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第四章_维生素
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ABCA4在视网膜退行性疾病中的作用及治疗
ABCA4，是三磷酸腺苷结合盒（ATP-binding cassette，ABC）家族中亚型A的第4个成员，因发现其只编码视网膜上特定的ABC转运体，故又被称为ABCR，是人体内由ABCA4基因编码的蛋白[1,2]。
1. ABCA4在细胞内的定位和结构特点
ABCA4基因位于染色体1p22.1，是三磷酸腺苷结合盒转运体基因亚家族A中的一员，目前仅仅在多细胞真核生物中发现。1997年，这个基因首次通过两种不同的途径被克隆。辐射蛋白是光感受器上的一种大分子量的膜蛋白，首次在70年代末期被描述但不知其功能，克隆ABCA4基因的一种途径是，通过辐射蛋白将该基因克隆并显示其编码了一个新的光感受器三磷酸腺苷结合盒[3,4]。另外，Allikmets及其同事证明，该基因的不健全能导致Stargardt’s病[1,5]。通过将ABCR和蛋白（RmP）的序列进行比较，发现它们是同样的ABC转运体[2]，同时，由于它是ABCA亚家族中第四个被发现的，故称为ABCA4。
1.1& &在视锥和视杆细胞中的定位
ABCA4只在视网膜—眼球后部的光传感神经组织中表达。视网膜包括了5种神经元（分别为光感受细胞、双极细胞、水平细胞、无长突细胞和神经节细胞）和一种胶质细胞，即Mueller细胞。已通过原位杂交的方法将ABCA4基因的位置限制在了光感受器细胞中。免疫荧光显微镜检查亦将ABCA4蛋白定位在光感受器的外节，而外节是光感受器细胞的一个特殊部分，其功能是捕捉光线并通过光传导过程将光线转化成电信号[3,6]。
在脊椎动物的视网膜有两种类型的光感受器，即管理明视觉、色觉和敏锐视力的视锥细胞和司暗视觉的视杆细胞。早期的免疫标记研究提示，ABCA4只仅仅存在于哺乳动物的视杆细胞的外节[3,6]。进一步研究发现，在人类视网膜的黄斑部和周边视锥细胞的外节也可发现ABCA4[7]。目前的研究表明，ABCA4虽然是表达在视网膜光感受器上的，但在大鼠脑部的脉络膜血管丛也发现了其mRNA和蛋白[8]，有关ABCA4在大脑中的功能还有待于进一步研究。
ABCA4以前被称为光感受器辐射蛋白RmP或ABCR，目前已知，人类的ABCA4基因有50个外显子，2273个氨基酸蛋白，分子量为256kDa[1,2]，ABCA4基因转录一个大的特定的视网膜蛋白，即ABCA4蛋白，该蛋白几乎只存在于视网膜的视杆细胞的外节盘缘上[9]，具有两个串联的区域，即氮端和碳端，每个区域各包含跨膜区（transmembrane domain，TMD）、糖基化胞外域（exocytoplasmic domain，EDC）和核苷酸结合结构域（nucleotide binding domain，NBD）各一个。每个TMD由六个蛋白链接在一起形成一个结构域而穿过细胞膜，EDC将TMD的蛋白分隔成了分别由一个蛋白和5个蛋白组成的两个部分，NBD位于5个蛋白跨膜区的下游。TMD在基因组中通常得以表达，因为它们作为通道或受体结合调节器在功能上具有特异性和多样性。然而，NBD在不同的基因中具有高度保守性—这个观测结果和与之结合并水解的ATP具有一致性。TBD通过结合ATP，利用高能量的无机磷酸盐来实现ABC转运蛋白的构象改变。转录ABCA4成异源二聚体形式：通道中的两个二聚体区室彼此各不相同。当它们位于细胞膜上时，则构成一个桶状结构可使类视色素配体可渗透性通过，并且控制通道能与结合位点相结合[10]。当通道中的ATP水解之后，TBD集中成倾斜式并调整跨膜区使配体与通道相结合1]。新近，基于对细菌ABC转运蛋白结构分析的模型认为，类维生素A转移的发生是由与ATP的结合所控制的，是外部和内部跨膜区配体结合点交替暴露的结果。
