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微生物制药-其他抗生素
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作者：生命奥秘
来源：生命奥秘
关键词：抗生素,耐药性,细菌感染,创新药物
我们该如何推动制药行业研发出对抗耐药性的新药呢？
尽管耐药性细菌感染的患病率出现了惊人的增长，但是在过去十年里获得审批的新抗生素的数量却远远低于20世纪80年代高峰期时的抗生素数量。而对于严重的革兰氏阴性细菌感染而言，情况尤其令人担忧：现代抗生素已经无法治疗某些革兰氏阴性细菌感染了。而无法治疗的感染正在变成医院和卫生保健机构中的日常现象，在中低收入国家中尤其如此。人们越来越认识到了这个问题的严重性，因此在大西洋两岸发起了大量的政府和民间倡议活动。为了更有效地应对新出现的耐药性问题所造成的威胁，我们必须增加创新性抗生素的研发数量，并且利用技术的发展来保持抗生素的疗效。
获得批准的新抗生素数量太少――这只是问题的冰山一角而已。抗生素研究的创新程度远远落后于其它疾病的研究领域，例如学研究，因为这些领域的研究者通过阐明相关的信号转导通路，已经研发了出更有效的、耐受性更好的治疗方法，并且他们最近对有了更深入的了解，从而能向患者提供可拯救生命的免疫疗法。为了促使抗生素的研发取得类似的创新性突破，我们需要采取一系列纠正措施，重新激起人们对的关注，为创新性药物的发现工作提供基础，并辅助临床实践的发展。
我们可以通过致病菌的基础研究来更好地了解病原体，以便研发出新的治疗药物，但是这类研究却遭受到了长期资金不足和短期被人关注的双重打击。虽然人们经常以HIV/AIDS为例，来说明制药业的创新行为如何改善一种疾病的发病情况，但是HIV/AIDS等重大疾病的研究资金却严重不足，已经限制了新知识的产生。其次，生物科技公司和制药公司所生产的新抗生素数量极少，从而促使大量的学术实验室和研究机构开始从事药物研发相关的工作，例如化合物库的筛选，或者优化先导化合物的结构，使其具有抗菌作用和类药性。一些研究基金为了弥补制药公司退出药物研发领域后所留下的缺口，向学术实验室和研究机构的药物研发工作提供了大量资助。然而这种情况并不利于致病菌的创新性。
药物研发行业一直都严重缺乏可用于发现抗菌药物的新知识和新技术；事实上在过去的30年里，只有两类新的全身性抗生素被投入了市场。尽管研究者投入了大量的精力对小分子库和常规的天然药物进行了筛选，但是事实证明，发现具有新作用方式的抗生素――这是一个艰巨的科学挑战。
Payne等人发现，对化合物库进行高通量的药物筛选，本身就不太可能为其它疾病的治疗药物提供起点，更不可能会为抗生素研发项目提供研究的起点了。我们在制药公司（AstraZeneca）的亲身经历类似于Payne等人的体验，但也有些许的不同。为了寻找先导性抗生素，我们在2001年至2010年间，利用各种化合物库进行了65次高通量的药物筛选，确定了一系列感兴趣的、可靶向19种不同分子靶标的先导化合物。在这些化合物中，有一些化合物能够有效地对抗革兰氏阳性细菌，但是却没有一种化合物能够对抗革兰氏阴性细菌，尽管它们能够有效地靶向从细菌中分离出来的分子靶标。这可能是因为革兰氏阴性的包膜具有强效的屏障功能，并且还包绕着多种扩散介质和外排介质。
如果我们更深入地了解细菌渗透过程以及细菌孔蛋白的晶体结构，就能够很快解决这一挑战。最近推出了一项政府与民间合作的计划――创新药物计划（Innovative Medicines Initiative）中的细菌细胞壁通透性分子基础项目（TRANSLOCATION），该项目利用大量来自于学术界和制药行业的资源，理解并解决了可穿透革兰氏阴性细菌包膜的新药的研发难题。然而，对于每一个可促进新抗生素研发的生物学基本认识而言，其他的认识可能会让人走进死胡同里。因此至关重要的是，我们应当不断深入地研究细菌生理学的其它基本问题，例如耐药性的发展、致病力或者与宿主免疫系统之间的相互作用等。我们可以利用其他方法（例如对新培养的细菌所产生的天然产物进行随机筛选），来生产出对抗重要病原体的先导抗生素，但是却难以通过这种方法来发现可对抗耐受性更强的革兰氏阴性的抗生素。
