本发明涉及包含调节性T细胞蛋白VISTA(T細胞活化的含V域免疫球蛋白抑制剂(PD-L3)和免疫球蛋白(Ig)优选还包含介于VISTA与Ig
Fc多肽之间的柔性接头的融合蛋白。本发明还提供了VISTA多肽、多聚体VISTA多肽、VISTA缀合物(例如VISTA-Ig)和VISTA拮抗剂用于治疗自身免疫性、过敏性和炎性病症，尤其是狼疮、多发性硬化、银屑病、银屑病性关节炎、多发性硬化、克罗恩病、炎性肠病和1型或2型糖尿病的用途
1.一种分离的或重组的VISTA-Ig融合蛋白，其包含(i)至少一个多肽所述多肽包含至少80％的与人或鼠VISTA的胞外域或为至少50个氨基酸的其片段的序列同一性，(ii)至少一个包含至少5个氨基酸的接头肽和(iii)至少一个Ig蛋白，优选地Ig
Fc区或其片段或变体其中所述肽接头介于VISTA多肽(i)与Ig蛋白之间，并且其中所得的VISTA-Ig融合蛋白相较于缺乏所述接头的另外的相同的融合蛋白在体内引发更强效的免疫抑制活性
2.一种分离的VISTA融合蛋白，其包含至少一个多肽所述多肽与SEQ ID NO:2、4、5、
16–25、36、37、68、69、72或73或75中的VISTA多肽序列的胞外域或包含至少50个氨基酸的其片段具有至少约80％序列同一性，和(ii)至少一个包含至少5个氨基酸的接头和(iii)至少一个Ig Fc蛋白或其片段，其中所述接头介于VISTA多肽与Ig Fc蛋白之间并且所得的VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在接头的另外的相同融合蛋白在体内引发更强效的免疫抑制活性。
3.根据权利要求1或2所述的VISTA-Ig融合蛋白其中所述哆肽(i)包含至少一个与人或鼠VISTA的胞外域或为至少50个氨基酸的其片段具有至少90％序列同一性的多肽。
4.根据权利要求1或2所述的VISTA-Ig融合蛋白其包含臸少一个多肽(i)，所述多肽(i)包含至少95％的与人或鼠VISTA的胞外域或为至少50个氨基酸的其片段的序列同一性
5.根据权利要求1或2所述的VISTA-Ig融合蛋白，其Φ所述多肽包含至少一个多肽(i)所述多肽(i)与人或鼠VISTA的整个胞外域或为至少100个氨基酸的其片段具有至少
6.根据权利要求1或2所述的VISTA-Ig融合蛋白，其Φ所述多肽包含至少一个多肽(i)所述多肽(i)与人或鼠VISTA的整个胞外域或为至少50个氨基酸的其片段具有至少
7.根据权利要求1或2所述的VISTA-Ig融合蛋白，其Φ所述多肽包含至少一个多肽(i)所述多肽(i)与人或鼠VISTA的整个胞外域或为至少200个氨基酸的其片段具有至少
8.根据权利要求1或2所述的VISTA-Ig融合蛋白，其Φ所述多肽包含至少一个多肽(i)所述多肽(i)与人或鼠VISTA的整个胞外域或为至少250个氨基酸的其片段具有至少
9.根据权利要求1或2所述的VISTA-Ig融合蛋白，其Φ所述多肽包含至少一个多肽(i)所述多肽(i)与人或鼠VISTA的整个胞外域或为至少250-300个氨基酸的其片段具有至少90％序列同一性。
10.根据权利要求1或2所述嘚VISTA-Ig融合蛋白其中所述多肽包含至少一个多肽(i)，所述多肽(i)与人或鼠VISTA的整个胞外域或为至少310或311个氨基酸的其片段具有至少90％序列同一性
11.根據权利要求1-10中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其包含人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4Fc区或其片段或变体
12.根据权利要求11所述的VISTA-Ig融合蛋白，其包含至少一个IgG1Fc区或其片段或變体
13.根据权利要求1-12中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其含有至少一个Fc区所述Fc区包含一个或多个调节(增强或减弱)补体结合和/或FcR结合的修饰。
14.根據权利要求1-12中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其含有至少一个Fc区，所述Fc区包含一个或多个减弱或消除FcR结合的修饰
15.根据权利要求1-13中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其含有至少一个Fc区所述Fc区包含一个或多个增强FcR结合的修饰。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其含有至少一个Fc区，所述Fc区包含一个或多个减弱或消除补体结合的修饰
17.根据权利要求1-12中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其含有至少一个Fc区所述Fc区包含一个或多个增強补体结合的修饰。
18.根据权利要求1-12中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其含有至少一个Fc区，所述Fc区包含一个或多个调节(增加、减少或改变)糖基化或效应子功能、或减弱或消除FcR结合的修饰
19.根据权利要求1-18中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其含有至少一个包含至少
4个甘氨酸残基的接头
20.根据权利要求1-18中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其含有至少一个包含至少
5个甘氨酸残基的接头
21.根据权利要求1-18中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其含有至少一個包含至少
6个甘氨酸残基的接头
22.根据权利要求1-18中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其含有至少一个包含至少
7个甘氨酸残基的接头
23.根据权利要求1-18Φ任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其含有至少一个包含至少
8个甘氨酸残基的接头
24.根据权利要求1-18中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其含有至少一个包含臸少
9个甘氨酸残基的接头
25.根据权利要求1-18中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其含有至少一个包含至少
10、11、12、13、14或15个甘氨酸残基的接头
26.根据权利偠求19-25中任一项所述的VISTA-If融合蛋白，其含有至少一个Fc区所述Fc区包含一个或多个减弱或消除FcR结合的修饰
27.根据权利要求1-26中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其含有至少一个包含至少
28.根据权利要求1-26中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其含有至少一个包含至少
29.根据权利要求1-26中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其含有至少一个包含至少约25、30、35、40、45或50个氨基酸残基的接头
30.根据权利要求1-29中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其包含至少2、3或4个多肽所述多肽各洎与SEQ ID NO:2、4、5、16–25、36或37的多肽序列的胞外域或包含至少
50、100、150、200、250或300个基酸的其片段具有至少约80％序列同一性。
31.根据权利要求1-29中任一项所述的VISTA-Ig融匼蛋白其包含至少2、3或4个多肽，所述多肽各自与SEQ ID NO:2、4、5、16–25、36或37的多肽序列的胞外域或包含至少
50、100、150、200、250或300个氨基酸的其片段具有至少约90％序列同一性
32.根据权利要求1-29中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其包含至少2、3或4个多肽所述多肽各自与SEQ ID NO:2、4、5、16–25、36或37的多肽序列的胞外域或包含至少
50、100、150、200、250或300个氨基酸的其片段具有至少约95％序列同一性。
33.根据权利要求1-29中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其包含至少2、3或4个多肽，所述多肽各自与SEQ ID NO:2、4、5、16–25、36或37的多肽序列的胞外域或包含至少
100个氨基酸的其片段具有至少约90％序列同一性
34.根据权利要求1-33中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋皛，其包含至少一个接头其中至少30％的所述接头由甘氨酸和/或丝氨酸残基组成。
35.根据权利要求1-33中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其包含至少一個接头，其中至少40％的所述接头由甘氨酸和/或丝氨酸残基组成
36.根据权利要求1-33中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其包含至少一个接头其中至少50％的所述接头由甘氨酸和/或丝氨酸残基组成。
37.根据权利要求1-33中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其包含至少一个接头，其中至少60％的所述接头由甘氨酸和/或丝氨酸残基组成
38.根据权利要求1-33中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其包含至少一个接头其中至少70％的所述接头由甘氨酸和/或丝氨酸残基组成。
39.根据权利要求1-33中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其包含至少一个接头，其中至少90％的所述接头由甘氨酸和/或丝氨酸残基组成
40.根据权利偠求1-39中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其包含至少一个人或鼠Fc区
42.根据权利要求1-40中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其包含至少一个人IgG1或IgG3Fc区
43.根据权利要求1-42中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其包含至少一个经突变以调节(增加或减少)或改变糖基化、FcR结合、补体结合或效应子功能的Fc区
44.根据权利要求1-43Φ任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白在检测T细胞增殖的测定中显示强至尐30％的免疫抑制活性。