&图1& ABCA4转运体的结构示意线形图。转运体有两个串联的区域，即氮端和碳端，每个区域各包含跨膜区（transmembrane domain，TMD）、糖基化胞外域（exocytoplasmic domain，ECD）和核苷酸结合结构域（nucleotide binding domain，NBD）各一个，跨膜区由六个蛋白连在一起构成，糖基化胞外域将跨膜区的蛋白分隔成了分别由1个蛋白和5个蛋白组成的两个部分，NBD位于5个蛋白跨膜区的下游。
2. ABCA4的功能特点
ABCR位于脊椎动物视网膜的视杆和视椎细胞的外节视盘边缘上。其在视网膜上的表达比视紫红素要少得多，大约为1:120。通过细胞定位ABCA4和对ABCA4基因敲除小鼠的分析，提示ABCA4的作用可能是内在定向的类维生素A翻转酶[12]。翻转酶是一种跨膜蛋白，能通过倒转结构与跨膜转运物质保持一致。在ABCA4中，翻转酶能促进氮视黄基磷脂酰乙醇胺（N-retinylidene-PE）的转移，以及存在于细胞质表面外视盘中的带电荷物质--带磷脂酰乙醇胺的全反构象视黄醛共价加合物的转移[13]。转运后，全反构象视黄醛生产维生素A，然后转化成视网膜色素上皮进入11-顺式视黄醛循环。这个交替式ABCA4通路释放模型有四步：（1）将ATP结合到一个NBD使其形成二聚体并使跨膜区外孔腔上的高亲和力结合位点暴露；（2）结合N-retinylidene-PE到通道的细胞外侧；（3）ATP的水解能促进阀门的开放和N-retinylidene-PE跨越细胞膜进入细胞内侧的低亲和力的结合为点上；（4）释放二磷酸腺苷 ADP和无机磷酸盐Pi来放松结合配体。通道然后继续转运另一分子的N-retinylidene-PE。
相对于对照组，ABCR基因敲除的小鼠具有延迟的暗适应但是正常的终端杆体域[12]。这意味着大量的跨膜扩散通路能使细胞外膜上的氮视黄基磷脂酰乙醇胺/全反构象视黄醛移动。用强光漂白视网膜之后，氮视黄基磷脂酰乙醇胺/全反构象视黄醛在外节上明显累积。这种累聚可以导致有毒阴离子双吡啶盐，即N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺的形成，这种物质能引起人类干性和湿性的年龄相关性黄斑变性[14]。从这个试验，我们可以推断：在清除氮视黄基磷脂酰乙醇胺/全反构象视黄醛的累积，阻止漂白恢复过程中光感受器表面细胞外N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺的形成这两个方面，ABCR起着重要的作用。
&图2 &ABCA4转运氮视黄基磷脂酰乙醇胺（N-retinylidene-PE）入细胞膜的示意图。在ATP缺乏时，N-retinylidene-PE结合于ABCA4跨膜区的高亲和力位点，以改变NBD对ATP的亲和力。ATP与一个或两个NBD使其形成二聚体并使跨膜区外孔腔上的高亲和力结合位点暴露，结合N-retinylidene-PE到通道的细胞外侧，ATP的水解能促进阀门的开放和N-retinylidene-PE跨越细胞膜进入细胞内侧的低亲和力的结合为点上，释放二磷酸腺苷 ADP和无机磷酸盐Pi来放松结合配体。
3. 在基因敲除鼠中的研究
对abca4基因敲除小鼠的研究表明，ABCA4的作用是作为N-retinylidene-PE的转运体[12,15-16]。abca4基因缺损的光感受器细胞有一个正常的外节表现，这就提示，ABCA4没有直接参与光感受器细胞外节的形态或结构。然而，在光漂白后，这些小鼠的光感受器除了视杆细胞反应的恢复发生了相对轻微的改变外，其余的光感受器的反应都是正常的[12,17]，但存在类维生素A和脂质的光依赖性改变[12,14]。与野生小鼠相比，abca4基因敲除的小鼠视网膜中的全反构象视黄醛、氮视黄基磷脂酰乙醇胺和磷脂酰乙醇胺均表现出了光依赖性的升高。在恒定或循环光线下的进一步研究发现，在与光感受器细胞层邻近的视网膜色素上皮层，基因敲除的小鼠可出现一些与脂褐素沉积有关的高亮的荧光团。而这些沉积的脂褐素是与脱氧视黄醛复合物水平的升高有关，包括命名为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺的脱氧视黄醛嘧啶类复合物和反构象视黄醛二聚体[12,15,18-21]。除此之外，另有研究发现，这些N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺和视黄醛二聚体的潜在毒性光反应的产物，包括环氧化物和环氧乙烷，均可以在abca4基因敲除的小鼠中积聚[22,23]。
