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不容忽视痛风的降尿酸治疗
全网发布： 10:06
&&&&&& 摘自《中华学杂志》专论，）：361-363
&&欧洲抗风湿联盟（EULAR）关于痛风治疗的循证医学推荐及国内多位风湿病专家撰文均提及痛风治疗的原则、方法和重要性[1-3]，其中作为痛风治疗不可或缺的组成部分——降尿酸治疗有着很重要的地位。近年来，有关降尿酸治疗的新观点和新方法不断涌现，因而很有必要再次提笔探讨和强调痛风的降尿酸治疗，以引起同行的关注。
一、降尿酸是痛风治疗的重要环节
痛风的生化基础是高尿酸血症。持续高尿酸血症如不积极控制，一方面可引起急性和反复发作，另一方面可引起尿路结石（发生率是血尿酸正常者的3倍）和尿酸性肾病，出现尿路梗阻或肾功能不全。此外，尿酸在体内可转化为促氧化剂，不仅刺激肾素-血管紧张素系统，还抑制内皮一氧化氮的释放，导致肾血管和其他血管的收缩，血压增高，出现动脉粥样硬化而发生冠心病和脑血管病等[4]，高尿酸血症已成为心脑血管疾病的独立危险因素[5]。因此控制血尿酸水平关系到痛风患者的预后，是此类患者治疗的基石。
二、应掌握降尿酸治疗的策略及时机
“目标治疗”（treat-to-target）策略已引入痛风的治疗理念[6]。不管患者的性别、种族和年龄如何，血尿酸达6.8mg/dl(405umol/L)时均可析出晶体，故血尿酸的最佳目标控制值为6.0 mg/dl以下。但对于已有大量痛风石的慢性痛风患者，为加速痛风石的溶解，目标控制值应降至4 mg/dl以下[7]。治疗过程中，降尿酸药应根据定期监测的尿酸值进行剂量调整，力求使血尿酸值始终保持在目标值以内，这样可使新的痛风石不再形成，已有痛风石逐步溶解，这种“目标治疗”也许能“治愈”痛风。
降尿酸治疗的时机宜早不宜晚，待出现肉眼可见的痛风石、慢性痛风性肾病或X线片上可见的关节破坏才开始降尿酸治疗太晚，目前多数学者认为，作为开始降尿酸治疗时机的发作频率应从以往的≥3次/年改为≥2次/年[7]，且近几年双能CT的临床应用已使发现微小痛风石的敏感性和特异性大大提高，有利于及早把握降尿酸的治疗时机[8]。无症状性高尿酸血症并非完全不需要降尿酸治疗，对于有痛风家族史、经饮食控制血尿酸仍>714μmol/L(12mg/dl)和（或）24h尿尿酸>1100mg(6.545mmol)仍需积极降尿酸。不过，关节炎急性发作时不是开始加降尿酸药的时机，而是需待急性发作完全控制后（多在终止发作后的3~6周）加用，以免发作期延长，但对于已使用了稳定剂量的降尿酸药再次急性发作时，则不再停用该降尿酸药。无明显间歇期的慢性痛风石性痛风发作，则需在使用非甾类抗炎药和（或）秋水仙碱的同时，尽早加用降尿酸药。
三、慎重选择不同类别的降尿酸药
降尿酸药可分为促尿酸排泄、抑制尿酸合成及促尿酸分解药三大类。促尿酸排泄药包括苯溴马龙、丙磺舒和苯磺唑酮等；抑制尿酸合成药包括别嘌醇和非布索坦（Febuxostat）；促进尿酸分解药包括拉布立酶(rasburicase) 和聚乙二醇尿酸酶(pegloticase)。
对于60岁以下、肾功能正常或轻度损害(Ccr>50ml/min)、无痛风石和肾结石、正常饮食下24小时尿尿酸低于700mg(4.167mmol)的患者，应选择排尿酸药。而对于有中等程度以上肾功损害(Ccr<35ml/min)、普通饮食情况下24小时尿酸量大于800mg（4.76mmol）、或有痛风石的患者应选抑制合成尿酸药或促进尿酸分解药。总体来说，疾病早中期以选促尿酸排泄药为主，疾病中晚期以选抑制尿酸合成或促进尿酸分解药为主[9]。
