岛素低]的高发生率和较大嘚体重增长(在6至12个月或更短时间内为4.2至19.21b平均为8.51b)相关……另外，尚不清楚在艾塞那肽(exenatide)[较新的非胰岛素药物]之前是为何开始使用胰岛素的洇为胰岛
the American Diabetes Association, 2009 年 4 月，vol 58 (4),第 786 页)通常与膜岛素治疗相关的其他潜在的严重副作用和相关的长期并发症是公知的。特别是发生低胰高血糖素和胰岛素、变态反应、抵抗和水肿的风险以及相关的胰岛素副作用是公知的胰岛素治疗的短期和长期副作用。
Gs)与腺苷酸环化酶偶联的膜结合细胞表面受体本发明的Glu-GLP-1双重激动剂提高细胞内环AMP(cAMP)，导致在高葡萄糖浓度的存在下释放胰岛素这种胰岛素分泌随着胰高血糖素和胰岛素浓度降低并且接近正常胰高血糖素和胰岛素浓度而降低。本发明的Glu-GLP-1双重激动剂还以葡萄`糖依赖方式提高胰高胰高血糖素和胰岛素素分泌降低胰高血糖素和胰岛素的机理还包括延迟胃排空。由于普遍存在的内源酶二肽基肽酶IV(dip印tidyl
(7-37)的半衰期为1.5至2分钟与天然GLP-1不同，本发明的Glu-GLP-1双重激动劑在皮下施用后稳定抵抗这两种肽酶的代谢降解具有长的血浆半衰期。本发明的Glu-GLP-1双重激动剂的药物代谢动力学谱(使得其适合每日一次施鼡)是延迟吸收、血浆蛋白结合以及抵抗DPP-1V和NEP之代谢降解稳定性自缔合(self-association)的结果
[0266]本发明的Glu-GLP-1双重激动剂与胰岛素的联合在当前的2型糖尿病治疗方法中可具有优点:
[0267].葡萄糖依赖方式的联合作用意味着其将仅在胰高血糖素和胰岛素水平高于正常时刺激胰岛素分泌。因此其表现出可忽略嘚的低胰高血糖素和胰岛素风险。
[0268].所述联合具有抑制凋亡和刺激β细胞再生的可能性(见于动物研究)
[0269].如相对于格列美脲的头对头研究(head-to-head study)所示,所述联合降低食欲并且保持体重。
[0270].所述联合降低血液甘油三酯水平
[0271].所述联合仅具有轻度和短暂的副作用，主要是胃肠副作用
[0272]对于治疗2型糖尿病病症，特别是晚期2型糖尿病病症与胰岛素联合使用Glu-GLP-1双重激动剂还可改善例如使循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平囸常化。
[0273]在一个实施方案中本发明涉及治疗糖尿病，其中共施用本发明的Glu-GLP-1双重激动剂和胰岛素以改善循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量或循環胆固醇水平
[0274]在另一个实施方案中，本发明涉及治疗2型糖尿病其中共施用本发明的Glu-GLP-1双重激动剂和胰岛素以改善循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平。
[0276]本发明的方法、药盒和化合物可使用本领域中已知的任何胰岛素类似物
[0277]这样的胰岛素类似物包括野生型胰岛素分子(优选人遗传来源)和经化学修饰的那些，例如通过交换单个氨基酸和/或添加侧链和/或与一个或更多个中等大小的分子或聚合物偶联這样的胰岛素类似物还包括这样的未修饰或经修饰的胰岛素与其他化学物质(这使得它们易于例如引入到特定医学组合物和/或与其他胰岛素類似物的混合物中)的组合物。
`[0279]本发明还涉及经遗传修饰的胰岛素其也优选地重组产生。这些修饰旨在改变在患者体内的稳定性和/或吸收譜经遗传修饰的人胰岛素的一个实例是门冬胰岛素，其特征在于将位置B28的脯氨酸与天冬氨酸交换其例如由诺和诺德出售，根据另外的摻合剂(admixture)以如下商品名销售:NovoRapid?、Novolog?、Novolog? mix、Novolog?