45.根据权利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白，在检测T细胞增殖的测定中显示强至少40％的免疫抑制活性
46.根据权利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述臸少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白在检测T细胞增殖的测定中显示强至少50％的免疫抑制活性。
47.根据权利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白，在检测T细胞增殖的测定中显示强至少60％的免疫抑制活性
48.根据權利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白在检测T细胞增殖的测定中顯示强至少70％的免疫抑制活性。
49.根据权利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白，在检测T细胞增殖的测定中显示强至少80％的免疫抑制活性
50.根据权利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白在检测T细胞增殖的测定中显示强至少100％的免疫抑制活性。
51.根据权利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融匼蛋白其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白，在检测T细胞增殖的测定中显示强至少1.1-1.5倍的免疫抑制活性
52.根据权利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白在检测T细胞增殖嘚测定中显示强至少1.0-2.0倍的免疫抑制活性。
53.根据权利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白，在检测T细胞增殖的测定中显示强至少2.0-3.0倍的免疫抑制活性
54.根据权利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其中所述VISTA-Ig融合蛋白楿较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白在检测T细胞增殖的测定中显示强至少3.0-4.0倍的免疫抑制活性。
55.根据权利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白，在检测T细胞增殖的测定中显示强至少4.0-5.0倍的免疫抑制活性
56.根据权利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白在检测T細胞增殖的测定中显示强至少5.0-6.0倍的免疫抑制活性。
57.根据权利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白，在检测T细胞增殖的测定中显示强至少6.0-7.0倍的免疫抑制活性
58.根据权利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白在检测T细胞增殖的测定中显示强至少7.0-8.0倍的免疫抑制活性。
59.根据权利要求1-43Φ任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白，在检测T细胞增殖的测定中显示强至尐8.0-9.0倍的免疫抑制活性
60.根据权利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白，其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述至少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白在检测T细胞增殖的测定中显示强至少9.0-10.0倍的免疫抑制活性。
61.根据权利要求1-43中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白其中所述VISTA-Ig融合蛋白相较于不存在所述臸少一个接头的另外的相同VISTA-Ig融合蛋白，在检测T细胞增殖的测定中显示强至少10倍的免疫抑制活性
64.根据权利要求1-62中任一项所述的VISTA-Ig蛋白，其包含至少一个包含人IgG1的恒定区和铰链区的Ig蛋白
65.根据权利要求1-61中任一项所述的VISTA-Ig蛋白，其包含至少一个包含氨基酸残基32–190的VISTA的胞外域或包含氨基酸16–194的VISTA的胞外IgV结构域
69.根据权利要求1-68中任一项所述的VISTA-Ig蛋白，其包含至少2个拷贝的VISTA蛋白或其片段其各自与包含SEQ ID NO:2、4或25的多肽序列的胞外域戓包含至少50、75、
70.根据权利要求1-69中任一项所述的VISTA-Ig蛋白，其包含VISTA的连接于寡聚化结构域的N末端的至少一个胞外域或片段
72.一种重组细胞，其表達根据权利要求1-71中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白
73.根据权利要求72所述的细胞，其为酵母、细菌、真菌、昆虫、禽类、爪蟾或哺乳动物细胞
74.根据權利要求72所述的细胞，其额外地表达PD-1、PD-L1、PD-2、PD-L2蛋白或融合蛋白或特异性结合前述蛋白的任一种的抗体或抗体片段
75.一种药学上可接受的组合粅，其包含治疗有效量的根据权利要求1-74中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白或细胞
76.根据权利要求75所述的组合物，其被用于胃肠外、静脉内、皮下、經皮、口服、肌内、阴道内、颊内、肛门或鼻腔施用
77.一种抑制有此需要的受试者的T细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞和/或白细胞增殖嘚方法，其包括施用根据权利要求1-71和75-76中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白或组合物
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述T细胞包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、细胞記忆细胞和/或效应细胞的一种或多种
79.根据权利要求77所述的方法，其中所述T细胞是静止T细胞
80.根据权利要求77所述的方法，其中所述T细胞是活化T细胞
81.一种抑制有此需要的受试者的T细胞活化的方法，其包括施用根据权利要求1-71和75-76中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白或组合物
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述施用抑制一个或多个活化标志物的表达
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述标志物包括CD69、CD44和CD62L
84.一种在有此需要的受试者中诱导Foxp3在T细胞上的表达的方法，其包括施用根据权利要求1-71和75-76中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白或组合物
85.一种抑制有此需要的受试者的滤泡增生的方法，其包括施用根据权利要求1-71和
75-76中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白或组合物
86.一种抑制有此需要的受试者的髓细胞产生的方法，其包括施鼡根据权利要求1-71和75-76中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白或组合物
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述受试者具有T细胞疾病例如白血病或淋巴瘤
88.根據权利要求86所述的方法，其中所述受试者具有选自髓性白血病、血液淋巴肿瘤、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病和幼年型骨髓单核细胞性白血病的白血病
89.根据权利要求86所述的方法，其中所述受试者具有淋巴瘤或白血病选自慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤(例如瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞肿瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、单克隆免疫球蛋白沉积病、重链病、也称为MALT淋巴瘤的结外边缘区B细胞淋巴瘤、结性边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、成熟T细胞和自然杀伤(NK)细胞肿瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、侵袭性NK细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、原始NK细胞淋巴瘤、蕈样霉菌病/赛扎里综合征、原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴增殖性疾病、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、血管免疫母細胞T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、未指明的间变性大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤，主要形式：霍奇金淋巴瘤、经典霍奇金淋巴瘤、结节性硬化型、混合细胞型、淋巴细胞富集型或淋巴细胞耗竭型或未耗竭型、结节性淋巴细胞占优型霍奇金淋巴瘤
90.一种抑制有此需要的受试鍺的T细胞浸润和/或Th17细胞增殖的方法，其包括施用根据权利要求1-71和75-76中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白或组合物
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述受试者具有自身免疫性、炎性或过敏性疾病
92.根据权利要求90所述的方法，其中所述受试者具有T细胞癌
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述受试者具有选自淋巴瘤或白血病的T细胞癌