而另一方面，在应对耐药性问题时，抗生素的临床使用和开药也能够发挥关键的作用。医生往往会凭借经验来开具新广谱抗生素（broad-spectrum antibiotics）的处方，而并没有预先了解是哪种（或哪些）致病菌引起感染的、致病菌会对哪种（或哪些）药物敏感，这种情况会导致细菌很快产生新药的耐药性。例如在美国和北欧，只有5%到10%的肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）对第三代头孢菌素（third-generation cephalosporins）具有耐药性，但是医生却怀疑这种耐药性普遍存在，因此经常使用碳青霉烯类抗生素（carbapenem）来治疗患者（如图）。这种做法反而导致重症监护病房中出现碳青霉烯类抗生素耐药性较高的细菌。人们可能会争论：由于90%的感染患者可能会接受头孢菌素的治疗，因此碳青霉烯类抗生素应当作为第二道防线而保留下来。然而，在缺乏快速可靠的技术的情况下，如果由于怀疑致病菌具有耐药性而推迟使用碳青霉烯类抗生素的话，可能会让感染患者失去生命。
碳青霉烯类抗生素耐药性。美国在1999年至2010年间，可耐受第三代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素的肺炎克雷伯氏菌所占的比例不断增加。该图也显示了美国在1999年至2010年间碳青霉烯类药物（亚胺培南（imipenen）、美罗培南（meropenem）、厄他培南（ertapenem）和多尼培南（doripenem））的累积开药量。在这一段时期中，第三代头孢菌素的开药量则相对稳定，每年大约为万剂。
常规的细菌感染诊断方法包括细菌的培养和耐药性检测。尽管这种方法非常精准，但是需要进行2到3天的细菌培养才能检测其耐药性，而在这段时间内，医生还是会凭借经验来治疗患者。如今已经推出了一些新的技术，能够从原始样品中同时检测多个致病菌和常见的耐药基因，从而将诊断时间减少到数小时。以下措施将有助于这些技术在临床实践中被广泛应用：进一步减少耐药性检测的时间，如此一来，细菌感染的诊断结果就能够指导医生尽早选择合适的药物；对不同的生物体液或基质进行验证；进行技术调整，以适用于中低收入国家――这些都是我们需要面临的技术挑战。而通过采取正确的激励措施和奖励，增加该研究领域的投资金额，就可以解决所有这些挑战。NIH专门为感染快速技术赞助了一个奖项，该奖项以及2014年的英国经度奖（Longitude Prize）就像一场及时雨，不仅促进了这些技术的发展，同时也增强了医生的意识，鼓励他们采用更理性的方法开具处方。
先进的诊断技术将会在抗生素发现的早期阶段为我们带来最大的回报：快速技术将促进针对性抗生素的研发和临床应用。广谱抗生素研发过程中一直以来有一个“拦路虎”，就是致病菌内部非常丰富的多态性。我们能够更轻松地确定哪些分子可以专门靶向某种非常重要的致病菌，也更容易优化这些分子的选择性和耐受性，此外还能更快速地在目标患者中进行研发。鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）就是这样一种重要的致病菌，它对现有的治疗方法普遍具有耐药性，可以引起较高的死亡率。而针对性很强的药物价格应该非常昂贵，因为它们将会被用来治疗少数病情严重的或无法治愈的感染患者。
如果联合使用快速分子诊断技术和针对性抗生素的话，将会为感染患者开创一个“个体化治疗”的新时代。大多数患者可能还是会继续服用年代久远的、至今仍然有效的廉价抗生素。快速技术将有助于确定哪些患者需要服用新一代抗生素，才能够对抗致病性高的、或具有耐药性的，从而限制了不必要的用药、减缓了耐药性的出现：总而言之，对于临床治疗和抗生素管制而言，这才是一个可持续性更强的做法。（）
原文检索：
Manos Perros. (2015) A sustainable model for antibiotics. Science， 347(6226)：.
(责任编辑：yixin.zhang)
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中国的市场的确存在很大的隐患，干细胞行业是个专业性要求较高的行业
个体化医疗是未来医学研究与应用的趋势，而个体化治疗的关键在基于生物分子标志物的诊疗策略
中国疫苗市场的巨大潜力，吸引了世界排名最领先的跨国疫苗制造巨头前来淘金。[汉] 抗生素
[antibiotic：抗生素]
（Antibiotic）,是抵抗致病微生物的药物.是由细菌,真菌或其他微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类物质.
antibiotic peptide&抗菌肽
Antibiotic disc&片 ; 抗菌素片 ; 抗生片
antibiotic resistant&抗菌素抵抗的 ; 耐抗生家的
英文: 1974 FDA approes doxorubicin, an anti-tumor antibiotic from Streptomyces bacteria.
1974年,FDA批准一种来源于链球菌的抗肿瘤抗生素-阿霉素.