4. 临床意义
ABCA4的基因编码区有超过500个的突变，这些突变与常染色体隐性遗传的视网膜退行性疾病谱相关，包括Stargardt’s黄斑退变、视锥-视杆细胞和视网膜色素变性的一个亚型。
4.1 Stargardt’s病
Stargardt’s病于1909年首次被德国的Karl Stargardt所描述，是一种最常见的遗传性黄斑营养不良，为常染色体隐性遗传，发病率约1/10000 [24]，常在青少年时期发病，典型的表现为10~20岁时出现中心，双侧视网膜色素上皮层和光感受细胞层的进行性萎缩，黄斑部色素上皮细胞层的黄色或白色脂褐质沉积物以及暗适应的延迟[25-29]。已从Stargardt’s病人的组织样本中发现视网膜的氮视黄基磷脂酰乙醇胺和N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺水平的增高，并在视网膜色素上皮层发现相关的双荧光团 [12]。目前认为，与Stargardt’s病有类似临床表现的眼底黄素斑病变，是Stargardt’s病的迟发、慢性进展的类型[30,31]。ABCA4的突变致使ABCA4的功能部分或全部丧失，在视紫红质光活化后，可出现全反构象视黄醛和氮视黄基磷脂酰乙醇胺在盘膜外层的堆积。氮视黄基磷脂酰乙醇胺/全反构象视黄醛的去除对标准漂白的复原以及导致光感受器退变的持续性视蛋白信号肽的减少具有重要的意义。
ABCA4同样可以减轻全反构象视黄醛累积的长期效应，而全反构象视黄醛的累积可导致不可逆的全反构象视黄醛结合到第二个全反构象视黄醛分子上和氮视黄基磷脂酰乙醇胺形成二氢-N-亚视黄基-N-视黄基-磷脂酰-乙醇胺。二氢-N-亚视黄基-N-视黄基-磷脂酰-乙醇胺携带着全反构象视黄醛，在外节上累积并进一步形成N-亚视黄基-N-视黄基-磷脂酰-乙醇胺。在每天的视盘脱落和视网膜色素上皮外节的吞噬作用后，N-亚视黄基-N-视黄基-磷脂酰-乙醇胺在视网膜色素上皮的吞噬溶酶体中水解而形成N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺[14]。在黄斑变性中，N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺的累积可以引起视网膜色素上皮层的原发毒性和光感受器的继发破坏。
4.2 其他的视网膜退行性疾病
除Stargardt’s病以外，ABCA4的突变可以引起更严重的视网膜退行变，包括常染色体隐性遗传的视锥-视杆细胞营养不良、视网膜色素变性的一种隐性类型等[32-35]。视锥-视杆细胞营养不良是视网膜异常，视锥细胞的退变较视杆细胞严重，在视网膜电图检测中，表现为反应锥细胞功能的明适应条件下的b波，比反应杆细胞功能的暗适应下的b波明显下降。视锥-视杆细胞营养不良的患者的典型表现是视力和色觉的严重丧失，黄斑部的明显退变等。视网膜色素变性也是一种严重的视网膜退行性疾病，表现为夜盲、周边视力的丧失和中心视力的进行性下降，从而导致完全的盲目。视网膜色素变性的患者同样也表现为视网膜血管的变细、骨样色素沉着、视乳头的蜡黄色苍白等。大约有超过40种的基因与不同类型的视网膜色素变性有关。目前的研究表明，ABCA4的一个突变即RP19是与视网膜色素变性的一个亚型有关，有此突变的患者表现为早期的中心视力丧失和黄斑部的萎缩。目前亦有报道表明，ABCA4的突变增加了年龄相关性黄斑变性发展的危险性[5]。