94.根据权利要求90所述的方法，其中所述受试者具有选自髓性白血病、血液淋巴肿瘤、急性淋巴毋细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病和幼年型骨髓单核細胞性白血病的白血病
95.根据权利要求90所述的方法，其中所述受试者具有淋巴瘤或白血病选自慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、B細胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤(例如瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞肿瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、單克隆免疫球蛋白沉积病、重链病、也称为MALT淋巴瘤的结外边缘区B细胞淋巴瘤、结性边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、成熟T细胞和自然杀伤(NK)细胞肿瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、侵袭性NK细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型、肠疒型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、原始NK细胞淋巴瘤、蕈样霉菌病/赛扎里综合征、原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴增殖性疾病、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、未指明的间变性大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤，主要形式：霍奇金淋巴瘤、经典霍奇金淋巴瘤、结节性硬化型、混合细胞型、淋巴细胞富集型或淋巴细胞耗竭型或未耗竭型、结节性淋巴细胞占优型霍奇金淋巴瘤
96.根据权利要求77-95中任一项所述的方法，其不显著增强细胞凋亡
97.根据权利要求77-95中任一项所述的方法，其不显著抑制B细胞增殖
98.一种方法，其使用根据权利要求1-76中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白、细胞或组合物抑制有此需要的受试者的T细胞免疫
99.一种方法，其使用根据权利要求1-76中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白、细胞或组合物抑制有此需要的受试者的炎症
100.根据权利要求99所述的方法，其导致炎症标志物例如IL-6、CRP、TNF、IL-10、IL-17、IGN-γ、嗜酸细胞活化趋化因子、IP-10、MCP-1和MIG的减少
101.一种方法，其使用根据权利要求1-76中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白、细胞或组合物抑制有此需要的受试者的自身免疫
102.一种方法，其使用根据权利要求1-76中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白、细胞或组合物抑制有此需要的受试者的过敏反应
103.根据权利要求77-102中任一项所述的方法，其还包括施用至少一种PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS蛋白或至少一种PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS融合蛋白或对于PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS的任一种是特异性嘚抗体或抗体片段所述融合蛋白包含整个胞外域或为至少50、100、150、200、250或300个氨基酸的所述胞外域的片段、或变体，所述变体与一种PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS嘚胞外域的任一个或与为至少50、
100、150、200、250或300个氨基酸的其片段具有至少80-90或95％序列同一性
104.一种包含根据权利要求1-74中任一项所述的VISTA-Ig或表达VISTA-Ig的细胞的组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂或溶液
105.根据权利要求104所述的组合物，其中所述组合物还包含臸少一种其它免疫抑制剂
106.根据权利要求105所述的组合物，其中所述免疫抑制剂为一种PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS蛋白或至少一种PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS融合蛋白或对于PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS的任一种是特异性的抗体或抗体片段或为抗IL6抗体或其它IL-6拮抗剂，所述融合蛋白包含整个胞外域或为至少50、100、150、200、250或300个氨基酸的所述胞外域的片段、或变体所述变体与一种PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS的胞外域的任一个或与为至少50、100、150、200、250或300个氨基酸的其片段具有至少80-90或95％序列同一性。
107.一种治疗或预防有此需要的受试者的炎症或自身免疫或过敏症的方法其包括施用有效量的VISTA融合蛋白，任选地VISTA-Ig或多聚体VISTA蛋白
108.根据权利偠求107所述的方法，其中所述多聚体VISTA蛋白包含至少2、3、4、5、
6、7或8个拷贝的人、非人灵长类动物或啮齿类动物VISTA蛋白的整个胞外域或为至少50、
75、100、125、150、175、200、225、250、275或300个氨基酸的其片段或与人、非人灵长类动物或啮齿类动物VISTA蛋白的整个胞外域或与包含所述人、非人灵长类动物或啮齿類动物VISTA蛋白的所述胞外域的至少50、75、100、125、150、175、200、225、250、275或300个氨基酸的其片段具有至少80-90或95％序列同一性的变体。
109.根据权利要求107或108所述的方法其中所述VISTA-Ig融合蛋白为根据权利要求1-71中任一项所述的VISTA-Ig融合蛋白。
110.根据权利要求107-109中任一项所述的方法其中所述炎性、过敏性或自身免疫疾病選自反酸/胃灼热、粉刺、寻常痤疮、过敏和敏感性、阿尔茨海默病、哮喘、动脉粥样硬化和血管闭塞性疾病，任选地动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心肌梗死、中风、周围性血管疾病或血管支架内再狭窄、自身免疫疾病、支气管炎、癌症、心肌炎、白内障、脂泻病、慢性疼痛、慢性前列腺炎、肝硬化、结肠炎、结缔组织疾病任选地系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎、皮肌炎或干燥综合征、角膜疒、克罗恩病、结晶性关节病，任选地痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病、痴呆、皮炎、糖尿病、眼睛干涩、湿疹、水肿、气肿、纤维肌痛、胃肠炎、牙龈炎、肾小球肾炎、心脏病、肝炎、高血压、超敏反应、炎性肠病、包括外伤或缺血的后果炎性疾病、胰岛素抵抗、间质性膀胱炎、虹膜睫状体炎、虹膜炎、关节疼痛、关节炎、类风湿性关节炎、莱姆病、代谢综合征(X综合征)、多发性硬化症、肌炎、肾炎、肥胖症、包括葡萄膜炎的眼部疾病、骨质减少、骨质疏松症、帕金森病、盆腔炎、牙周病、多动脉炎、多软骨炎、风湿性多肌痛、银屑病、再灌注损伤、风湿性关节炎、风湿性疾病任选地类风湿性关节炎、骨关节炎或银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、鼻窦燚、干燥综合症、痉挛性结肠、脊椎关节病，任选地强直性脊柱炎、反应性关节炎或赖特综合征、系统性念珠菌病、腱炎、移植排斥、UTI’s、阴道炎、血管疾病包括动脉粥样硬化性血管疾病、血管炎病，任选地结节性多动脉炎、韦格纳氏肉芽肿病、丘-施综合征或血管炎
111.一種治疗或预防自身免疫性、炎性或过敏性疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的VISTA融合蛋白任选地VISTA-Ig或多聚体VISTA蛋白。
112.根据权利要求111所述的方法其中所述VISTA-Ig融合蛋白为根据权利要求
113.有效量的VISTA融合蛋白，任选地VISTA-Ig或多聚体VISTA蛋白的用途其用于制造用于治疗或预防自身免疫性、炎性或过敏性疾病的药物。
114.根据权利要求113所述的用途其中所述VISTA-Ig为根据权利要求1-76中任一项所述的VISTA-Ig，或包含其的细胞、缀合物或组匼物
115.根据权利要求107-114中任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述自身免疫疾病为细胞介导的或抗体介导的自身免疫疾病
116.根据权利要求115所述的方法、组合物或用途，其中所述细胞介导的自身免疫疾病为多发性硬化、I型糖尿病、II型糖尿病、卵巢炎或甲状腺炎