在促尿酸排泄药中，丙磺舒的不良反应和药物相互作用较多，且对肾功能要求更高，故临床上使用要慎重，而苯溴马龙对肾功能的要求可放宽到肌酐清除率>25 ml/min [10]，使用较安全。对于HLA-B58阳性、有慢性肾病及用噻嗪类利尿剂的患者使用别嘌醇时，应警惕其可能出现的超敏反应综合征[11]，因死亡率达20％。对于仅因出现皮疹而不能耐受别嘌醇者可行脱敏疗法，或服别嘌醇的活性代谢产物氧嘌醇（oxypurinol）或换用非布索坦[12]。非布索坦已于去年2月份被美国FDA批准上市，因无嘌呤样核心结构，主要适合于别嘌呤过敏、不耐受或治疗失败者，其抑制尿酸生成强度更高[13]，每日80mg 或120mg的非布索坦能在2周内明显降低血尿酸水平，近60%的患者能在3个月内达到目标值[14]，对轻中度肾功能不全者也安全有效。
因人体缺乏尿酸酶而不能把尿酸降解为溶解度很高的尿囊素，故补充这种人工合成的尿酸酶可弥补这种缺陷，具有较好的应用前景，如聚乙二醇尿酸酶治疗伴痛风石的严重痛风患者6个月后，42%患者的血尿酸值达标，到第13周和第25周则分别有20%和40%患者的痛风石完全消失[15]。但这类药最大的问题是抗原性较强，易过敏，需静脉注射，故目前欧美尚未批准上市用于痛风的降尿酸治疗，仅短期用于有大量痛风石的慢性难治性痛风，以消耗尿酸池，之后换用其他降尿酸药长期维持疗效[16]。对于肾功能衰竭者，可用这类药物替代别嘌醇或与别嘌醇联合应用 [17]。
临床上，应提倡根据痛风患者所并发的疾病来选择“一箭双雕”的药物。有高血压的痛风患者可选择氯沙坦或氨氯地平，国内外研究已肯定了氯沙坦兼有降尿酸和降压作用，且安全性良好[18,19]，还能通过提高尿pH 值，不增加尿路结晶的形成 [20]。第三代钙离子拮抗剂氨氯地平也兼有降尿酸和降压作用，能明显降低肾移植后用环孢素A诱发的高尿酸血症的尿酸水平[21]。伴高血脂症的痛风患者可选择非诺贝特（Fenofibrate）或阿托伐他汀（atorvastatin），两者降血脂的同时也降尿酸，前者适于以甘油三酯增高为主者，后者适于以胆固醇增高为主者[22]。非诺贝特200mg/d治疗3周或160mg/d治疗2个月后血尿酸可分别降低19%和23%[22，23]。非诺贝特还有一定的抗炎特性，降尿酸时较少诱发痛风的急性发作[24]。不过，以上这些具有“一箭双雕”药的降尿酸作用相对较弱。对于顽固性高尿酸血症者经单一用药无效者，可联合不同作用机制的药物治疗，如氯沙坦和非诺贝特与抑制尿酸合成药，或促尿酸排泄药与抑制尿酸合成药联合等。
四、降尿酸时应预防痛风的急性发作
降尿酸疗效越好，痛风的发作越频繁[23]，尤其是治疗的头1年内诱发发作的危险性明显增高。为预防发作，应采取如下方法：（1）平稳降尿酸和防止尿酸剧烈波动：降尿酸药应从小剂量开始逐渐增量，如美国FDA的指南提出，别嘌醇起始100mg/d，逐步增大，最大量800mg/d。一旦用上降尿酸药后，如再次发作，则该降尿酸药剂量维持不变或仅做微调。（2）同时应用非甾类抗炎药或秋水仙碱：持续应用至少4~6周，甚至半年以上。不过，尽管如此，仍有约70％使用促尿酸分解药患者可出现痛风关节炎的发作[14]。（3）可选弱效降尿酸药如非诺贝特等：因非诺贝特降尿酸时很少引起痛风的急性发作，故对于伴高血脂的痛风患者来说，以服用非诺贝特开始更为合适。
降尿酸治疗时，还应强调非药物疗法包括饮食控制、禁酒和多饮水等，并加用碱性药如碳酸氢钠或乙酰唑胺（后者适于合并心功能不全者），停用能使血尿酸增高的利尿剂。尤其是用排尿酸药者应大量饮水(饮水量>2000ml/d)和并用碱性药，碱性药的剂量应根据尿pH值来增减，使尿pH维持在6.2~6.8。
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&&作者单位& 北京大学第三医院风湿免疫科 100191
