& 科学家发表阿尔茨海默病的最新研究进展
科学家发表阿尔茨海默病的最新研究进展
摘 要：　　阿尔茨海默病（AD）俗称老年痴呆，是一种由于淀粉样肽（A）在神经元中积累导致的神经退行性病变，在该疾病的发病过程中可能
　　阿尔茨海默病（AD）俗称老年痴呆，是一种由于&淀粉样肽（A&）在神经元中积累导致的神经退行性病变，在该疾病的发病过程中可能受到多种分子机制的影响。越来越多的证据表明AD病变伴随炎症发生，但炎症的来源仍不清楚。
　　研究人员对循环系统中的A&是否能够通过血浆接触激活系统（plasma contact activation system）诱发AD相关性炎症进行了研究。
　　近日，美国国家科学院院刊（PNAS）在线发表了美国洛克菲勒大学研究人员关于阿尔茨海默病的最新研究进展。
&　　血浆接触激活系统是一种蛋白水解级联反应，研究人员发现这种蛋白水解级联反应是通过血浆蛋白因子XII（FXII）的激活进行触发的,并会导致激肽释放酶血管舒缓素介导的对高分子量激肽原（HK）的切割，释放具有炎症促进作用的血管舒缓激肽。体外实验证明A&能够促进FXII依赖性的HK切割，除此之外，切割后的HK增加也出现在AD病人的脑脊髓液中。
　　在该研究中，研究人员发现在AD病人的血浆中FXII激活,激肽释放酶血管舒缓素活性和激肽原的切割均出现增加，而在AD小鼠模型和A&42处理的野生型小鼠血浆中也可观察到血浆接触激活系统活性增加。
　　研究结果表明，A&42介导的接触系统的激活可能发生在AD循环中，并提出新的致病机制，诊断测试和治疗AD。　　关键词：阿尔茨海默病；病机；中西医治疗；综述 　　中图分类号：R741文献标志码：A文章编号：" />
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阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展
&&&&&&本期共收录文章20篇
　　关键词：阿尔茨海默病；病机；中西医治疗；综述 中国论文网 /6/view-6343419.htm　　中图分类号：R741文献标志码：A文章编号：（8-03 　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统的退行性疾病，以进行性的记忆和行为障碍为主要临床表现，其与衰老显著相关，患病率随年龄的增长而攀升，病情呈进行性加重。AD 的临床症状主要为认知功能障碍。认知功能障碍根据疾病的发生和发展，可分为轻度、中度和重度。轻度以近记忆障碍和人格改变常为首发最明显症状，其情绪不稳，思维缓慢，对周围人较冷淡。到达重度时，记忆力、思维及其他认知功能皆严重受损，常伴有高级皮层功能受损，如失语、失认和失用及非认知性精神症状。 　　据流行病学研究表明，该病的发病阶段与年龄有着一定的联系，在65岁及以上的AD患者占人群中的54%，值得注意的是，在85岁及以上老年人群中，AD患病率超过了50%[1]。而随着人类寿命的延长，人类社会进入老龄化社会，老年性痴呆已经成为一种对人民健康危害严重的疾病[2]。有调查显示，目前AD已经成为导致老年人死亡的三大原因之一，2010年全球由AD造成的经济支出为6040亿美元，远高于人们治疗癌症和心脏病的经济支出[3]。 　　1阿尔茨海默病的发病机制 　　11阿尔茨海默病的现代医学发病机制普遍认为AD为多因素影响的综合征，已有研究提示[4-8]，AD 可能由以下病因引起：①年龄增长；②家族史；③不良的生活方式，如吸烟酗酒、不合理饮食、缺乏锻炼、与社会交流少；④低教育水平；⑤脑血管疾病史、头部创伤史、糖尿病、冠心病、愤怒情志。