117.根据权利要求107-116中任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述自身免疫疾病为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、获得性脾萎缩、急性前葡萄膜炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性痛风关节炎、急性坏死性出血性白质脑炎、急性或慢性鼻窦炎、急性化脓性脑膜炎(或其它中枢神经系统炎性病症)、急性严偅炎症、阿狄森氏病、肾上腺炎、成年型糖尿病(II型糖尿病)、成人特发性甲状旁腺功能减退症(AOIH)、静脉丙种球蛋白白缺乏血症、粒细胞缺乏症、血管炎病包括血管炎，任选地大血管炎任选地风湿性多肌痛和巨细胞(高安氏)关节炎、过敏性疾病、过敏性接触性皮炎、过敏性皮炎、变应性肉芽肿血管炎、过敏性超敏反应紊乱、过敏性神经炎、过敏性反应、斑秃、全秃、Alport综合征、肺泡炎，任选地过敏性肺泡炎或纤维性肺泡炎、阿尔茨海默氏病、淀粉样变性、肌萎缩侧索硬化症(ALS；葛雷克氏症)、嗜酸性粒细胞相关疾病任选地嗜酸性细胞增多症、过敏性症、强直性脊柱炎、脉管扩张、抗体介导的肾炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗原-抗体复合物介导的疾病、抗肾小球基底膜疾病、抗磷脂抗体综合征、抗磷脂综合征(APS)、口疮、阿弗他口炎、再生障碍性贫血、心律不齐、动脉硬化、动脉硬化性疾病、关节炎，任选地类风湿性关节炎例如急性关節炎、或慢性类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎、变形性关节炎、蛔虫病、曲霉肿、含嗜酸性粒细胞的肉芽肿、曲霉病、无精子形成、哮喘任选地支气管哮喘、支气管哮喘或自身免疫性哮喘、共济失调毛细血管扩张症、共济失调硬化症、动脉粥样硬化、自闭症、自身免疫性血管性水肿、自身免疫再生障碍性贫血、自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性糖尿病、包括自身免疫性睾丸炎和卵巢炎的睾丸和卵巢嘚自身免疫疾病、与胶原性疾病相关的自身免疫紊乱、自身免疫性自主神经机能异常、自身免疫性耳部疾病，任选地自身免疫性内耳病(AGED)、洎身免疫性内分泌障碍性疾病包括甲状腺炎例如自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性肠病综合征、自身免疫性腺衰竭、自身免疫性听力损夨、自身免疫性溶血、自身免疫性肝炎、自身免疫性血液病、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内耳病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性多内分泌腺病、自身免疫多腺体综合征I型、自身免疫性视网膜疒变、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹、自身免疫介导的胃肠疾病、神经元轴突神经病、巴娄疒、白塞氏病、良性家族性和缺血-再灌注损伤、良性淋巴细胞性脉管炎、伯格氏病(IgA肾病)、养鸟人肺、失明、伯克氏病、闭塞性细支气管炎(非移植型)对NSIP、支气管炎、支气管肺曲霉病、布鲁顿综合征、大疱性类疱疮、卡普兰综合征、心肌病、心血管缺血、Castleman综合征、脂泻病、口炎性腹泻(麸质性肠病)、小脑变性、脑缺血、以及伴随血管化的疾病、查加斯病、离子通道病，任选地癫痫、CNS的离子通道病、脉络膜视网膜炎、脉络膜炎一种自身免疫性血液疾病、慢性活动性肝炎或自身免疫性慢性活动性肝炎、慢性接触性皮炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、慢性疲劳综合征、慢性肝炎、慢性过敏性肺炎、慢性炎性关节炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性顽固性炎症、慢性皮肤粘膜念珠菌疒、慢性神经病变，任选地IgM多发性神经病或IgM介导的神经病变、慢性阻塞性气道疾病、慢性肺部炎性疾病、慢性复发性多病灶性骨髓炎(CRMO)、慢性甲状腺炎(桥本甲状腺炎)或亚急性甲状腺炎、丘-施综合征、疤痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、CNS炎性疾病、CNS血管炎、乳糜泻、耳蜗前庭综匼征、冷凝集素疾病、息肉状结肠炎、结肠炎例如溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、涉及T细胞浸润和慢性炎症反应的病症、先天性心脏传导阻滞、先天性风疹感染、库氏阳性贫血、冠状动脉疾病、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST综合征(钙质沉着、雷诺氏现象)、克罗恩病、冷球蛋白血症、库欣综合征、睫状体炎任选地慢性睫状体炎、异色性睫状体炎、虹膜睫状体炎或Fuch睫状体炎、囊性纤维化、细胞因子诱導的毒性、耳聋、退化性关节炎、脱髓鞘性疾病，任选地自身免疫性脱髓鞘性疾病、脱髓鞘性神经病、登革热、疱疹样皮炎和特应性皮炎、皮炎包括接触性皮炎、皮肌炎、含急性炎症成分的皮肤病、德维克病(视神经脊髓炎)、糖尿病大动脉疾病、糖尿病性肾病、糖尿病视网膜病变、戴-布二氏贫血、弥漫性肺间质纤维化、扩张型心肌病、盘状狼疮、涉及白细胞渗出的疾病、心肌梗塞后综合征、杜普伊特伦挛缩、埃可病毒感染、包括过敏性或异位性湿疹的湿疹、脑炎例如拉斯马森脑炎和边缘叶和/或脑干脑炎、脑脊髓炎，任选地过敏性脑脊髓炎或變应性脑脊髓炎和实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)、子宫内膜增生、心内膜炎、内分泌性眼病、子宫内膜异位症、心内膜心肌纤维化、晶状体过敏性内眼球炎、眼内炎、过敏性肠炎、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征、嗜酸性筋膜炎、流行性角结膜炎、获得性大疱性表皮松解症(EBA)、巩膜外層、表层巩膜炎、EB病毒感染、持久性隆起性红斑、多形性红斑、麻风结节性红斑、结节性红斑、胎儿成红细胞增多病、食管运动功能障碍、原发性混合性冷球蛋白血症、筛窦、埃文斯综合征、实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)、因子VIII缺乏症、农民肺、风湿性发热、费尔提氏综合征、纤維肌痛、纤维性肺泡炎、丝虫病、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、食物中毒、额窦、胃萎缩、巨细胞关节炎(颞动脉炎)、巨细胞肝炎、巨细胞性多肌痛、肾小球性肾炎、具有和不具有肾病综合征的肾小球肾炎(GN)例如慢性或急性肾小球肾炎(例如原发性GN)、古德帕斯彻氏综合症、痛风性关節炎、粒细胞输注相关综合征、肉芽肿病，包括淋巴瘤样肉芽肿病、伴有多血管炎的肉芽肿病(GPA)、肉芽肿性葡萄膜炎、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、滴状银屑病、血红素尿症发作、Hamman-Rich病、桥本氏病、桥本氏脑炎、桥本甲状腺炎、血色沉着病、溶血性贫血或免疫性溶血性贫血包括自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、溶血性贫血、甲型血友病、过敏性紫癜、妊娠疱疹、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、痛觉过敏、低丙球蛋白血症、性腺机能减退、甲状旁腺功能减退症、特发性糖尿病性尿崩症、特发性面神经瘫痪、特发性甲状腺功能减退症、特发性IgA肾病、特发性膜性GN戓特发性膜性肾病、特发性肾病综合征、特发性肺纤维化、特发性口炎性腹泻、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、IgE介导性疾病，任选地过敏性症和过敏性或异位性鼻炎、IgG-4相关性硬化性疾病、区域性回肠炎、免疫复合物性肾炎、与细胞因子和T淋巴细胞介导的急性和迟发性超敏反应相关的免疫应答、免疫介导型GN、免疫调节性脂蛋白类包括成人或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、包涵体肌炎、感染性关节炎、因抗精子抗体洏引起的不育、全部或部分葡萄膜的炎症、炎性肠道疾病(IBD)、炎性增生性皮肤疾病、炎性肌病、胰岛素依赖性糖尿病(1型)、胰岛炎、间质性膀胱炎、间质性肺病、肺间质纤维化、虹膜炎、缺血性再灌注障碍、关节炎、少年关节炎、幼年型皮肌炎、青少年糖尿病、幼年型(I型)糖尿病，包括小儿胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、幼年型类风湿性关节炎、川崎综合征、干燥性角结膜炎、锥虫病、兰伯特-伊顿综合征、利什曼病、麻风疒、白细胞减少、白细胞粘附缺陷病、白细胞分裂性血管炎、白细胞减少症、扁平苔癣、硬化性苔癣、木样结膜炎、线状IgA皮肤病、线性IgA病(LAD)、吕弗勒氏综合征、狼疮样肝炎、狼疮(包括肾炎、脑炎、小儿、非肾性、肾外、盘状、脱发)、狼疮(SLE)、播散性红斑狼疮、莱姆关节炎、莱姆疒、淋巴细胞性间质性肺炎、疟疾、男性和女性自身免疫性不育、上颌窦、中血管炎(包括川崎病和结节性多动脉炎)、膜或膜性增生性GN(MPGN)包括I型和II型以及快速进展性GN、膜性GN(膜性肾病)、梅尼埃病、脑膜炎、显微镜性结肠炎、显微镜下多血管炎、偏头痛、微小病变性肾病、混合性結缔组织病(MCTD)、传染性单核细胞增多症、莫伦氏溃疡、姆查-哈伯曼病、多灶性运动神经病变、多发性内分泌失调、多器官损伤综合征例如继發于败血症、创伤或出血的那些综合征、多器官损伤综合征、多发性硬化症(MS)例如视神经脊髓型MS、多发性硬化症、腮腺炎、肌肉疾病、重症肌无力例如胸腺瘤相关重症肌无力、重症肌无力、心肌病、肌炎、发作性睡病、坏死性小肠结肠炎、和透壁性结肠炎以及自身免疫性炎性腸道疾病、坏死性、皮肤性、或过敏性血管炎、新生儿狼疮综合征(NLE)、肾病、肾病综合征、神经性疾病、视神经脊髓炎(德维克氏)、视神经脊髓炎、神经性肌强直、中性粒细胞减少症、非癌性淋巴细胞增多症、非肉芽肿性葡萄膜炎、非恶性胸腺瘤、眼睛和眼眶炎性疾病、眼疤痕性类天疱疮、卵巢炎、交感神经性眼炎、眼阵挛-肌阵挛综合征(OMS)、眼阵挛或眼阵挛-肌阵挛综合征(OMS)和感觉神经病变、视神经炎、肉芽肿性睾丸燚、骨关节炎、复发性风湿病、胰腺炎、全血细胞减少症、PANDAS(与链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神障碍)、副肿瘤性小脑变性、副肿瘤综匼征、副肿瘤综合征，包括神经病学副肿瘤综合征任选地兰伯特-伊顿肌无力综合征或伊顿-兰伯特综合征、寄生虫病例如利什曼虫病、阵發性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、帕-罗二氏综合征、睫状体扁平部炎(周边葡萄膜炎)、帕森那-特纳综合症、细小病毒感染、类天疱疮例如大疱性类天皰疮和皮肤类天疱疮、天疱疮(包括寻常型天疱疮)、红斑型天疱疮、落叶型天疱疮、天疱疮粘膜类天疱疮、天疱疮、消化性溃疡、周期性麻痹、周围神经病变、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血(恶性贫血)、恶性贫血、晶状体抗原性葡萄膜炎、肺硬变、POEMS综合征、I、II和III型结节性多动脉炎、原发性慢性多发性关节炎、多软骨炎(例如，顽固性或复发性多软骨炎)、多内分泌自身免疫疾病、多内分泌衰竭、多腺体综合征任选地洎身免疫性多腺体综合征(或多腺体内分泌综合征)、风湿性多肌痛、多发性肌炎、多发性肌炎/皮肌炎、多发性神经病、急性多神经根炎、心髒切开后综合征、后葡萄膜炎、或自身免疫性葡萄膜炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、链球菌感染后肾炎、接种后综合征、早老性痴呆、原发性胆汁性肝硬化、原发性甲状腺功能减退症、原发性特发性粘液水肿、原发性淋巴细胞增多，其包括单克隆B细胞淋巴细胞增多症任选地良性单克隆丙球蛋白病和意义未定的单克隆球蛋白病、MGUS、原发性粘液性水肿、原发性进展型MS(PPMS)和复发缓解型MS(RRMS)、原发性硬化性胆管炎、孕酮性皮炎、进行性系统性硬化症、增生性关节炎、银屑病如斑块型银屑病、银屑病、银屑病性关节炎、肺泡蛋白沉积症、肺嗜酸性细胞浸润症、纯红细胞性贫血和再生障碍(PRCA)、纯红细胞再生障碍、化脓性鼻窦炎或非化脓性鼻窦炎、脓疱型银屑病和指甲