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图片来源于网络高尿酸血症的患病率有明显增多趋势。20世纪80年代初期，我国男性高尿酸血症的患病率为1.4%，女性为1.3%。近年来，我国男性高尿酸血症的患病率为8.2%&19.8%，女性为5.1%&7.6%。据估计，目前我国约有高尿酸血症患者1.2亿，约占总人口的10%。这可能与饮食结构不合理有密切关系。高尿酸血症是指血尿酸偏高。高尿酸血症不等同于痛风，在血尿酸过高者中，约有10%会得痛风。痛风是指尿酸盐结晶在身体器官沉积的病理状态，可表现为反复发作的关节炎、肾结石和慢性肾脏病。尿酸是人体嘌呤代谢的产物。人体嘌呤来源有两种，自身合成的嘌呤以及摄入嘌呤饮食，后者约占体内总尿酸量的20%。在正常情况下，体内尿酸30%从肠道和胆道排泄，70%经肾脏排泄。肾脏是尿酸排泄的重要器官。人体每天尿酸的产生和排泄保持平衡状态，维持血尿酸于正常水平。当尿酸生成过多或排泄减少时，可以发生高尿酸血症。哪些因素容易诱发高尿酸血症呢？一是进食肉类、海鲜、动物内脏、浓肉汤及坚果类食物，饮用啤酒、白酒，或者进行剧烈体育锻炼，均可引起高尿酸血症。二是长时间服用利尿药、小剂量阿司匹林、复方降压片等药物，可造成肾脏排泄尿酸减少，导致高尿酸血症。三是高血压、糖尿病、肥胖、高脂血症以及慢性肾脏病患者，也容易出现高尿酸血症。
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中国外交部发言人华春莹说：“中美作为两个大国，拥有广泛的共同利益，合作是双方唯一正确选择。”黄建林：痛风坚持降尿酸可“治愈”
核心提示：黄建林认为痛风本不应该对大众健康具有如此大的杀伤力，在最新的指南中，痛风的治疗目标甚至是“治愈”。但这种“可治愈”的疾病却因为多数患者错失早期最佳治疗时期、用药依从性差、生活饮食习惯难改等多方面原因，逐渐演变成当下难以达到“治愈”、高致残率的状况。
　　【名医档案】黄建林，中山大学附属第六医院风湿免疫科主任医师，历任广东省医学会风湿病学分会常委、广东省医师协会风湿免疫医师分会常委、海峡两岸医药健康交流协会风湿病学专家委员会常委、广东省医学会学分会委员、国家自然科学基金委同行评议专家以及国内外多本杂志的审稿专家。　　【专长】、、、脊柱关节炎、骨质疏松、骨性关节炎、、复发性多软骨炎、风湿热、未分化型关节炎、未分化型结缔组织病、成人Still病、原因不明的发热等病患的诊治。　　我国及痛风的患病率逐年上升，包括广东在内的沿海地区更是直线飙升。痛风除了给病患带给的生理痛楚外，其致残性也常常使得病患遭受社会歧视。　　作为一名专科医生，黄建林认为痛风本不应该对大众健康具有如此大的杀伤力，在最新的指南中，痛风的治疗目标甚至是“治愈”。但这种“可治愈”的疾病却因为多数患者错失早期最佳治疗时期、用药依从性差、生活饮食习惯难改等多方面原因，逐渐演变成当下难以达到“治愈”、高致残率的状况。　　青壮年成为高尿酸血症主力军　　痛风是嘌呤代谢紊乱及尿酸排泄减少致酸增高所引起的一组异质性疾病，包括高尿酸血症、反复发作的急性单关节炎、痛风石沉积、慢性痛风石性关节炎、痛风性、尿酸性尿路结石等。痛风分为原发性和继发性两大类。原发性痛风除1%左右由先天性酶缺陷引起外，绝大多数发病原因不明，常伴有肥胖、高脂血症、糖尿病、高血压病及心脑血管病。继发性痛风可由肾脏病、血液病或服用某些药物、肿瘤放化疗等多种原因引起。　　痛风患者中初次发作年龄一般为40岁以后，但近年来有年轻化趋势。5年来，黄建林所带领的团队对1万多名体检人群的进行了血尿酸连续观察，发现20-30岁的青壮年高尿酸血症发病率最高。高尿酸血症是痛风发作的重要因素，且血尿酸浓度与痛风发生关系密切。根据临床数据，5%-12%的高尿酸血症患者最终会发展为痛风。　　黄建林教授介绍，痛风患者常有阳性家族史，属于多基因遗传缺陷。肥胖、饮食和饮酒等均为痛风的高危因素，受寒、劳累、饮酒、高蛋白高嘌呤饮食、外伤、手术、感染等均为常见的痛风发病诱因，高尿酸血症患者上述因素须多加留意。　　