AD 通常起病隐匿，为进行性病程，逐渐加重，起病到死亡病程约 6～10 年，但也有些患者认知功能障碍症状发展缓慢，病程可持续约 15 年以上。患者的年龄和家族史为最大致病危险因素。 　　AD的发病机制非常复杂，迄今尚未完全明确。目前研究认为可能在AD的发生和进程中起一定作用发病机制主要集中在：神经元活动/代谢低下、神经元应激和损伤、炎症以及遗传等几方面的因素。其中大部分研究都着围绕着Aβ展开，Aβ是构成老年斑的重要组成成分，目前已有大量证据显示该蛋白可能是AD重要的发病因子。1992年Hardy提出“淀粉蛋白级联假说（amyloid β-protein，Aβ）”，将Aβ正式定位在AD发病过程的中心和关键位置上。湘雅医学院人体解剖学系与神经生物学系蔡艳研究认为：（1）AD时过量产生的Aβ最初可能来源于失营养神经突起中的轴突成分；（2）β-位点APP剪切酶-1（β-siteAPP cleavage enzyme-1，BACE-1）可能参与调节失营养性轴突产生过量Aβ；（3）神经元的代谢功能降低可能是引起BACE-1上调进而形成老年斑的上游机制之一[9]。此外，转基因技术已证实脑内Aβ的沉积能够诱导以磷酸化的tau蛋白为主要成分的NFT的形成[10]。基于以上研究成果，目前较多学者认为Aβ沉积是AD发病的中心环节。 　　12阿尔茨海默病的中医病因病机 　　121古代医家对AD病因病机的认识本病最早记载见于《内经》，如《素问?王常政大论》云“太阳司天，寒气下临，心气上从……善忘。”《灵枢?大惑论》阐述了健忘的病因病机：“上气不足，下气有余，肠胃实而心肺虚，虚则营卫留于下，久之不以时上，故善忘也。”盖心肺虚而胃肠实，营卫留于下，则肾中之精气，不能时时上交于心，故健忘。隋代以巢元方《诸病源候论》为代表，认为健忘属虚劳范畴，五劳六极均可出现健忘，在脏为心肾虚衰，在气血精津液为精血亏虚。唐?孙思邀认为虚劳可致健忘，“六极”之血极和精极，以及七伤为健忘发病之因，后者为其首倡。两宋时期对健忘病因病机的认识体现在两个方面：以《太平圣惠方》、《太平惠民和剂局方》、《圣济总录》为代表，认为心虚、肾虚、心劳、精极、血极、脉极皆令人健忘，而心虚（心阳虚及心气血亏虚）为最主要因素，且详细阐明健忘归因于心的机理。金元时期对健忘论述较少，承隋唐之说，多认为健忘常由精血亏耗所致。然该时期创痰浊致忘新说，对健忘病因病机进行了补充。危亦林认为痰迷心包，清窍被蒙，可致健忘，加味猪苓汤专为“痰迷心包，健忘失事，言语如凝”设，开健忘从痰论治之先河。朱丹溪亦云：“健忘，精神短少者多，亦有痰者”。明清时期对健忘病因病机的认识出现了2种不同的趋势：一为对历代认识的阐发、丰富和总结，如认为健忘与遗传因素有关，智慧生于心肾之交，对心肾之交的进一步分析等。一为接受西方医学脑主记忆的观点，结合中医对肾精和脑髓、心和神明、心和肾之间关系的认识，逐渐发展成一种新的发病学说―肾精髓脑学说。此学说再经后世发展，成为现代医家论述老年性痴呆发病机理的主要学说之一。 　　122现代中医对AD病因病机的认识现代医家参照古人对健忘等病证的认识，结合自身经验，发展了老年性痴呆病因理论。主要包括以下几个方面：①因虚致呆；②因痰致呆；③七情致呆；④其它：如禀赋不足、中毒、外伤、酗酒等。本病病机错综复杂，许多学者对此各抒己见，以颜德馨等为代表的一些学者结合现代医学研究成果，认为痰癖阻窍是发病的关键，西医之“淀粉样蛋白沉积”“老年斑”“神经纤维缠结”是痰癖的微观体现；周超凡、陈桂铭等学者则从中医理论出发，发展对健忘的认识，认为肾精亏虚是健忘发生的根本原因。