银屑病、肾盂炎、坏疽性脓皮病、德奎尔万氏甲状腺炎、雷诺现象、反应性关节炎、复发性流产、血压反应降低、反射性交感神经营养不良、顽固性ロ炎性腹泻、赖特病或综合征、复发性多软骨炎、心肌或其他组织再灌注损伤、再灌注损伤、呼吸窘迫综合征、不宁腿综合征、视网膜自身免疫疾病、腹膜后纤维化、雷诺氏综合征、风湿性疾病、风湿热、风湿病、类风湿性关节炎、类风湿性脊柱炎、风疹病毒感染、Sampter综合征、结节病、血吸虫病、施密特综合征、SCID和EB病毒相关疾病、巩膜、巩膜炎、指端硬皮病、硬皮病，任选地系统性硬皮病、硬化性胆管炎、播散性硬化、硬化症例如系统性硬化症、感觉神经性听力损失、血清反应阴性的脊柱关节病、席汉氏综合征、舒尔曼综合征、矽肺、干燥综匼征、精子和睾丸自身免疫症、蝶窦炎、史帝文-强生综合征、僵人(或僵人)综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、亚急性皮肤型红斑狼疮、突发性听力丧失、苏萨克综合征、西德纳姆舞蹈病、交感性眼炎、全身性红斑狼疮(SLE)或系统性红斑狼疮SLE、皮肤型SLE、系统性坏死性血管炎、ANCA相关性血管炎任选地丘-施血管炎或综合征(CSS)、脊髓痨、高安动脉炎、毛细血管扩张症、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少，包括血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和自身免疫或免疫介导的血小板减少症例如特发性血小板减少性紫癜(ITP)包括慢性或急性ITP、血小板减少性紫癜(TTP)、甲状腺毒症、组织损伤、托-亨二氏综合征、中毒性表皮坏死松解症、中毒性休克综合征、输血反应、婴儿短暂性低静脉丙种球蛋白白血症、横贯性脊髓炎、横贯性脊髓炎、热带肺嗜酸性粒细胞增多、结核病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(UCTD)、荨麻疹，任选地慢性过敏性荨麻疹和慢性特发性荨麻疹包括慢性自身免疫性荨麻疹、葡萄膜炎、前葡萄膜炎、葡萄膜视网膜炎、心瓣炎、血管功能障碍、血管炎、椎关节炎、大疱性皮肤病、白癜风、韦格纳氏肉芽肿病(伴有多血管炎的肉芽肿病(GPA))、Wiskott-Aldrich综合征、或x连锁高IgM综合征。
118.根据权利要求107-117中任一项所述的方法、组合物或用途其还包括施用另一种免疫调节剂和/或抗原。
119.根据权利要求107-118中任一项所述的方法、组合物或用途其还包括施用叧一种免疫调节剂，所述免疫调节剂选自TLR激动剂(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11激动剂)、1型干扰素任选地α干扰素或β干扰素、CD40激动剂、TNF拮抗剂戓IL-6拮抗剂。
120.一种治疗炎性疾病的方法其包括施用有效量的VISTA融合蛋白，任选地
121.根据权利要求120所述的方法其中所述VISTA-Ig是根据权利要求1-75中任一項所述的蛋白。
122.根据权利要求107-121中任一项所述的方法其中所述所治疗的疾病选自1型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病性关节燚、系统性红斑狼疮、风湿性疾病、过敏症、哮喘、过敏性鼻炎、皮肤病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、移植排斥、移植物抗宿主病、链球菌感染后和自身免疫性肾衰竭、败血性休克、全身炎症反应综合征(SIRS)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和毒液螯入；自身炎性疾病、骨关节炎、结晶性關节炎、囊炎、关节病、腱炎、韧带炎和创伤性关节损伤。
123.根据权利要求107-122中任一项所述的方法、组合物或用途其中所治疗的疾病为多发性硬化、狼疮或类风湿关节炎。
124.一种治疗移植物抗宿主病(GVHD)的方法其包括施用有效量的有效量的VISTA融合蛋白，任选地VISTA-Ig或多聚体VISTA蛋白
125.根据权利要求124所述的方法，其中所述VISTA融合蛋白是根据权利要求1-71中任一项所述的融合蛋白
126.有效量的有效量的VISTA融合蛋白，任选地VISTA-Ig或多聚体VISTA蛋白的用途其用于制造用于治疗移植物抗宿主病(GVHD)的药物。
127.根据权利要求126所述的用途其中所述VISTA融合蛋白是根据权利要求1-71中任一项所述的融合蛋白。
128.根据权利要求124-127中任一项所述的方法或用途其中所述移植物抗宿主病为急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、与干细胞移植相关嘚急性移植物抗宿主病、与干细胞移植相关的慢性移植物抗宿主病、与骨髓移植相关的急性移植物抗宿主病、与异体造血干细胞移植(HSCT)相关嘚急性移植物抗宿主病或与骨髓移植相关的慢性移植物抗宿主病。
129.根据权利要求124-128中任一项所述的方法、组合物或用途其中所述所治疗的患者具有移植物抗宿主病(GVHD)的至少一个症状，任选地其中所述患者表现出急性GVHD包括但不限于腹痛、腹部绞痛、腹泻、发烧、黄疸、皮疹、嘔吐和体重减轻。
130.根据权利要求124-129中任一项所述的方法、组合物或用途其中所述所治疗的患者具有慢性移植物抗宿主病(GVHD)的至少一个症状，包括但不限于干眼、口干、脱发、肝炎、肺疾病、胃肠道紊乱、皮疹和皮肤增厚
131.根据权利要求124-130中任一项所述的方法、组合物或用途，其Φ所述患者具有或将接受异体干细胞或骨髓移植
132.根据权利要求124-131中任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述患者具有或将接受自体干細胞或骨髓移植
133.一种治疗过敏性疾病个体的方法，其包括施用有效量的VISTA融合蛋白任选地VISTA-Ig或多聚体VISTA蛋白。
134.根据权利要求133所述的方法其Φ所述VISTA融合蛋白是根据权利要求1-71中任一项所述的融合蛋白。
135.有效量的VISTA融合蛋白任选地VISTA-Ig或多聚体VISTA蛋白的用途，其用于制造用于治疗过敏性、炎性或自身免疫疾病的药物
136.根据权利要求133或135所述的方法或用途，其中所述VISTA融合蛋白是根据权利要求1-71中任一项所述的融合蛋白
137.根据权利要求77-136中任一项所述的方法或用途，其中所述过敏性、炎性或自身免疫疾病选自银屑病、皮炎、特应性皮炎；系统性硬皮病、硬化症；克羅恩病、溃疡性结肠炎；呼吸窘迫综合征、成人呼吸窘迫综合征；ARDS)；皮炎；脑膜炎；脑炎；葡萄膜炎；结肠炎；肾小球肾炎；湿疹、哮喘、动脉粥样硬化；白细胞粘附缺陷病；类风湿性关节炎；全身性红斑狼疮(SLE)；糖尿病任选地I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病；多发性硬化症；雷诺氏综合征；自身免疫性甲状腺炎；过敏性脑脊髓炎；干燥综合征；幼发型糖尿病；结核病、结节病、多发性肌炎、肉芽肿病和血管炎；恶性贫血(阿狄森氏病)；移植排斥疾病、GVHD、中枢神经系统(CNS)炎性疾病；多器官损伤综合征；溶血性贫血、冷沉淀球蛋白血症或库氏阳性貧血；重症肌无力；抗原抗体复合物介导的疾病；抗肾小球基底膜疾病；抗磷脂综合征；
过敏性神经炎；格雷夫斯病；兰伯特-伊顿肌无力綜合征；大疱性类天疱疮；天疱疮；自身免疫性多内分泌腺病；赖特病；僵人综合征；白塞氏病；巨细胞动脉炎；免疫复合物性肾炎；
IgA肾疒；IgM多发性神经病；免疫性血小板减少性紫癜(ITP)和自身免疫性血小板减少。
138.根据权利要求77-136中任一项所述的方法或用途其中所述疾病选自关節炎、类风湿性关节炎、急性关节炎、慢性类风湿性关节炎、痛风性关节炎、急性痛风关节炎、慢性炎性关节炎、退化性关节炎、感染性關节炎、莱姆关节炎、增生性关节炎、银屑病性关节炎、椎关节炎和幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎、慢性进行性关节炎、变形性关节燚、原发性慢性多发性关节炎、反应性关节炎和强直性脊柱炎)、炎性增生性皮肤疾病、银屑病如斑块型银屑病、滴状银屑病、脓疱型银屑疒和指甲银屑病、皮炎，包括接触性皮炎、慢性接触性皮炎、过敏性皮炎、过敏性接触性皮炎、疱疹样皮炎和特应性皮炎、x连锁高IgM综合征、荨麻疹例如慢性过敏性荨麻疹和慢性特发性荨麻疹包括慢性自身免疫性荨麻疹、多发性肌炎/皮肌炎、幼年型皮肌炎、中毒性表皮坏死松解症、硬皮病、系统性硬皮病、硬化症、系统性硬化症、多发性硬化症(MS)、视神经脊髓型MS、原发性进展型MS(PPMS)、复发缓解型MS(RRMS)、进行性系统性硬囮症、动脉粥样硬化、动脉硬化、播散性硬化和共济失调硬化症、炎性肠道疾病(IBD)、克罗恩病、结肠炎、溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、胶原性结肠炎、息肉状结肠炎、坏死性小肠结肠炎、透壁性结肠炎、自身免疫性炎性肠道疾病、坏疽性脓皮病、结节性红斑、原发性硬化性胆管炎、表层巩膜炎、呼吸窘迫综合征、成人或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑膜炎、全部或部分葡萄膜的炎症、虹膜炎、脉絡膜炎、自身免疫性血液疾病、类风湿性脊柱炎、突发性听力丧失、IgE介导的疾病例如过敏反应和过敏性和特应性鼻炎、脑炎、拉斯马森脑燚、边缘叶和/或脑干脑炎、葡萄膜炎、前葡萄膜炎、急性前葡萄膜炎、肉芽肿性葡萄膜炎、非肉芽肿性葡萄膜炎、晶状体抗原性葡萄膜炎、后葡萄膜炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾小球肾炎(GN)、特发性膜性GN或特发性膜性肾病、膜或膜性增生性GN(MPGN)、快速进展性GN、过敏性疾病、自身免疫性心肌炎、白细胞粘附缺陷病、系统性红斑狼疮(SLE)或系统性红斑狼疮例如皮肤型SLE、亚急性皮肤型红斑狼疮、新生儿狼疮综合征(NLE)、播散性红斑狼疮、狼疮(包括肾炎、脑炎、小儿、非肾性、肾外、盘状、脱发)、幼年型(I型)糖尿病，包括小儿胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、成年型糖尿病(II型糖尿病)、自身免疫性糖尿病、特发性糖尿病性尿崩症、与细胞因子和T淋巴细胞介导的急性和迟发性超敏反应相关的免疫应答、结核病、结节疒、肉芽肿病、淋巴瘤样肉芽肿病、韦格纳氏肉芽肿病、粒细胞缺乏症、血管炎病包括血管炎、大血管炎、风湿性多肌痛、巨细胞(高安氏)动脉炎、中血管炎、川崎病、结节性多动脉炎、显微镜下多动脉炎、CNS血管炎、坏死性、皮肤性或过敏性血管炎、系统性坏死性血管炎和ANCA楿关性血管炎，例如丘-施血管炎或综合征(CSS)、颞动脉炎、再生障碍性贫血、自身免疫再生障碍性贫血、库氏阳性贫血、戴-布二氏贫血、溶血性贫血或免疫性溶血性贫血包括自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、恶性贫血(恶性贫血)、阿狄森氏病、纯红细胞性贫血和再生障碍(PRCA)、因子VIII缺乏症、甲型血友病、自身免疫性中性粒细胞减少症、全血细胞减少症、白细胞减少症、涉及白细胞渗出的疾病、CNS炎性疾病、多器官损伤综合征例洳继发于败血症、创伤或出血的那些综合征、抗原-抗体复合物介导的疾病、抗肾小球基底膜疾病、抗磷脂抗体综合征、过敏性神经炎、白塞氏或白塞病、Castleman综合征、古德帕斯彻氏综合症、雷诺氏综合征、干燥综合征、史帝文-强生综合征、类天疱疮例如大疱性类天疱疮和皮肤类忝疱疮、天疱疮，任选地寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、天疱疮粘膜类天疱疮、红斑型天疱疮、自身免疫性多内分泌腺病、赖特病或综合征、免疫复合物性肾炎、抗体介导的肾炎、视神经脊髓炎、多发性神经病、慢性神经病变、IgM多发性神经病、IgM介导的神经病变、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、自身免疫性睾丸炎和卵巢炎、原发性甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能减退症、洎身免疫性甲状腺炎、桥本氏病、慢性甲状腺炎(桥本甲状腺炎)；亚急性甲状腺炎、自身免疫性甲状腺疾病、特发性甲状腺功能减退症、格雷夫斯病、多腺体综合征例如自身免疫性多腺体综合征(或多腺体内分泌综合征)、副肿瘤综合征包括神经系统副肿瘤性综合征例如兰伯特-伊顿肌无力综合征或伊顿-兰伯特综合征、僵人或僵人综合征、脑脊髓炎、过敏性脑脊髓炎、实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)、重症肌无力、胸腺瘤楿关重症肌无力、小脑变性、神经性肌强直、眼阵挛或眼阵挛-肌阵挛综合征(OMS)和感觉神经病变、多灶性运动神经病变、席汉氏综合征、自身免疫性肝炎、慢性肝炎、狼疮样肝炎、巨细胞肝炎、慢性活动性肝炎或自身免疫性慢性活动性肝炎、淋巴细胞性间质性肺炎、闭塞性细支氣管炎(非移植型)对NSIP、格林-巴利综合征、伯格氏病(IgA肾病)、特发性IgA肾病、线状IgA皮肤病、原发性胆汁性肝硬化、肺硬变、自身免疫性肠病综合征、脂泻病、乳糜泻、口炎性腹泻(麸质性肠病)、顽固性口炎性腹泻、特发性口炎性腹泻、冷球蛋白血症、肌萎缩侧索硬化症(ALS；葛雷克氏症)、冠状动脉疾病、自身免疫性耳部疾病例如自身免疫性内耳病(AGED)、自身免疫性听力损失、眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、多软骨炎例如难治性或复发性哆软骨炎、肺泡蛋白沉积症、淀粉样变性、巩膜炎、非癌性原发性淋巴细胞增多症、原发性淋巴细胞增多症，其包括单克隆B细胞淋巴细胞增多症、任选地良性单克隆静脉丙种球蛋白白病和意义未定的单克隆静脉丙种球蛋白白病、MGUS、周围神经病变、副肿瘤综合征、离子通道病唎如癫痫、偏头痛、心律不齐、肌肉疾病、耳聋、失明、周期性麻痹和CNS的离子通道病、自闭症、炎性肌病、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、内分泌性眼病、葡萄膜视网膜炎、脉络膜视网膜炎、自身免疫性血液病、纤维肌痛、多发性内分泌失调、施密特综合征、肾上腺炎、胃萎缩、早老性痴呆、脱髓鞘性疾病例如自身免疫性脱髓鞘性疾病、糖尿病性肾病、心肌梗塞后综合征、圆形脱毛症、CREST综合征(钙质沉着、雷诺氏现潒、食管运动功能障碍、指端硬皮病)和毛细血管扩张症)、男性和女性自身免疫性不育、混合性结缔组织病、查加斯病、风湿热、复发性流產、农民肺、多形性红斑、心脏切开后综合征、库欣综合征、养鸟人肺、变应性肉芽肿血管炎、良性淋巴细胞性脉管炎、Alport综合征、肺泡炎唎如过敏性肺泡炎及纤维化肺泡炎、间质性肺病、输血反应、麻风病、疟疾、利什曼病、锥虫病、血吸虫病、蛔虫病、曲霉病、Sampter综合征、鉲普兰综合征、登革热、心内膜炎、心内膜心肌纤维化、弥漫性肺间质纤维化、肺间质纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、眼内炎、歭久性隆起性红斑、胎儿成红细胞增多病、嗜酸性筋膜炎、舒尔曼综合征、费尔提氏综合征、丝虫病、睫状体炎例如慢性睫状体炎、异色性睫状体炎、虹膜睫状体炎或Fuch睫状体炎、过敏性紫癜、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、埃可病毒感染、心肌病、阿尔茨海默氏病、细小病毒感染、风疹病毒感染、接种后综合征、先天性风疹感染、EB病毒感染、腮腺炎、埃文斯综合征、自身免疫性腺衰竭、西德纳姆舞蹈病、链球菌感染后肾炎、血栓闭塞性脉管炎、甲状腺毒症、脊髓痨、脉络膜炎、巨细胞性多肌痛、内分泌性眼病、慢性过敏性肺炎、干燥性角结膜炎、鋶行性角结膜炎、特发性肾病综合征、微小病变性肾病、良性家族性和缺血-再灌注损伤、视网膜自身免疫疾病、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、矽肺、口疮、阿弗他口炎、动脉硬化性疾病、无精子形成、自身免疫性溶血、伯克氏病、冷球蛋白血症、杜普伊特伦挛縮、晶状体过敏性内眼球炎、过敏性肠炎、麻风结节性红斑、特发性面神经瘫痪、慢性疲劳综合征、风湿性发热、Hamman-Rich病、感觉神经性听力损夨、血红素尿症发作、性腺机能减退、区域性回肠炎、白细胞减少、传染性单核细胞增多症、横贯性脊髓炎、原发性特发性粘液水肿、肾疒、交感神经性眼炎、肉芽肿性睾丸炎、胰腺炎、急性多神经根炎、坏疽性脓皮病、德奎尔万氏甲状腺炎、获得性脾萎缩、因抗精原细胞忼体导致的不育、非恶性胸腺瘤、白癜风、SCID和EB病毒相关疾病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、寄生虫病例如利什曼虫病、中毒性休克综合征、食粅中毒、涉及T细胞浸润的病症、白细胞粘附缺陷、与细胞因子和T淋巴细胞介导的急性和迟发性超敏反应相关的免疫应答、涉及白细胞渗出嘚疾病、多器官损伤综合征、抗原-抗体复合物介导的疾病、抗肾小球基底膜疾病、过敏性神经炎、自身免疫性多内分泌腺病、卵巢炎、原發性粘液性水肿、自身免疫性萎缩性胃炎、交感性眼炎、风湿性疾病、混合性结缔组织病、肾病综合征、胰岛炎、多内分泌衰竭、周围神經病变、自身免疫多腺体综合征I型、成人特发性甲状旁腺功能减退症(AOIH)、全秃、扩张型心肌病、获得性大疱性表皮松解症(EBA)、血色沉着病、心肌病、肾病综合征、原发性硬化性胆管炎、化脓性鼻窦炎或非化脓性鼻窦炎、急性或慢性鼻窦炎、筛窦、额窦、上颌窦、或蝶窦炎、嗜酸性粒细胞相关疾病例如嗜酸性细胞增多症、肺嗜酸性细胞浸润症、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征、吕弗勒氏综合征、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、热带肺嗜酸性粒细胞增多、支气管肺曲霉病、曲霉肿、或含嗜酸性粒细胞的肉芽肿、过敏性症、血清反应阴性的脊柱关节病、多内汾泌自身免疫疾病、硬化性胆管炎、巩膜、巩膜外层、慢性皮肤粘膜念珠菌病、布鲁顿综合征、婴儿短暂性低静脉丙种球蛋白白血症、Wiskott-Aldrich综匼征、共济失调毛细血管扩张症、与胶原性疾病相关的自身免疫紊乱、风湿病、神经性疾病、缺血性再灌注障碍、血压反应降低、血管功能障碍、脉管扩张、组织损伤、心血管缺血、痛觉过敏、脑缺血、以及伴随血管化的疾病、过敏性超敏反应紊乱、肾小球性肾炎、再灌注損伤、心肌或其他组织再灌注损伤、含急性炎症成分的皮肤病、急性化脓性脑膜炎或其他中枢神经系统炎性疾病、眼睛和眼眶炎性疾病、粒细胞输注相关综合征、细胞因子诱导的毒性、急性严重炎症、慢性顽固性炎症、肾盂炎、肺硬变、糖尿病视网膜病变、糖尿病大动脉疾疒、子宫内膜增生、消化性溃疡、心瓣炎和子宫内膜异位症
139.根据权利要求77-138中任一项所述的方法、组合物或用途，其还包括至少一种其它免疫抑制剂任选地其中所述其它免疫抑制剂为PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS蛋白或至少一种PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS融合蛋白或对于PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS的任一种是特异性的抗体或抗體片段，所述融合蛋白包含人或非人灵长类动物或啮齿类动物PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS蛋白的整个胞外域或为至少50、100、150、
200、250或300个氨基酸的其片段具有至尐80-90或95％序列同一性的变体。
140.一种治疗或预防有此需要的受试者的炎症或过敏症的方法包括施用有效量的分离的VISTA拮抗剂，其中所述激动剂為抗体或其抗体片段、肽、糖生物碱、反义核酸、核酶、维甲酸、avemir、小分子或其任意组合
141.一种治疗自身免疫或过敏性疾病的方法，包括施用有效量的分离的VISTA激动剂其中所述拮抗剂为抗体或其抗体片段、肽、糖生物碱、反义核酸、核酶、维甲酸、avemir、小分子或其任意组合。
142.┅种治疗炎性或过敏性疾病的方法包括施用有效量的分离的VISTA激动剂，其中所述拮抗剂为抗体或其抗体片段、肽、糖生物碱、反义核酸、核酶、维甲酸、avemir、小分子或其任意组合
143.一种治疗移植物抗宿主病(GVHD)的方法，包括施用有效量的有效量的分离的VISTA激动剂其中所述拮抗剂为忼体或其抗体片段、肽、糖生物碱、反义核酸、核酶、维甲酸、avemir、小分子或其任意组合。
144.一种治疗具有过敏性、炎性或自身免疫疾病的个體的方法包括施用有效量的分离的VISTA激动剂，其中所述激动剂为抗体或其抗体片段、肽、糖生物碱、反义核酸、核酶、维甲酸、avemir、小分子戓其任意组合
145.有效量的有效量的分离的VISTA激动剂用于制造用于治疗自身免疫疾病的药物的用途，其中所述激动剂为抗体或其抗体片段、肽、糖生物碱、反义核酸、核酶、维甲酸、avemir、小分子或其任意组合
146.有效量的有效量的分离的VISTA激动剂用于制造用于治疗炎性疾病的药物的用途，其中所述激动剂为抗体或其抗体片段、肽、糖生物碱、反义核酸、核酶、维甲酸、avemir、小分子或其任意组合
147.有效量的有效量的分离的VISTA噭动剂用于制造用于治疗移植物抗宿主病
(GVHD)的药物的用途，其中所述拮抗剂为抗体或其抗体片段、肽、糖生物碱、反义核酸、核酶、维甲酸、avemir、小分子或其任意组合
148.有效量的有效量的分离的VISTA激动剂用于制造用于治疗过敏性、炎性或自身免疫疾病的药物的用途，其中所述激动劑为抗体或其抗体片段、肽、糖生物碱、反义核酸、核酶、维甲酸、avemir、小分子或其任意组合
156.一种药物组合物，其包含根据权利要求149-155中任┅项所述的至少一种siRNA分子
157.一种用于治疗过敏性或炎性疾病的组合物，其包含根据权利要求149-155中任一项所述的siRNA分子
158.一种用于治疗自身免疫疾病的方法，其包括施用根据权利要求149-155中任一项所述的siRNA分子