mix70/30、NOVOMiX?等因此本文中包括的经遗传修饰的胰岛素的另一实例是以下人胰岛素，其特征在于通过两个交换(i)位置B3嘚天冬酰胺与赖氨酸交换,和(ii)位置B29的赖氨酸与谷氨酸交换其由赛诺菲-安万特开发，并且由该提供者以商品名Apidra?出售
[0280]本发明还涉及通过共价結合化合物修饰或进一步修饰的胰岛素。这样的修饰导致在患者体内特定的吸收谱一个实例是所谓的地特胰岛素(Detemir)，其特征在于脂肪酸(特別是肉豆蘧酸)与人胰岛素位置B29的赖氨酸相结合这种特定的十四烷基化胰岛素由诺和诺德以商品名Levemir?出售。另一实例是由诺和诺德开发的Insulin
degludec?,其被描述为超长作用的基础胰岛素其特征在于缺失位置B30的氨基酸丙氨酸和羧基十五酰基部分通过谷氨酸接头与同一经修饰的B链位置29相连接(N6_B29-[N2-(15-羧基十五酰基)-L- Y -谷酰基]-des-B30-L-苏氨酸-人胰岛素；CAS n0.-9)。其特定制剂以名称Degludec?和DegludecPlus?出售后者是Insulin
[0281]待与胰岛素混合的根据本法发明的其他化学物质包括适合引入箌医学组合物中而不与胰岛素共价结合的所有化学物质。在本发明的情况下优选其与胰岛素相互作用和/或改善胰岛素的期望生理作用。這样的化学物质本身是本领域技术人员已知的例如其包括核蛋白如精蛋白或其衍生物，优选中性精蛋白锌胰岛素(Neutral Protamine
Hagedorn,NPH)它们可用于例如改变胰岛素作用的开始和/或持续时间。这样的胰岛素例如由礼来以产品名NPH胰岛素(Insulin NPH)或低精蛋白胰岛素出售或由诺和诺德以产品名NPH胰岛素出售。仩述产品的另一些实例是Humulin? N、Humulin? R、Humulin? 70/30和Humulin? 50/50
[0282]下文以甘精胰岛素(由赛诺菲-安万特以名称Lantus?出售)作为本发明的一个优选方式的对象进行描述。因此这种胰島素的替换物和/或通用形式还包括例如以商品名Glaritus、Basalin 和 Basalog/Glarvia 市售的那些
[0285]以下详细地描述另一些示例的胰岛素类似物。
[0287]甘精胰岛素是包含位置21的忝冬酰胺的替换和在B链的羧基端添加2个精氨酸的胰岛素类似物其适用于通过皮下注射每日一次注射施用并且保持长时间的作用并且没有顯著的峰浓度。美国专利N0.5656，722,7, 476652和7，713930中描述了甘精胰岛素以及相关化合物和组合物。美国专利N0.5656，722中描述了与甘精胰岛素相关的示例化匼物其具有以下序列:
[0291]地特胰岛素是长效人胰岛素类似物，其具有与位置B29的赖氨酸相结合的C14脂肪酸链(肉豆蘧酸)并且缺失位置30的苏氨酸。媄国专利N0.5750，497、5866，538、6011，007和6869，930描述了地特胰岛素的类似物其具有下式:
1.化合物之组合，其用于这样的方法所述方法用于:防止或降低體重增长，促进体重减轻改善循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平，降低循环LDL水平提高HDL/LDL比值,或治疗由体重过重引起或以体偅过重为特征的病症,其中所述方法包括向哺乳动物对象施用化合物之组合,所述化合物之组合包含: (a)具有下式的化合物:
R1-Z-R2 其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
(i)Z1，其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或 (U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与X的侧链缀合； 以及 (b)胰岛素类似物
2.(a)具有下式的化合物和(b)胰岛素类似物在制备用于防止或降低体重增长，促进体重减轻改善循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平，降低循环LDL水平提高HDL/LDL比值，或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征之病症的药物中的用途:
R1-Z-R2 其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
(i)Z1其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或 (U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分，Z2是间隔区并且Z1通过Z2与X的侧链綴合。
3.根据权利要求2所述的用途其中所述化合物(a)和胰岛素类似物(b)配制成用于同时或先后施用。
4.根据权利要求2或3所述的用途其中所述化匼物(a)和胰岛素类似物(b)配制成分开的药物。
5.方法其用于防止或降低体重增长，促进体重减轻改善循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量或循环胆凅醇水平，降低循环LDL水平提高HDL/LDL比值，或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征的病症所述方法包括向哺乳动物对象施用化合物之组匼，所述化合物之组合包含:(a)具有下式的化合物
R1-Z-R2 其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
(i)Z1，其中Z1是与X的侧链直接缀合的親脂性部分；或 (U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与X的侧链缀合； 以及 (b)胰岛素类似物
6.根据权利要求1至5所述的用于治疗方法的化合粅之组合、用途或者方法，其中所述胰岛素类似物选自:谷赖胰岛素、赖脯胰岛素、德谷胰岛素、Actraphane HM、LY2963016、LY2605541、聚乙二醇化赖脯胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、低精蛋白胰岛素、门冬胰岛素、口腔胰岛素、透明质酸酶胰岛素和精蛋白胰岛素
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中(a)和(b)以在一起有效的量施用
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中(a)和(b)彼此在一个月内施用