总而言之，这些研究提示，ABCA4的突变引起了一些相关的视网膜退行性疾病的病谱，有各种临床表现。Stargardt’s病是该基因突变的最温和的表型，视锥-视杆细胞营养不良的表现为中-重度，而视网膜色素变性的表现最为严重。
对已建立模型的研究发现，疾病表现的严重程度与突变的ABCA4的残余功能是完全相反的[36-38]。在这个模型中，两个位点的突变导致了ABCA4活性的完全丧失或产生了一个对光感受器的存活起决定作用的突变的蛋白，从而出现视网膜色素变性的表现。基因型为杂合子的患者有残余的ABCA4的功能，发展为视锥-视杆细胞营养不良。最后，保留部分功能活性的ABCA4的突变与Stargardt’s病有关。虽然，这个模型提示，残余的ABCA4的功能与疾病的表型之间存在相关性，但另外的相关因素，包括ABCA4到光感受器外层盘上运输的突变、疾病诊断的年龄、疾病的进展和人群总体基因的变化等，都可以影响到疾病的临床表现 [39,40]。
5. 在治疗Stargardt’s病和相关的疾病中的作用
对于Stargardt’s病以及与ABCA4相关的其他视网膜退行性疾病，由于目前在基因和分子方面研究所取得的进展，使得对这些疾病的治疗逐渐变成可能，下面我们分别从基因治疗和药物治疗两个方面进行阐述。
5.1 基因治疗
基因治疗为防止或减慢这类疾病的发展提供了希望，在一些由表达于视网膜色素上皮细胞或光感受细胞的基因突变引起的视网膜退行性疾病的动物模型中，基因治疗已经取得了成功[41-43]。目前的研究都是采用重组腺相关病毒载体作为基因的导入，其优点在于：当进行视网膜下注射时，重组腺相关病毒载体无毒，且相对免疫赦免，另外，对于无分化的细胞，如视网膜色素上皮细胞和光感受细胞，重组腺相关病毒载体能有效地转染，且维持较长时间的基因表达。将重组腺相关病毒载体用于Stargardt’s病的一个可能不利因素是它将转染基因的大小限制在4.7kb。但最近的研究显示，一个大小为6.8kb的基因能被填进嵌合型的重组腺相关病毒载体中[44]。 这个载体已被用于将小鼠的ABCA4基因转染到ABCA4敲除小鼠的光感受细胞中。在另一个研究中，人的ABCA4基因已通过慢病毒载体转染至ABCA4敲除的小鼠的光感受细胞中[45]。在这两个研究中，光感受器中ABCA4的表达与视网膜色素上皮细胞中N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺的降低程度相关。这些结果提示，对于Stargardt’s和其他ABCA4相关的疾病而言，基因治疗有着灿烂的前景。
5.2 药物治疗
药物基因组学的兴起和发展，为深入研究个体及种族间药效的差异提供了可能，机体对相同剂量药物反应性的改变，已日益引起科研工作者和临床医生的关注【46 刘昭前 周宏灏 个体化药物治疗的新时代& 中国临床药理学与治疗学& -6】。个体化用药是临床用药模式发展的最新阶段，是人性化、科学化的临床用药模式新理念的一次本质飞跃，医生将首先解读病人的遗传基因编码，根据其特定的基因型对病人可能出现的用药情况做出科学的预测，然后给予病人特定种类和特定剂量的药物进行治疗，取得最佳疗效的同时最大限度的避免药物毒副作用【47 张伟，贺毅憬，周宏灏 遗传药理学的学科发展与未来 中国临床药理学与治疗学& 1-965】。
对于Stargardt’s病以及与ABCA4相关的其他视网膜退行性疾病，另外一个治疗途径就是利用药物抑制视觉循环中的酶，通过降低11顺视黄醛的水平，从而使光感受器中的全反构象视黄醛增多[48]。在开始的治疗中，异维甲酸，即13顺维生素A酸，曾被广泛应用于治疗座疮，被用来抑制在视网膜色素上皮细胞中对11顺视黄醛的形成起作用的11顺RDH [49]。当对ABCA4基因敲除的小鼠予以异维甲酸时，可发现光导致的包含脂褐质沉积的N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺的集聚明显降低。由于异维甲酸有一定的副作用，其他的类维生素A的抑制剂已经被研制并已进行动物研究。包括N-4-羟苯基视黄醛酰胺，它可降低血清中维生素A的水平，和视黄醛胺，这是一个作用于视网膜色素细胞中异构酶活性的抑制剂[50,51]。这些类维生素A的复合物已显示能减少动物模型中N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺的集聚，为这些药物的临床应用提供了广泛的治疗前景。