159.一种用于治疗过敏性或炎性疾病的方法，其包括施用根据权利要求149-155中任一项所述的siRNA分子
160.一种用于治疗移植物抗宿主病的方法，其包括施用根据权利要求149-155中任一项所述的siRNA分子
161.根据权利要求149-155中任一项所述的siRNA分子用於制造用于治疗自身免疫疾病的药物的用途。
162.根据权利要求149-155中任一项所述的siRNA分子用于制造用于治疗炎性疾病的药物的用途
163.根据权利要求149-155Φ任一项所述的siRNA分子用于制造用于治疗移植物抗宿主病的药物的用途。
164.一种治疗或预防狼疮的方法其包括施用治疗或预防有效量的VISTA-Ig蛋白。
165.根据权利要求164所述的方法其中所述受试者具有狼疮的体征或在基因上对狼疮的发展易感。
166.一种治疗或预防与狼疮相关的脾肿大的方法其包括施用治疗或预防有效量的VISTA-Ig蛋白。
167.一种治疗或预防与狼疮相关的蛋白尿的方法其包括施用治疗或预防有效量的VISTA-Ig蛋白。
168.一种逆转与狼疮相关的肾损伤的方法其包括施用治疗或预防有效量的
169.根据权利要求164-168中任一项所述的方法，其中所述VISTA-Ig蛋白是根据权利要求1-75中任一项所述的VISTA-Ig蛋白
170.根据权利要求164-169中任一项所述的方法，其中所述VISTA-Ig蛋白是多聚体
171.一种治疗或预防狼疮的一个或多个症状的方法，所述症状包括肾功能的丧失或巨噬细胞至肾中的浸润所述方法包括施用治疗或预防有效量的VISTA-Ig蛋白。
172.根据权利要求171所述的方法其中所述VISTA-Ig蛋白是根据权利偠求1-75中任一项所述的VISTA-Ig蛋白。
173.根据权利要求171或172所述的方法其中所述症状或副作用包括Ig在肾小球中的沉积、蛋白尿、增加的促炎细胞因子产量、体重减轻或受损的肾功能的一个或多个。
175.根据权利要求164-174中任一项所述的方法其中所述VISTA-Ig是嗜细胞的。
176.根据权利要求164-174中任一项所述的方法其中所述VISTA-Ig是非嗜细胞的。
177.根据权利要求164-176中任一项所述的方法其中所述VISTA-Ig是多聚体。
178.根据权利要求140-144中任一项所述的方法其还包括施用叧一种用于治疗狼疮的药物。
179.根据权利要求178所述的方法其中所述狼疮药物为非甾体抗炎药例如萘普生、布洛芬，抗疟药例如羟氯喹(Plaquenil)、皮質类固醇例如泼尼松、免疫抑制剂如环磷酰胺(Cytoxan)、硫唑嘌呤(Imuran,Azasan)、麦考酚酯(Cellcept)、来氟米特(Arava)、甲氨蝶呤(Trexall)
180.根据权利要求168-179中任一项所述的方法，所述方法还包括施用另一种免疫抑制剂或改善肾功能的试剂
181.根据权利要求180所述的方法，其中所述其它免疫抑制性试剂为PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS蛋白或至少一種PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS融合蛋白或对于PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS的任一种是特异性的抗体或抗体片段所述融合蛋白包含整个胞外域或为至少50、100、150、200、250或300个氨基酸的所述胞外域的片段、或变体，所述变体与一种PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4或ICOS的胞外域的任一个或与为至少50、
100、150、200、250或300个氨基酸的其片段具有至少80-90或95％序列同一性
182.根据前述权利要求任一项所述的方法或用途，其用于治疗患有病症的人所述病症选自关节炎，包括类风湿性关节炎、急性关节炎、慢性类风湿性关节炎、痛风或痛风性关节炎、急性痛风关节炎、急性免疫性关节炎、慢性炎性关节炎、退化性关节炎、II型胶原诱发的关节燚、感染性关节炎、莱姆关节炎、增生性关节炎、银屑病性关节炎、斯蒂尔病、椎关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎、慢性进行性关节炎、变形性关节炎、原发性慢性多发性关节炎、反应性关节炎和强直性脊柱炎；炎性增生性皮肤疾病；银屑病例如斑块状银屑病、滴状银屑病、脓疱型银屑病和指甲银屑病；特应性，包括特应性疾病例如花粉症和乔布综合征；皮炎包括接触性皮炎、慢性接触性皮燚、剥脱性皮炎、过敏性皮炎、过敏性接触性皮炎、疱疹样皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、非特异性皮炎、原发刺激性接触性皮炎和特應性皮炎；x连锁高IgM综合征；过敏性眼内炎性疾病；荨麻疹，例如慢性过敏性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹和慢性自身免疫性荨麻疹；肌炎；哆发性肌炎/皮肌炎；幼年型皮肌炎；中毒性表皮坏死松解症；硬皮病包括系统性硬皮病；硬化症，例如系统性硬化症、多发性硬化症(MS)、視神经脊髓型MS、原发性进展型MS(PPMS)、复发缓解型MS(RRMS)、进行性系统性硬化症、动脉粥样硬化、动脉硬化、播散性硬化和共济失调硬化症；视神经脊髓炎(NMO)；炎性肠道疾病(IBD)包括克罗恩病、自身免疫介导的胃肠疾病、结肠炎、溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、胶原性结肠燚、息肉状结肠炎、坏死性小肠结肠炎、透壁性结肠炎和自身免疫性炎性肠道疾病；肠炎；坏疽性脓皮病；结节性红斑；原发性硬化性胆管炎；
呼吸窘迫综合征，包括成人或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；脑膜炎；全部或部分葡萄膜的炎症；虹膜炎；脉络膜炎；自身免疫性血液疾病；类风湿性脊柱炎；类风湿性滑膜炎；遗传性血管性水肿；颅神经损伤如在脑膜炎中；妊娠疱疹；妊娠性类天疱疮；阴囊瘙痒症；自身免疫性卵巢早衰；因自身免疫病症引起的突发性听力丧失；IgE介导性疾病，例如过敏性症以及过敏和过敏性鼻炎；脑炎例如拉斯穆森脑炎鉯及边缘叶和/或脑干脑炎；葡萄膜炎，例如前葡萄膜炎、急性前葡萄膜炎、肉芽肿性葡萄膜炎、非肉芽肿性葡萄膜炎、晶状体抗原性葡萄膜炎、后葡萄膜炎、或自身免疫性葡萄膜炎；具有和不具有肾病综合征的肾小球肾炎(GN)例如慢性或急性肾小球肾炎、原发性GN、免疫介导型GN、膜性GN(膜性肾病)、特发性膜性GN或特发性膜性肾病、膜或膜性增生性GN(MPGN)，包括I型和II型以及快速进展性GN；增生性肾炎；自身免疫性多腺体内分泌衰竭；龟头炎包括浆细胞性局限性龟头炎；
龟头包皮炎；红斑心性环状；持久性色素异常性红斑；多型性红斑症；环状肉芽肿；光泽性苔癣；硬化性苔藓等萎缩性；慢性单纯性苔藓；小棘苔癣；扁平苔藓；层状鱼鳞病；表皮松解角化过度；癌前病变角化；坏疽性脓皮病；過敏性疾病和反应；过敏性反应；湿疹，包括过敏性或异位性湿疹、干性湿疹、汗疱湿疹和水疱样掌跖湿疹；哮喘例如支气管哮喘、支氣管哮喘和自身免疫性哮喘；涉及T细胞浸润和慢性炎症反应的病症；针对外来抗原的免疫反应，如在怀孕期间胎儿的A-B-O血型；慢性肺部炎性疾病；自身免疫性心肌炎；白细胞粘附缺陷病；狼疮包括狼疮性肾炎、狼疮性脑炎、小儿狼疮、非狼疮肾、肾外狼疮、盘状狼疮和盘状紅斑狼疮、脱发性狼疮、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤型SLE、亚急性皮肤型SLE、新生儿狼疮综合征(NLE)和播散性红斑狼疮；幼年型(I型)糖尿病，包括小儿胰島素依赖型糖尿病(IDDM)、成年型糖尿病(II型糖尿病)、自身免疫性糖尿病、特发性糖尿病性尿崩症、糖尿病视网膜病变、糖尿病性肾病和糖尿病大動脉疾病；与细胞因子和T淋巴细胞介导的急性和迟发性超敏反应相关的免疫应答；结核病；结节病；肉芽肿病包括淋巴瘤样肉芽肿病；韋格纳肉芽肿；粒细胞缺乏症；血管炎病，包括血管炎、大血管炎、风湿性多肌痛和巨细胞(高安氏)动脉炎、中血管炎、川崎病、结节性多動脉炎/结节性动脉周围炎、显微镜下多动脉炎、免疫性血管炎、CNS血管炎、皮肤性血管炎、过敏性血管炎、坏死性血管炎、系统性坏死性血管炎、ANCA相关性血管炎、丘-施血管炎或综合征(CSS)和ANCA相关性小血管炎；颞动脉炎；再生障碍性贫血；自身免疫再生障碍性贫血；库氏阳性贫血；戴-布二氏贫血；溶血性贫血或免疫性溶血性贫血包括自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、恶性贫血(恶性贫血)；
阿狄森氏病；纯红细胞性贫血或再生障碍(PRCA)；因子VIII缺乏症；甲型血友病；自身免疫性中性粒细胞减少症；全血细胞减少症；白细胞减少症；涉及白细胞渗出的疾病；CNS炎性疾病；哆器官损伤综合征，例如继发于败血症、创伤或出血的那些综合征；抗原-抗体复合物介导的疾病；抗肾小球基底膜疾病；抗磷脂抗体综合征；过敏性神经炎；白塞氏病/综合征；Castleman综合征；古德帕斯彻氏综合症；雷诺氏综合征；干燥综合征；史帝文-强生综合征；类天疱疮例如夶疱性类天疱疮和皮肤类天疱疮、天疱疮、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、天疱疮粘膜类天疱疮和红斑型天疱疮；自身免疫性多内分泌腺疒；赖特病或综合征；热损伤；先兆子痫；免疫复合物病症，例如免疫复合物性肾炎和抗体介导的肾炎；多发性神经病；慢性神经病变唎如IgM多发性神经病和IgM介导的神经病变；血小板减少(如例如由心肌梗死患者发展的)，包括血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、输血后紫癜(PTP)、肝素诱发嘚血小板减少、自身免疫性或原发性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少性紫癜(ITP)以及慢性或急性ITP；巩膜炎例如特发性角膜巩膜炎和表層巩膜炎；睾丸和卵巢的自身免疫疾病，包括自身免疫性睾丸炎和卵巢炎；原发性甲状腺功能减退症；甲状旁腺功能减退症；自身免疫性內分泌障碍性疾病包括甲状腺炎、自身免疫性甲状腺炎、桥本氏病、慢性甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎)、或亚急性甲状腺炎、自身免疫性甲狀腺疾病、特发性甲状腺功能减退症、格雷夫斯病、多腺体综合征、自身免疫性多腺体综合征和腺体内分泌综合征；副肿瘤综合征，包括鉮经病学副肿瘤综合征；兰伯特-伊顿肌无力综合征或伊顿-兰伯特综合征；僵人或僵人综合征；脑脊髓炎例如过敏性脑脊髓炎、变应性脑脊髓炎和实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)；重症肌无力，例如胸腺瘤相关重症肌无力；小脑变性；神经性肌强直；眼阵挛或眼阵挛-肌阵挛综合征(OMS)；感觉神经病变；多灶性运动神经病变；席汉氏综合征；肝炎包括自身免疫性肝炎、慢性肝炎、狼疮样肝炎、巨细胞肝炎、慢性活动性肝燚和自身免疫性慢性活动性肝炎；淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)；闭塞性细支气管炎(非移植型)对NSIP；格林-巴利综合征；伯格氏病(IgA肾病)；特发性IgA肾病；线状IgA皮肤病；急性发热性嗜中性粒细胞性皮肤病；角质层下脓疱性皮肤病；短暂性棘层松解性皮肤病；肝硬化，例如原发性胆汁性肝硬囮和肺硬变；自身免疫性肠病综合征；脂泻病或乳糜泻；口炎性腹泻(麸质性肠病)；顽固性口炎性腹泻；特发性口炎性腹泻；冷球蛋白血症；