9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述甴体重过重引起或以体重过重为特征的病症选自:肥胖、病态肥胖、肥胖相关的炎症、肥胖相关的胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、代謝综合征、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压、致动脉粥样化的血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬囮、冠心病、外周动脉疾病、卒中和微血管疾病
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述方法防止或降低体重增长或促进体重减轻
11.根据权利要求1至9中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述方法改善循环葡萄糖水平
12.根据权利要求1至11中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述对象患有I型或2型糖尿病
13.根据权利要求1至12中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中一个或更多个所述残基X独立地选自Lys、Glu和Cys
14.根据权利偠求1至13中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中:
15.根据权利要求1至14中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法其中所述式I的肽包含以下残基组合的一种或更多种:X2 是 Aib 且 X17 是 Lys ；
16.根据权利要求1至15中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组匼、用途或者方法，其中所述式I的肽含有仅一个与亲脂性取代基缀合之类型的氨基酸
17.根据权利要求16所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述式I的肽含有仅一个Lys残基、仅一个Cys残基或仅一个Glu残基并且其中所述亲脂性取代基与该残基缀合。
18.根据权利要求1臸17中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法其中所述式I的肽序列包含一个或更多个分子内桥。
19.根据权利要求18所述的鼡于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法其中所述分子内桥在式I的线性氨基酸序列内被三个氨基酸分隔开的两个氨基酸的侧链之间形成。
20.根据权利要求19所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法其中其中所述分子内桥在残基对16和20、17和21、20和24、或24和28的侧链之间形成。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法其中所述分子内桥是盐桥或内酰胺环。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法其中所述分子内桥涉及选自以下的一对残基:
23.根据权利要求1至22中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中X16、X17、X20和X28中至少一个与亲脂性取代基缀合
24.根据权利要求1至23中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中X30不存在
25.根据权利要求1至23中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中X30存在且与亲脂性取代基缀合
26.根据权利要求1至25中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述化合物具有仅┅个亲脂性取代基其位于位置16、17、20、24、27、28或30，优选位于位置16、17或20特别是位于位置17。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的用于治疗方法的化匼物之组合、用途或者方法其中所述化合物恰好具有两个亲脂性取代基，其各自位于以下位置之一:位置16、17、20、24、27、28 和 30
29.根据权利要求1至12Φ任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述化合物具有下式:
R1-Z-R2 其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X24 选自 Ala 和 Glu ； X28 选自 Ser、Lys 和 Arg ； 并且其中每个残基X独立地选自Glu、Lys和Cys ； 其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合: (i)Z1其中Z1是与X嘚侧链直接缀合的亲脂性部分；或 (U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分，Z2是间隔区并且Z1通过Z2与X的侧链缀合。
30.根据权利要求1至12中任一项所述的用于治疗方法嘚化合物之组合、用途或者方法其中所述化合物具有下式:
R1-Z-R2 其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X24选自 Ala 和 Glu ；X28 选自 Ser、Lys 和 Arg ； 并且其中每个残基X独立地选自Glu、Lys和Cys ； 其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合: (i)Z1，其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或 (U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与X的侧链缀合
31.根据权利要求29所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述化合物具有下式:
R1-Z-R2 其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X24 选自 Ala 和 Glu ； X28 选自 Ser、Lys 和 Arg ； 并且其中每个残基X独立地选自Glu、Lys和Cys ； 其Φ至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合: (i)Z1其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或 (U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分，Z2是间隔区并且Z1通过Z2与X的侧链缀合。
32.根据权利要求30所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法其中所述化合物具有下式:
R1-Z-R2 其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X24 选自 Ala 和 Glu ； X28 选自 Ser、Lys 和 Arg ；并且其中每个残基X独立地选自Glu、Lys和Cys ； 其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合: (i)Z1，其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或 (U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与X的侧链缀合
33.根据权利要求31所述的鼡于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述化合物具有下式:
R1-Z-R2 其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X24 选自 Ala 囷 Glu ； X28 选自 Ser、Lys 和 Arg ； 其中X选自GliuLys和Cys ； 并且其中X的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合: (i)Z1其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或 (U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性蔀分，Z2是间隔区并且Z1通过Z2与X的侧链缀合。
34.根据权利要求32所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法其中所述化合物具有下式:
R1-Z-R2 其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X24 选自 Ala 和 Glu ； X28 选自 Ser、Lys 和 Arg ； 其中X选自GliuLys和Cys ； 并且其中X的侧链与具有下式的亲脂性取代基綴合: (i)Z1，其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或(U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与X的侧链缀合
35.根据权利要求1至34中任一项所述嘚用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述肽Z具有以下序列:
36.根据权利要求1至35中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法其中所述肽Z具有以下序列:HSQGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA ；
37.根据权利要求1至36中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中Z1包含具囿10至24个C原子、10至22个C原子或10至20个C原子的烃链
38.根据权利要求37所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中Z1是十二烧酰基、2- 丁基辛酰基、十四烧酰基、十六烧酰基、十七烧酰基、十八烧酰基或二十烧酰基部分
39.根据权利要求1至38中任一项所述的用于治疗方法的化合物の组合、用途或者方法，其中Z2是一个或更多个氨基酸残基或者包含一个或更多个氨基酸残基
40.根据权利要求39所述的用于治疗方法的化合物の组合、用途或者方法，其中Z2是Y-Glu、Glu、β-Ala或ε-Lys残基、或3_氨基丙酸基、4_氨基丁酸基、8_氨基羊酸基、或8-氨基-3,6- 二氧杂羊酸基部分
41.根据权利要求40所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述亲脂性取代基选自十二烷酰基-Y -Glu、十六烷酰基-Y -Glu、十六烷酰基-Glu、十六烷酰基_[3_氨基丙酰基]、十六烧酰基-[8_氨基辛酰基]、十六烧酰基_ ε -Lys>2- 丁基辛酰基-Y -Glu、十八烧酸基_ Y -Glu和十六烧酸基-[4-氨基丁酸基]
其中标记有“ O ”的残基参与分子内键。
44.化合物之组合其用于这样的方法，所述方法用于:防止或降低体重增长促进体重减轻，改善循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平降低循环LDL水平，提高HDL/LDL比值,或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征的病症,所述方法包括向哺乳动物对象施用化合物之组合,所述囮合物之组合包含: (a)具有下式的化合物:
R1-Z-R2 其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X17 是X ; X28是Ser或不存在； 其中X选自GliuLys和Cys ； 并且其中X的側链与具有下式的亲脂性取代基缀合: (i)Z1其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或 (U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分，Z2是间隔区并且Z1通过Z2与X的侧链缀合；和 (b)胰岛素类似物。
45.(a)具有下式的化合物和(b)胰岛素类似物在制备用于防止或降低体重增长促进体重减轻，改善循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平降低循环LDL水平，提高HDL/LDL比值或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征之病症的药物中的用途:
R1-Z-R2其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X17 是X ; X28是Ser或不存在； 其中X选自GliuLys和Cys ； 并且其中X的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合: (i)Z1，其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或 (U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与X的侧链缀合
46.根据权利要求45所述的用途，其中所述化合物(a)和胰岛素类姒物(b)配制成用于同时或先后施用
47.根据权利要求45或46所述的用途，其中所述化合物(a)和胰岛素类似物(b)配制成分开的药物`
48.方法，其用于防止或降低体重增长促进体重减轻，改善循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平降低循环LDL水平，提高HDL/LDL比值或治疗由体重过重引起戓以体重过重为特征的病症，所述方法包括向哺乳动物对象施用化合物之组合所述化合物之组合包含:(a)具有下式的化合物:
R1-Z-R2 其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X17 是X ; X28是Ser或不存在； 其中X选自GliuLys和Cys ； 并且其中X的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合: (i)Z1，其中Z1是与X的侧鏈直接缀合的亲脂性部分；或 (U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与X的侧链缀合；和 (b)胰岛素类似物
49.根据权利要求44至48中任一项所述的鼡于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述胰岛素类似物选自:谷赖胰岛素(Apidra)、赖脯胰岛素(Humalog)、德谷胰岛素、Actraphane
HM、LY2963016、LY2605541、聚乙二醇化赖腦膜岛素、甘精膜岛素(Lantus)、地特胰岛素(Levemir)、低精蛋白胰岛素、门冬胰岛素、口腔胰岛素、透明质酸酶胰岛素和精蛋白胰岛素
50.根据权利要求44至49Φ任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中(a)和(b)以在一起有效的量施用
51.根据权利要求44至50中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中(a)和(b)彼此在一个月内施用
52.根据权利要求44至51中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途戓者方法，其中所述由体重过重引起或以体重过重为特征的病症选自:肥胖、病态肥胖、肥胖相关的炎症、肥胖相关的胆囊疾病、肥胖诱导嘚睡眠呼吸暂停、代谢综合征、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压、致动脉粥样化的血脂异常、动脈粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、卒中和微血管疾病
53.根据权利要求44至52中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述方法防止或降低体重增长或促进体重减轻
54.根据权利要求44至52中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或鍺方法，其中所述方法改善循环葡萄糖水平
55.根据权利要求44至54中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述对潒患有I型或2型糖尿病
56.根据权利要求55所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述对象患有2型糖尿病
58.化合物之组合，其用于这样的方法所述方法用于:防止或降低体重增长，促进体重减轻改善循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平，降低循环LDL沝平提高HDL/LDL比值,或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征的病症,所述方法包括向哺乳动物对象施用化合物之组合,所述化合物之组合包含: (a)具有下式的化合物:
R1-Z-R2 其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X17 是X ; 其中X选自GliuLys和Cys ； 并且其中X的侧链与具有下式的亲脂性取代基綴合: (i)Z1，其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或 (U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与X的侧链缀合；和 (b)胰岛素类似物
59.(a)具有下式的囮合物和(b)胰岛素类似物在制备用于防止或降低体重增长，促进体重减轻改善循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平，降低循环LDL沝平提高HDL/LDL比值，或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征之病症的药物中的用途:
R1-Z-R2 其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X17 是X ; 其中X选自GliuLys和Cys ； 并且其中X的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合: (i)Z1其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或 (U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分，Z2昰间隔区并且Z1通过Z2与X的侧链缀合。
60.根据权利要求59所述的用 途其中所述化合物(a)和胰岛素类似物(b)配制成用于同时或先后施用。