更多学者将二者结合起来，形成虚实夹杂的病机认识。 　　2阿尔茨海默病的治疗 　　21西医治疗由于 AD 目前确切的发病机制尚未得到充分阐明，治疗方法主要是通过药物作用于不同的神经递质系统，增强中枢神经系统的高级活动，减轻疾病过程中出现的各种症状，延缓痴呆的进一步发展。临床上常用的治疗方法有：①增加脑内乙酰胆碱（Ach）浓度的药物，如他克林，安理申，艾斯能，加兰他敏等；②改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物（脑复康、都可喜、喜得镇）；③抗氧化剂，如司来吉兰、维生素 E、褪黑素、银杏提取物；④免疫治疗[11]，分为主动免疫治疗和被动免疫治疗，通过延缓和清除脑组织中的 Aβ沉积，改善 AD 的临床症状；⑤雌激素替代治疗[12～13]，研究显示其对绝经期女性治疗更为有效；⑥防止微管相关蛋白（tau蛋白）过度磷酸化的药物；⑦其他治疗，包括针灸治疗[14]、心理治疗、社会干预等。但这些方法对 AD 的治疗非常有限，均不能阻止和逆转疾病的发展。因此，找出新的治疗方法成为目前研究的重点和难点。
　　22中医治疗 　　221单味中药研究山东中医药大学周霞从中医经典古籍入手，对历代重要医籍有关健忘文献进行整理研究，经统计学处理，共得方剂296首，涉及药物217味，其中隋唐前32首，两宋时期121首，金元时期25首，明清时期118首。药物出现总频次为3767味次。分析高频药类分布规律及高频药物选用规律得：总3767味次中，补益药为2595味次，为6889%，非补益药1172味次，为3111%。补益药中补阴药为1298味次，为5008%，超过半数，益气药紧随其后。提示补益阴精是其重中之重，兼以益气温阳补血。非补益药中安神、清热、开窍药位居前三，且累积频率为5444%，其中清热药主要为清虚热之品。故补益之外，安神、清虚热、开窍为主要治疗手段。活血药和理气药居第四第五。按出现频次由高到低总排列，高频药物为远志、人参、茯苓、石菖蒲、山药、茯神、熟地、肉桂、炙甘草、麦门冬、五味子、牛膝、白术、生地、柏子仁、肉从蓉、天门冬。 　　222中药复方研究日本对古代名方如黄连解毒汤、当归芍药散、钩藤散、抑肝散、八味地黄丸、济生肾气丸等古方均有研究，其中当归芍药散、钩藤散研究最多。国内对开心散进行研究者较多，主要集中在开心散的作用机制和有效成目前临床上分上。黑龙江张博、黄树明总结了开心散的主要作用机制：①改善行为学表现，提高记忆力；②影响 Aβ产生和分解；③增强神经突触可塑性；④保护神经元；⑤抗氧化；⑥抑制乙酰胆碱酯酶活性；⑦调节脑内 NO 含量。中国医学科学院尚伟芬等用药理研究指导植化分离，寻找中药复方开心散有效部位（KXS），并说明KXS是开心散方剂中主要的有效成分之一，其益智作用可能是通过直接作用于中枢学习记忆的生理过程。 　　223针灸治疗研究针灸治疗AD具有肯定的疗效[15～16]，上海中医药大学基础医学院解剖教研室朱晶，国海东，邵水金对针灸治疗AD的作用机制进行总结，主要为以下方面：①调节神经递质的释放；②保护神经元；③提高神经营养因子含量；④调节海马蛋白激酶活性，改善细胞内信号通路；⑤抑制脑组织炎性反应；⑥调节异常蛋白质的水平；⑦上调自噬活性水平。但是针灸治疗AD中取穴不一，治疗方法多样，在临床治疗中针灸虽然可以改善症状，但一些生化指标差异并不能与动物实验疗效一样显著，需通过进一步的验证和探索，选取更为特异的生化指标。 　　