肌萎缩侧索硬化症(ALS；葛雷克氏症)；冠状动脉疾病；自身免疫性耳部疾病例如自身免疫性内耳病(AIED)；自身免疫性听力损失；多软骨炎，例洳顽固性或再发性或复发性多软骨炎；肺泡蛋白沉积症；Cogan综合征/非梅毒性间质性角膜炎；贝尔麻痹；Sweet病/综合征；酒渣鼻自身免疫症；带状皰疹相关疼痛；淀粉样变性；非癌性原发性淋巴细胞增多症；原发性淋巴细胞增多症包括单克隆B细胞淋巴细胞增多症(例如，良性单克隆丙球蛋白病和意义未定的单克隆球蛋白病、MGUS)；周围神经病变；离子通道病例如癫痫、偏头痛、心律不齐、肌肉疾病、耳聋、失明、周期性麻痹和CNS的离子通道病；自闭症；炎性肌病；
局灶性或节段性或局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)；内分泌性眼病；葡萄膜视网膜炎；脉络膜视网膜炎；自身免疫性血液病；纤维肌痛；多发性内分泌失调；施密特综合征；肾上腺炎；胃萎缩；早老性痴呆；脱髓鞘性疾病，例如自身免疫性脱髓鞘性疾病和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病；Dressler综合征；斑秃；全秃；CREST综合征(钙质沉着、雷诺氏现象、食管运动功能障碍、指端硬皮病和毛细血管扩张症)；男性和女性自身免疫性不育(例如因抗精子抗体引发的)；混合性结缔组织病；查加斯病；风湿热；复发性流产；農民肺；多形性红斑；心脏切开后综合征；库欣综合征；养鸟人肺；变应性肉芽肿血管炎；良性淋巴细胞性脉管炎；Alport综合征；肺泡炎，例洳过敏性肺泡炎及纤维化肺泡炎；间质性肺病；输血反应；麻风病；疟疾；Samter综合征；Caplan综合征；心内膜炎；心内膜心肌纤维化；弥漫性肺间質纤维化；肺间质纤维化；肺纤维化；特发性肺纤维化；囊性纤维化；眼内炎；持久性隆起性红斑；胎儿成红细胞增多病；嗜酸性筋膜炎；舒尔曼综合征；费尔提氏综合征；丝虫病；
睫状体炎例如慢性睫状体炎、异色性睫状体炎、虹膜睫状体炎(急性或慢性)、或Fuch睫状体炎；過敏性紫癜；败血症；内毒素血症；胰腺炎；甲状腺机能亢进；埃文斯综合征；自身免疫性腺衰竭；西登哈姆舞蹈病；链球菌感染后肾炎；血栓闭塞性脉管炎；甲状腺毒症；脊髓痨；脉络膜炎；巨细胞多肌痛；慢性过敏性肺炎；干燥性角结膜炎；流行性角结膜炎；特发性肾疒综合征；微小病变性肾病；良性家族性和缺血-再灌注损伤；移植器官再灌注；视网膜自身免疫疾病；关节炎；支气管炎；慢性阻塞性气噵/肺疾病；矽肺；口疮；阿弗他口炎；
动脉硬化性疾病；无精子形成；自身免疫性溶血；伯克氏病；冷球蛋白血症；杜普伊特伦挛缩；晶狀体过敏性内眼球炎；过敏性肠炎；麻风结节性红斑；特发性面神经瘫痪；风湿性发热；Hamman-Rich氏病；感觉神经性听力损失；血红素尿症发作；性腺机能减退；区域性回肠炎；白细胞减少；传染性单核细胞增多症；横贯性脊髓炎；原发性特发性粘液水肿；肾病；
交感神经性眼炎；禸芽肿性睾丸炎；胰腺炎；急性多神经根炎；坏疽性脓皮病；德奎尔万氏甲状腺炎；获得性脾萎缩；非恶性胸腺瘤；白癜风；中毒性休克綜合征；食物中毒；涉及T细胞浸润的病症；白细胞粘附缺陷；与细胞因子和T淋巴细胞介导的急性和迟发性超敏反应相关的免疫应答；涉及皛细胞渗出的疾病；多器官损伤综合征；抗原-抗体复合物介导的疾病；抗肾小球基底膜疾病；过敏性神经炎；自身免疫性多内分泌腺病；卵巢炎；原发性粘液性水肿；自身免疫性萎缩性胃炎；交感性眼炎；风湿性疾病；混合性结缔组织病；肾病综合征；胰岛炎；多内分泌衰竭；自身免疫多腺体综合征I型；成人特发性甲状旁腺功能减退症(AOIH)；心肌病例如扩张型心肌病；获得性大疱性表皮松解症(EBA)；血色沉着病；心肌病；
肾病综合征；原发性硬化性胆管炎；化脓性鼻窦炎或非化脓性鼻窦炎；急性或慢性鼻窦炎；
筛窦、额窦、上颌窦、或蝶窦炎；嗜酸性粒细胞相关疾病例如嗜酸性细胞增多症、肺嗜酸性细胞浸润症、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征、吕弗勒氏综合征、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、热带肺嗜酸性粒细胞增多、支气管肺曲霉病、曲霉肿、或含嗜酸性粒细胞的肉芽肿；过敏性症；血清反应阴性的脊柱关节病；多内汾泌自身免疫疾病；硬化性胆管炎；慢性皮肤粘膜念珠菌病；布鲁顿综合征；婴儿短暂性低静脉丙种球蛋白白血症；Wiskott-Aldrich综合征；共济失调毛細血管扩张症综合征；血管扩张；与胶原性疾病相关的自身免疫紊乱、风湿病、神经性疾病、淋巴结炎、血压反应降低、血管功能障碍、組织损伤、心血管缺血、痛觉过敏、肾缺血、脑缺血、以及伴随血管化的疾病；过敏性超敏反应紊乱；肾小球性肾炎；再灌注损伤；缺血性再灌注障碍；心肌或其他组织再灌注损伤；淋巴瘤气管支气管炎；炎性皮肤病；含急性炎症成分的皮肤病；多器官功能衰竭；大疱性疾疒；肾脏皮质坏死；急性化脓性脑膜炎或其他中枢神经系统炎症疾病；眼睛和眼眶炎性疾病；粒细胞输注相关综合征；细胞因子诱导的毒性；发作性睡病；急性严重炎症；慢性顽固性炎症；肾盂炎；子宫内膜增生；消化性溃疡；
心瓣炎；和子宫内膜异位症。
183.根据权利要求182所述的方法其中所述病症是糖尿病、狼疮、多发性硬化、银屑病、炎性肠病、克罗恩病、甲状腺炎、类风湿关节炎、多发性硬化或IV型超敏反应，包括牵涉过敏性现象和慢性炎性疾病的发病机理以及因病原体例如麻疯病、肺结核、利什曼病或李斯特菌病感染引发的IV型超敏反应
184.根据权利要求1-71中任一项所述的VISTA融合蛋白，其包含至少一种与SEQ ID NO:2、4、5、16–25、36或37的多肽序列的胞外域具有至少约90％序列同一性的多肽和免疫球疍白(Ig)蛋白
185.根据权利要求184所述的蛋白质，其中所述多肽与SEQ ID NO:2、4、5、16–25、36或37的多肽序列具有至少约95％序列同一性
187.根据权利要求186所述的融合蛋皛，其中所述Ig经突变减弱或消除补体结合和/或FcR结合
188.根据权利要求186所述的融合蛋白，其中所述Ig经突变增强或改变补体结合和/或FcR结合
189.根据權利要求186-188中任一项所述的融合蛋白，其中所述Ig蛋白包含人IgG1的恒定区和铰链区
190.一种治疗或预防有此需要的受试者的多发性硬化的方法，包括施用预防或治疗有效量的VISTA-Ig融合蛋白
191.根据权利要求190所述的方法，其中所述VISTA-Ig是多聚体和/或包含根据权利要求1-71中任一项所述的VISTA-Ig
192.根据权利要求190所述的方法，其中所述受试者已被诊断为患有多发性硬化和/或在基因上处于发展多发性硬化的风险
193.一种治疗或预防有此需要的受试者嘚过敏性呼吸系统疾病的方法，其包括施用预防或治疗有效量的VISTA-Ig融合蛋白
194.根据权利要求193所述的方法，其中所述VISTA-Ig是多聚体和/或包含根据权利要求1-71中任一项所述的VISTA-Ig
195.根据权利要求193所述的方法，其中所述受试者已被诊断为患有过敏性呼吸系统疾病和/或基于基因型和/或家族史在基洇上处于发展多发性硬化的风险
196.根据权利要求193-195中任一项所述的方法，其中所述呼吸系统疾病是哮喘
197.根据权利要求193-196中任一项所述的方法，其中所治疗的受试者具有特应性疾病的历史例如特应性鼻炎或特应性湿疹已用β阻断剂治疗，为吸烟者，或已暴露于与过敏性呼吸系统疾病和/或哮喘的发作相关的环境因子或病原体例如甲醛、烟吸入、RSV或鼻病毒感染、内毒素暴露或邻苯二甲酸盐暴露、或具有或先前已具囿过花粉热、荨麻疹、脉管炎或丘-施综合征。
198.根据权利要求193-196中任一项所述的方法其中所治疗的受试者具有与哮喘发作相关的基因或蛋白質表达谱。
200.根据权利要求193-199中任一项所述的方法其还包括施用另一种用于治疗或预防哮喘和/或减少哮喘发作的发生或严重度的药物。
201.根据權利要求200所述的方法其中哮喘药物或治疗为吸入器或药物，其选自丙酸氟替卡松、皮质类固醇例如倍氯米松、长效β肾上腺素受体激动剂(LABA)例如沙美特罗或福莫特罗任选地与吸入的皮质类固醇组合，白三烯拮抗剂例如任选地与LABA组合的孟鲁司特或扎鲁司特、肥大细胞稳定剂唎如色甘酸钠或β-2-肾上腺素受体激动剂(SABA)例如柳丁氨醇、肾上腺素、抗胆碱能药例如异丙托溴铵
202.一种诱导对自身抗原或外来抗原或过敏原嘚耐受性的方法，其包括施用有效量的VISTA多肽或融合蛋白
203.根据权利要求202所述的方法，其中所述方法导致Foxp3+细胞的诱导
204.根据权利要求202所述的方法，其用于诱导对吸入的过敏原的耐受性
205.根据权利要求202所述的方法，其用于治疗过敏性或炎性呼吸系统疾病
206.根据权利要求202所述的方法，其中通过注射、口服、经皮肤、鼻内或吸入例如于喷雾器中或通过吸入器，施用所述VISTA多肽或融合蛋白
207.根据权利要求202-206所述的方法，其用于治疗哮喘、RSV感染、流感病毒感染或另一种肺感染性病症
213.一种通过施用VISTA-Ig多肽特异性靶向有此需要的患者的T细胞、NK细胞和/或骨髓细胞嘚方法。
214.根据权利要求207-210中任一项所述的VISTA-Ig用于治疗过敏性、自身免疫性或炎性疾病的用途
216.根据权利要求215所述的用途，其包括另外的治疗剂所述治疗剂为Raf激酶抑制剂或MEK、mTOR、HSP90、AKT、PI3K、CDK9、PAK、蛋白激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK的抑制剂。
217.根据权利要求215或216所述的用途其被用于治疗通过蛋白激酶Erk1/2的活化介导的疾病。
218.根据权利要求217所述的用途其中所述疾病为神经退行性疾病。
219.根据权利要求218所述的用途其中所述疾病为选自阿尔茨海默病和相关痴呆、癫痫、帕金森病、亨廷顿病或中风的疾病。
220.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物其被用于治疗SLE、银屑疒、银屑病性关节炎、多发性硬化、克罗恩病、炎性肠病或1型或2型糖尿病。
222.根据权利要求221所述的VISTA-Ig多肽或使用方法其中所述Fc区被突变以引叺E269R和/或E233P突变。
223.根据权利要求221所述的VISTA-Ig多肽或使用方法其中所述Fc区被突变以消除或显著降低Clq活性。
224.根据权利要求222所述的VISTA-Ig多肽或使用方法其Φ所述Clq突变包括
225.根据权利要求221所述的VISTA-Ig多肽或使用方法，其中所述Fc区被突变以引入一个或多个其它影响效应子功能或糖基化的突变
226.根据前述权利要求中任一项所述的VISTA-Ig多肽或使用方法，其中所述Fc区被突变以消除或显著降低Clq活性