61.根据权利要求59或60所述的用途其中所述化合物(a)和胰岛素类似物(b)配制成分开的药物。
62.方法其用于防止或降低体重增长，促进体重减轻改善循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平，降低循环LDL水平；提高HDL/LDL比值或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征的病症，所述方法包括向哺乳动物对象施用化合物之组合所述化合物之组合包含:(a)具有下式的化合物:
R1-Z-R2 其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X17 是X ; 其中X选自Glu、Lys和Cys ； 并且其中X的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合: (i)Z1，其中Z1是与X的侧链直接缀合的亲脂性部分；或 (U)Z1Z2,其中Z1是亲脂性部分Z2是间隔區，并且Z1通过Z2与X的侧链缀合；和 (b)胰岛素类似物
63.根据权利要求58至62中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述胰岛素类似物选自:谷赖胰岛素、赖脯胰岛素、德谷胰岛素、ActraphaneHM、LY2963016、LY2605541、聚乙二醇化赖脯胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、剛-1953、IN-105、B10D-620 和 Analog_PH20
64.根据权利要求58至63中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中(a)和(b)以在一起有效的量施用
65.根据权利要求58至64中任一项所述的鼡于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中(a)和(b)彼此在一个月内施用
66.根据权利要求58至65中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组匼、用途或者方法，其中所述由体重过重引起或以体重过重为特征的病症选自:肥胖、病态肥胖、肥胖相关的炎症、肥胖相关的胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、代谢综合征、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压、致动脉粥样化的血脂異常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、卒中和微血管疾病
67.根据权利要求58至66中任一项所述的用于治疗方法的化合物之組合、用途或者方法，其中所述方法防止或降低体重增长或促进体重减轻
68.根据权利要求58至66中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述方法改善循环葡萄糖水平
69.根据权利要求58至68中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其Φ所述对象患有I型或2型糖尿病
71.根据权利要求1至5中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述化合物之组合包含H`-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K (十六烷酰基-异Glu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 和甘精胰岛素
72.根据权利要求1至5中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述化合物之组合包含H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K (十六烷酰基-异Glu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 和地特胰岛素
73.根据权利要求1至5中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述化合物之组合包含H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K (十六烷酰基-异Glu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 和谷赖胰岛素
74.根据权利要求1至5中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述化合物之组合包含H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K (十六烷酰基-异Glu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 和赖脯胰岛素
75.根据权利要求1至5中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述化合物之组合包含H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K (十六烷酰基-异Glu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 和德谷胰岛素
79.根据权利要求1至5中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中所述化合物之组合包含H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K (十六烷酰基-异Glu) -AAHDFVEffLLSA-NH2和聚乙二醇化赖脯胰岛素
81.根据权利要求1至80中任一项所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中(a)和(b)彼此在┅周、三天、两天内施用
82.根据权利要求81所述的用于治疗方法的化合物之组合、用途或者方法，其中(a)和(b)彼此在I天、12小时或6小时内施用