吃降尿酸药并不会伤肾　　值得注意的是，高尿酸血症及痛风常常与高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、各种心脑血管疾病“结伴”存在，加重了对肾脏及心脑血管等重要器官的损害。资料显示，痛风患者肾脏几乎均会有所损害，临床上大约1/3患者出现肾脏症状，出现尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石、急性尿酸性肾病等肾脏病变。　　在众多高尿酸血症及痛风的患者中，普遍存在一种误解，认为“吃降尿酸药会伤肾”，根深蒂固的传统意识，让许多痛风患者深深地恐惧，以至于他们视医生的忠告而不顾，讳疾忌医，放弃痛风的规范治疗。其实，高尿酸血症及痛风患者的肾脏损害，不是由于药物的作用，而是因为疾病本身所致。　　高尿酸之所以对肾脏造成严重损伤，一方面是因为尿酸结晶对肾脏小管间质的损害作用，另一方面持续的尿酸升高会通过炎症作用导致血管内皮功能失调，造成高血压、心脑血管疾病及肾脏病，若不及时治疗，最终可能发展为终末期肾衰竭。　　痛风发作应积极降尿酸治疗　　高尿酸血症是引发痛风的高危因素，患者在痛风发作后，无论尿酸高低都应进行降尿酸治疗，急性发作期已经开始用的继续用药无需停药。　　在门诊接触的患者中，许多都有过初期关节炎发作时，到当地医院检查血尿酸正常后被医生误诊为其他风湿病的经历。他表示，急性痛风发作时，约有1/3的病人血尿酸水平是“正常的”，这不能排除痛风的诊断。痛风发作时，由于剧烈的疼痛使人产生应激反应，应激的神经内分泌反应产生的内源性激素，促进了血尿酸的排出，造成血尿酸正常的假象。虽然此时血尿酸指标显示正常，但患者痛风发作说明血尿酸浓度已经超饱和，因此降尿酸是关键。　　治疗痛风时，有些医生及患者常常会急切想要把升高的血尿酸迅速降至正常范围，认为血尿酸正常后，痛风也就能缓解。黄建林教授表示，情况其实不然。尿酸水平的骤然降低不但无利于缓解，有时反而使痛风的发作时间延长。血尿酸突然降低导致沉积在关节及其周围组织的不溶性尿酸盐结晶脱落，引发急性痛风性关节炎发作，又称转移性关节炎。患者在痛风急性期，应暂不开始使用降尿酸药（若原来一直在服用降尿酸药，则不变动剂量继续服用）。待关节炎缓解2周至4周后，在专科医师的指导下再开始服用降尿酸药。　　可“治愈”疾病却难以“治愈”　　在最新的指南中，痛风的治疗目标是“治愈”。黄建林教授表示，痛风完全可达到无药物临床缓解这一概念下的治愈，但由于患者治疗痛风的随意性、用药依从性差等常常错失治疗良机。　　黄建林教授发现，多数痛风患者对于自己血尿酸偏高并不在意，出现关节疼痛红肿症状，多数采取不治疗或随意治疗的态度，直到痛风发作疼痛难忍，发作时间变长，才会赶到风湿科求助。这种情况下，痛风往往已到达中期，患者也就错失了最好的早期治疗时间。　　同时，多数医生和患者只重视痛风急性期治疗，忽略间歇期的降尿酸及并发症的预防。患者在痛风发作难忍时，会遵从医生的医嘱，采取正规治疗，坚持用药，摒弃饮酒、高蛋白高嘌呤饮食等生活习惯。但一旦病情好转或痛风长时间未发作，多数病人便以为痛风已经治愈，无需再继续用药，又重新肆无忌惮抽烟、喝酒等。　　黄建林教授表示，控制痛风病情，实现无药物临床缓解式的“治愈”其实并不难，痛风久病难治常常是由于患者对于痛风“治愈”概念存在误解，常常认为急性发作症状缓解后痛风便已治好，医患之间的沟通和病人的依从性难以达成。
　　在间歇期和慢性期间，患者要坚持进行降尿酸治疗，将血尿酸控制在标准范围内，服用相应降尿酸药物的同时，也需要预防性服用药防止血尿酸迅速降低诱发急性关节炎。　　【求医指南】　　周一、四下午，周三、六上午中山大学附属第六医院风湿免疫科专家门诊；周二上午特需门诊（雅和医疗）。
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