3阿尔茨海默病的中医药治疗的研究展望 　　随着老年化社会的到来，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease AD）的发病率逐年升高，AD已是继心血管疾病和肿瘤之后的老年人死亡的第三大病因。由于AD的病理机制尚不清楚，所以目前仍缺乏理想的药物。目前，临床治疗药物大多是针对AD某一特定病理环节进行干预，只能尽量减轻疾病过程中所出现的各种症状，延缓痴呆的进一步发展，对AD的治疗很难取得满意效果，且有不良反应大、费用昂贵、社会经济负担大等不足。 　　中医药治疗AD已经积累了丰富的经验，具有整体调理、综合施治的优点，且毒副作用少，适宜长期服用，同时在保健预防及调畅情志等方面有许多独到之处，形成了较为系统的理论。中医药通过提高记忆力、影响 Aβ产生和分解、增强神经突触可塑性、保护神经元、抗氧化等多途径达到治疗AD的作用，相信随着对中医药治疗AD机制的深入研究，中医药通过多种途径改善AD临床症状和病理变的机制将会更加清晰，并能为临床治疗AD等神经退行性变疾病提供新的思路。 　　但目前中医药治疗还存在许多不足，如辨证分型还不够全面，不能客观地反映本病的证治规律，并且剂型种类较单一，阻碍了临床广泛应用等。在这些方面，尚有待于今后进一步研究。另外由于AD病理机制复杂，目前AD模型的设计尚不能完全模拟其症状和病理改变，且在临床治疗中中医药虽然可以改善症状，但一些生化指标差异并不显著，需通过进一步的验证和探索，选取更为特异的生化指标。参考文献： 　　[1]闫国立阿尔茨海默病危险因素的Logistic回归分析[J].中国老年学杂志，）：1903 　　[2]刘爽，张玉莲，周震老年性痴呆流行病学研究现况[J].中国老年学杂志，）： 　　[3]高丽霞，卢丽萍，汤亚男，等阿尔茨海默病研究进展[J].中国现代医生，）：16-18 　　[4]汪春运阿尔茨海默病的发生和治疗机制[J].国外医学老年医学分册，）：128-131 　　[5]陈会然，马立志，陈琛，等阿尔茨海默病行为和精神症状特点及治疗进展[J].河北医药，）： 　　[6]闫国立，詹向红，李伟，等阿尔茨海默病危险因素的Logistic回归分析[J].中国老年学杂志，）： 　　[7]曾凡，易旭，王鑫，等血管危险因素与阿尔茨海默病相关性的研究[J].中国神经精神疾病杂志，）：335-339 　　[8]崔宇，吴群红，郝艳华，等阿尔茨海默病发病的相关危险因素研究[J].中国全科医学，）： 　　[9]蔡艳阿尔茨海默病脑内老年斑形成及机制探讨[D].中南大学，2010 　　[10]盛树力老年性痴呆及相关疾病[M].北京：科学技术文献出版社，，290-309 　　[11]官志忠，齐晓岚阿尔茨海默病的分子发病机制及其治疗研究进展[J].中华病理学杂志，）：11-14 　　[12]Miller MM，Monjan AA，Buckholtz NS，et alEstrogen replacement therapy for the potential treatment or prevention of Alzheimer’s disease[J].Ann N Y Acad Sci，（77）：223-230 　　[13]刘睿婷，吕秋军抗阿尔茨海默病的多靶向药物研究进展[J].药学第四军医大学硕士学位论文报，）：258-263 　　[14]包永欣，吕冠华针刺对痴呆小鼠记忆障碍和胆碱神经递质的影响[J].上海针灸杂志，）：23-29 　　[15]郭小溪，金红姝，霍丽，等针灸治疗老年性痴呆的Meta分析[J].中国针灸，）：140-144 　　[16]邓元江，梁伟雄针灸治疗阿尔茨海默病的临床研究进展[J].针灸临床杂志，）：59-60 　　（收稿日期：）