英文: 1974 FDA approves doxorubicin, an anti-tumor antibiotic from Streptomyces bacteria.
1974年,FDA批准一种来源于链球菌的抗肿瘤抗生素-阿霉素.
英文: A Dutch toxicologist says late Serbian leader Slobodan Milosevic took a powerful antibiotic that neutralized his medication for a heart condition and high blood pressure.
一名荷兰毒理学家说，已故前塞尔维亚领袖米洛舍维奇服用了药性很强的抗生素，抵消了他服用的治疗心脏病和高血压的药物。
英文: A new potent antibiotic will shortly be available.
一种新的高效抗生素不久将在市面销售。
英文: [Abstract]：In recent years, the average annual growth of the antibiotic market of the world is about 8%, the market share of the global antibiotic is about 25060 hundred million dollars, every large pharmacy enterprise invest the research and development
近年来，世界抗生素市场的平均年增长率为8%左右，全球抗生素的市场份额约为250～260亿美元，各大制药企业纷纷投入巨资进行抗生素药物的研发，使抗生素新品不断出现。
1.The Investigation and Development of New Type Antibiotics-Sodium Fusidate
新型抗生素——夫西地酸钠的研究及发展来源：
2.Chemical studies on minor components of shengjimycins Ⅲ. Isolation and structure identification of a novel 4"-O-acylspiramycin antibiotic: shengjimycin B0
生技霉素小组分的研究 Ⅲ.新螺旋霉素类抗生素生技霉素B0的分离和结构鉴定来源：
3.The Applications of Semi-synthetic Tetracycline Antibiotic in the Treatment of Multiple Sclerosis
半合成四环素类抗生素在多发性硬化中的应用研究进展来源：
4.HPLC-DAD simultaneous determination of six tetracycline antibiotics mixed into anti-inflammatory preparations of traditional Chinese medicine
HPLC-DAD法同时检测抗炎类中药制剂中非法掺入的6种四环素类抗生素来源：
5.The topical agent SD - Ag - Zn on the promotion of burns wound healing antibiotic effect
复方磺胺嘧啶锌涂膜剂治疗烧伤的疗效观察来源：
6.Antibiotic activity of compound tinidazole suppositor in vitro
复方替硝唑载体栓体外抗菌活性评价来源：
7.On stability of the compatibility of five antibiotics with xylitol injection
木糖醇注射液与临床常用五种抗菌药物的配伍稳定性考察来源：
8.Study on the stability of two antibiotics in xylitol solution
木糖醇注射液与两种抗生素配伍的稳定性研究来源：
9.Study on the stability of the compatibility of raceanisodamine hydrochloride injection(654-2) with four aminoglycoside antibiotics
盐酸消旋山莨菪碱注射液与4种氨基糖苷类抗生素配伍的稳定性考察来源：
10.Effect of Livial Associated with Antibiotics on Urinary Tract Infection of Menopause Women
7-甲基异炔诺酮联合抗生素治疗绝经期妇女泌尿系感染探讨(附50例报告)来源：
11.Study on the antibiotic effects of paeonol from peony
凤丹丹皮酚抗菌作用的研究来源：
12.Study on peak profile of carbapenem antibiotics in HPLC Ⅰ. Peak broadening and splitting of panipenem
碳青霉烯类抗生素的高效液相色谱峰形研究Ⅰ.帕尼培南色谱峰的展宽和裂分来源：
13.A Kind of Glycopeptide Antibiotics:Ramoplanin
糖肽类抗生素雷莫拉宁的研究来源：
14.Study Progress on a New Glycopeptide Antibiotics——Remoplanin
新型糖肽类抗生素雷莫拉宁研究进展来源：
15.Clinical isolation results and antibiotic resistant patterns of imipenem resistant Ps.aeruginosa
耐亚胺培南铜绿假单胞菌的临床分离及耐药谱分析来源：
16.EFFICACY ANALYSIS OF ANTIBIOTIC REAGENT AND CALCIUM HYDROXIDE IODOFORM PASTE GLYCERIN MAXIMUM IN APEXIFICATION
抗生素糊剂和氢氧化钙碘仿甘油糊剂在根尖诱导成形术中的疗效分析来源：
17.Resistance to β-Lactam Antibiotics and Meropenem of 239 Non-ESBLs-producing Escherichia coli Isolates
239株非产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌对β-内酰胺类抗菌药物及美罗培南的耐药性检测来源：
18.Impact of meropenem and ceftazidime combined with other antibiotics on mutant selection window to pseudomonas aeruginosa in vitro
美罗培南及头孢他啶与其他抗菌药物联合应用对铜绿假单胞菌耐药突变选择窗的研究来源：
19.Recent Progress on Application of a New Antibiotic Moxifloxacin
新抗生素莫西沙星国内外研究应用最新进展来源：
20.Observation of Multiple Antibiotic Resistant Genes in Methicillin-Resistant Coagulase Negative Staphylococci
耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌中多种抗生素耐药基因的观察来源：
21.Comparison of resistance of bacteria isolated from skin lesions to mupirocin and other antibiotic agents
莫匹罗星与其他抗菌药物对皮损分离菌耐药性比较来源：
22.New carbepenem antibiotics:faropenem
新型青霉烯类抗生素——法罗培南来源：
23.Study on antibiotic resistance of faropenem against Gram negative bacteria and β-lactamases producing strains
观察革兰阴性杆菌及产酶株对法罗培南的耐药性来源：
24.An Experimental Study on the Release of Endotoxin from A. Baumannii Induced by Antibiotics Biapenem,Meropenem and Levofloxacin
比阿培南等抗生素诱导鲍曼不动杆菌释放内毒素的实验研究来源：
25.Evaluation study on antimicrobial activity of cefepime compared to other five broad-spectrum beta-lactam antibiotics
头孢吡肟与其他5种广谱β内酰胺类抗生素抗菌活性的比较来源：
26.Activated Antibiotic Production by Inducing Resistance to Capreomycin in Streptomyces lividans and Streptomyces coelicolor
诱导对卷曲霉素的抗性活化变铅青链霉菌和天蓝色链霉菌的抗生素生产来源：
27.Observation of morphology in Escherichia coli with atom microscope during the cefmetazole-induced post-antibiotic effect period
原子力显微镜观察头孢美唑抗生素后效应期间大肠埃希菌形态学特征来源：
28.Detection for AmpC genes and ESBLs of Cefoxitin-resistant Klebsiella pneumoniae and analysis of its antibiotic resistance
头孢西丁耐药肺炎克雷伯菌AmpC基因和ESBLs检测及耐药性分析来源：
29.The effect of clavulanic acid in suporessing the antibiotic resistance of Helicobacter pylori to metronidazole
克拉维酸降低幽门螺杆菌对甲硝唑耐药性的体外观察和机制探讨来源：
30.HPLC Determination of Two Commonly Used Antibiotics in Lipid Emulsion
青霉素钠和头孢唑林钠与脂肪乳配伍时的含量测定来源：
31.Prophylaxis effect on early infectious complications following hematopoietic stem cells transplantation with antibiotic regimen augmented by imipenem/cilastatin
加用亚胺培南/西司他丁预防方案对造血干细胞移植后早期感染的影响来源：
32.Study of postantibiotic effect on Fosfomycin with ciprofloxacin together in Vitro
磷霉素与环丙沙星联用的体外抗生素后效应研究来源：
33.Antibiotics-Mircobial Assay of Acetylspiramycin Capsules by l-level Assay with a Standard Curve
标准曲线法测定乙酰螺旋霉素胶囊的抗生素效价来源：
34.Mathematical model of the effect of antibiotics on micro-ecosystem in the host
抗生素对宿主体内微生态平衡影响的数学模型研究来源：
35.Injecting Antibiotic Solution To Seminal Veside And Taking Traditional Medicine For Blood SemenFor :A Report of 26 Cases
精囊内注射抗菌素溶液加服中药治疗血精症26例报告来源：
36.Clinical observation of Finasteride combined with antibiotic in treating hemospermia.
抗生素联合非那雄胺治疗血精症的临床观察来源：
37.Antibiotic Washing Therapy of Maxillofacial Abscess: Comparison of Benzalkonium Chloride versus Povidone Iodine
苯扎氯铵溶液与碘伏溶液冲洗治疗颌面部脓肿疗效比较来源：
38.Contrast study on Antibiotic Effect of Traditional Decoction and Granular Decoction of Maxinshigan Decoction
麻杏石甘汤颗粒汤剂与传统汤剂间抑菌作用的比较研究来源：
39.Prevention of rhubarb(大黄) from antibiotic-associated colitis in critical patients in intensive care unit: a prospective, randomized controlled clinical study
大黄对重症监护病房危重患者抗生素相关性肠炎预防作用的前瞻性随机对照研究来源：
40.Study on Xanthium sibiricum and its Baked Ones' Antibiotic Functions
苍耳子及其炮制品抗菌作用实验研究来源：
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Effects of Several Antibiotics on the Morphogenesis of Explants Cultured in vitro
几种抗生素对离体培养中植物形态发生的影响
Safety evaluation of antibiotic resistance genes in transgenic plants
转基因植物中抗生素抗性基因的安全性评价
Antibiotic susceptibility and plasmid DNA detection of two strains of bibidobacterium
两株双歧杆菌药敏性及其质粒DNA的检测
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