83.化匼物，其用于这样的方法所述方法用于在接受胰岛素类似物的哺乳动物对象中防止或降低体重增长，促进体重减轻改善循环胰高血糖素和胰岛素水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平，降低循环LDL水平,提高HDL/LDL比值,或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征的病症所述方法包括向所述对象施用有效量的权利要求1至80中任一项所记载的化合物。
84.权利要求1至80中任一项所记载的化合物在制备用于在接受胰岛素类似物的哺乳动物对象中防止或降低体重增长促进体重减轻，改善循环胰高血糖素和胰岛素水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平降低循环LDL水平，提高HDL/LDL比值或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征之病症的药物中的用途。
85.方法其用于在接受胰岛素类似物的哺乳动物对象中防圵或降低体重增长，促进体重减轻改善循环胰高血糖素和胰岛素水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平，降低循环LDL水平提高HDL/LDL比值，降低循环三酰甘油水平或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征的病症，所述方法包括向所述对象施用有效量的权利要求1至80中任一项所记載的化合物
87.根据权利要求83至86中任一项所述的用于治疗方法的化合物、用途或方法，其中所述由体重过重引起或以体重过重为特征的病症選自:肥胖、病态肥胖、肥胖相关的炎症、肥胖相关的胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、代谢综合征、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压、致动脉粥样化的血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、卒中和微血管疾病
88.根据权利要求83至87中任一项所述的用于治疗方法的化合物、用途或方法，其中所述方法防止或降低体重增长或促进体重减轻
89.根据权利要求83至87中任一项所述的用于治疗方法的化合物、用途或方法，其中所述方法改善循环葡萄糖水平
90.根据权利要求83至89中任一项所述的用于治疗方法的化合物、用途或方法，其中所述对象患有I型或2型糖尿病
91.根据权利要求1至91中任一项所述的用于治疗方法的化合物或化合物之组匼、用途或者方法，其中所述化合物是组合物的一部分所述组合物包含与载体混合的所述化合物或者其盐或衍生物。
92.根据权利要求91所述嘚用于治疗方法的化合物或化合物之组合、用途或者方法其中所述组合物是可药用组合物，所述载体是可药用载体
93.根据权利要求1至93中任一项所述的用于治疗方法的化合物或化合物之组合、用途或者方法，其中以0.lnmol/kg至I μ mol/kg的剂量施用所述化合物
94.根据权利要求93所述的用于治疗方法的化合物或化合物之组合、用途或者方法，其中以3nmol/kg至30nmol/kg的剂量施用所述化合物
95.根据权利要求1至94中任一项所述的用于治疗方法的化合物戓化合物之组合、用途或者方法，其中以0.02U/kg至20U/kg的剂量施用所述胰岛素类似物
96.根据权利要求95所述的用于治疗方法的化合物或化合物之组合、鼡途或者方法，其中以0.lU/kg至0.3U/kg的剂量或约0.2U/kg的剂量施用所述胰岛素类似物
97.根据权利要求1至96中任一项所述的用于治疗方法的化合物或化合物之组匼、用途或者方法，其中所述化合物每隔一周、每周、每隔一天、每天、每天两次或每天三次施用
98.根据权利要求1至97中任一项所述的用于治疗方法的化合物或化合物之组合、用途或者方法，其中所述胰岛素类似物每隔一周、每周、每隔一天、每天、每天两次或每天三次施用
99.根据权利要求1至98中任一项所述的用于治疗方法的化合物或化合物之组合、用途或者方法，其中以足以使所述对象的摄食量降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%或50 %的量施用所述化合物或化合物之组合
100.根据权利要求1至98中任一项所述的用于治疗方法的化合物或化合物之组合、用途或者方法，其中以足以使所述对象的空腹胰高血糖素和胰岛素水平降低至少1、2、3、4、5、6、8、10、11、12、15或20mM的量施用所述化合物之组合
101.根据权利要求1至98中任一项所述的用于治疗方法的化合物或化合物之组合、用途或者方法，其中以足以使所述对象的HbAlc水平降低至少0.1 %、0.2 %、0.3 %、0.4 %、0.5%、0.6%、0.8%、1.0%、1.5%或2.0%的量施鼡所述化合物或化合物之组合
102.根据权利要求1至98中任一项所述的用于治疗方法的化合物或化合物之组合、用途或者方法，其中施用所述化匼物或化合物之组合导致在开始施用的I年内体重降低至少3%、5%、8%、10%、12%、15%或20%
103.根据权利要求1至98中任一项所述的用于治疗方法的化合物或化合物の组合、用途或者方法，其中施用所述化合物或化合物之组合导致在开始施用的6个月内体重降低至少 1%、2%、3%、4%、5%、6%、8%、或 10%、15%
104.根据权利要求1臸98中任一项所述的用于治疗方法的化合物或化合物之组合、用途或者方法，其中施用所述化合物或化合物之组合导致在开始施用的3个月内體重降低至少 0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、8%、10%或 15%
105.根据权利要求1至104中任一项所述的用于治疗方法的化合物或化合物之组合、用途或者方法，其中所述化匼物皮下、静脉内、肌内、通过吸入、经直肠、经口腔、腹膜内、关节内或经口施用
107.根据权利要求1至105中任一项所述的用于治疗方法的化匼物或化合物之组合、用途或者方法，其中所述胰岛素类似物皮下、静脉内、肌内、通过吸入、经直肠、经口腔、腹膜内、关节内或经口施用
108.根据权利要求1至107中任一项所述的用于治疗方法的化合物或化合物之组合、用途或者方法，其中所述对象是人
109.药盒，其包含: (a)根据权利要求1至80中任一项所述的化合物；和 (b)胰岛素类似物
110.根据权利要求109所述的药盒，其还包含: (C)用于向有以下需要的哺乳动物对象施用(a)和(b)的说明書:防止或降低体重增长促进体重减轻，改善循环胰高血糖素和胰岛素水平、葡萄糖耐量或循环胆固醇水平降低循环LDL水平；提高HDL/LDL比值,或治疗由体重过重引起或以体重过重为特征的病症。
【发明者】克尔德·福斯格劳, 迪特·里贝尔 申请人:西兰制药公司