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作者：sunight
阿尔茨海默病发病机制 2012年，关于常染色体显性遗传阿尔茨海默病，成人晚发阿尔茨海默病和淀粉样蛋白前体的罕见基因突变等研究，进一步奠定了淀粉样蛋白在阿尔茨海默病发病机制中的作用。越来越多的证据显示tau蛋白和淀粉样蛋白可以在细胞和细胞间传输扩散，这提供了阿尔茨海默病治疗的最新干预靶点。
2012年，两项针对淀粉样蛋白Aβ的靶向药物bapineuzumab和solanezumab在治疗阿尔茨海默病相关痴呆的3期临床试验中宣告失败。这个令人沮丧的结果燃起了对是否药物开始应用的太晚、是否真正降低了Aβ水平的思考，同时也开始怀疑淀粉样蛋白级联假说是否正确，而这被认为是阿尔茨海默病的核心病理变化。
常染色体显性阿尔茨海默病研究显示早在痴呆症状出现20年前，该疾病就开始进展。Bateman等学者评价了88例常染色显性遗传阿尔茨海默病基因的携带者予40例健康非携带对照人群。分别评价研究人群的临床和认知表现，进行不同的脑扫描，检测脑脊液Aβ、tau和磷酸化tau蛋白水平。根据其父母出现阿尔茨海默病的年龄分别评估携带者出现痴呆症状的年龄(EYO)。在EYO出现5年前出现MMSE评分的不同，在EYO出现10年出现行记忆功能的差异，在EYO出现10年前出现楔前叶的葡萄糖代谢水平下降，在EYO出现15年前出现海马的萎缩。除此之外，在EYO出现15年前，基因突变携带者出现明显Aβ沉积，而这为成人晚发阿尔茨海默病的突出表现。成人晚发阿尔茨海默病的研究出现了类似的结论，脑脊液tau蛋白在EYO出现15年前即开始升高，脑脊液Aβ在EYO出现10年水平即降低，早在EYO出现25年前Aβ即开始有下降趋势。这些研究结果显示，早在痴呆发现20年，阿尔茨海默病即开始起病进展。
2012年另一项令人瞩目的研究为Jonsson等人发现的，其发现淀粉样蛋白前体罕见基因突变可保护基因携带者进展为AD。研究者通过全基因组测序方法评价了一组冰岛大型人群队列，发现rs单核苷酸多态性，其导致淀粉样蛋白前体Ala673Thr的替换，在没有AD的老年患者中较常见。淀粉样蛋白前体Ala673Thr的替换位点紧邻BACE1基因位点，从而猜测该突变破坏了BACE1水解酶，从而使Aβ产生下降，从而起到对阿尔茨海默病的保护作用。
tau蛋白如何从内嗅皮层转移到海马和皮质是2012年的另一项研究热点。研究者采用tau突变的转基因小鼠在内嗅皮层第二层神经元选择性表达tau蛋白。通过不同的染色技术检测错误折叠的tau蛋白，发现在3到6个月的小鼠内嗅皮层出现错误折叠的tau蛋白，随后几个月出现在齿状回的颗粒层，之后出现在海马和脑皮质。考虑到只有内嗅皮层有基因突变，tau蛋白在海马和皮质的出现可能是通过细胞与细胞间的转移传输。
与此类似Stohr等人研究了Aβ聚合体在脑内的传输。通过向小鼠脑内一定部位接种A聚合体，随后脑内广泛出现淀粉样蛋白沉积，研究者从而推测A有类似Prion蛋白的特征。根据以上研究，Prusiner推测造成神经变性的Aβ、tau、突触核蛋白、超氧化物歧化酶和亨廷顿蛋白都有prion的特征。
2012年，尽管抗淀粉样蛋白单克隆抗体临床试验宣告失败，但是阿尔茨海默病发病机制的研究有了重大进展，从而再次为阿尔茨海默病的治疗干预提供新的作用靶点。
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