ABCA4是ABC转运体家族中的一员，只存在与脊椎动物的视锥和视杆细胞的外节盘膜上。ABCA4基因的突变与Stargardt’s病以及其他的引起视力严重丧失的视网膜退行性疾病密切相关。研究证实，在转运光感受器细胞中的全反构象视黄醛和氮视黄基磷脂酰乙醇胺方面，ABCA4起着重要的作用。疾病突变所致的ABCA4脂质转运功能的缺乏，导致全反构象视黄醛和氮视黄基磷脂酰乙醇胺在盘膜的堆积，并形成对视网膜有潜在毒性的脱氧视黄醛复合物。由于光感受器细胞外节的吞噬作用，这些脱氧视黄醛复合物，包括N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺，作为脂褐素沉积进一步集聚在视网膜色素上皮细胞。N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺和相关的脱氧视黄醛复合物继续中和视网膜色素上皮细胞的功能和作用，最终导致光感受器细胞的退行性变性和失去视力。
虽然，在视觉循环和ABCA4相关疾病的病理改变中，关于ABCA4的作用已经得到了进一步的证实，但仍有一系列问题需要解决。在包括进一步分析ABCA4的结构、预测转运体底物的方向、阐明调节ABCA4活性的机制，以及针对Stargardt’s病和ABCA4相关的其他视网膜退行性疾病的基因和药物治疗方面，我们仍需要做很多的工作。
参 考 文 献
1.&&&&&& Allikmets R, Singh N, Sun H, Shroyer NF, et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nature Genetics ): 236–246.
2.&&&&&& Nasonkin I, Illing M, Koehler MR, et al. Mapping of the rod photoreceptor ABC transporter (ABCR) to 1p21-p22.1 and identification of novel mutations in Stargardt's disease. Human Genetics ): 21–26.
3.&&&&&& Illing M, Molday LL, Molday RS. The 220-kDa rim protein of retinal rod outer segments is a member of the ABC transporter superfamily. J. Biol. Chem. ): 10303 – 10310.
4.& Papermaster DS, Schneider BG, Zorn MA, et al. Immunocytochemical localization of a large intrinsic membrane protein to the incisures and margins of frog rod outer segment disks. J. Cell Biol ): 415–425.
5.& Allikmets R, Shroyer NF, Singh N, et al. Mutation of the Stargardt disease gene (ABCR) in age-related macular degeneration. Science 33): .
6. &Sun H, Nathans J. Stargardt's ABCR is localized to the disc membrane of retinal rod outer segments [letter]. Nat. Genet. 1997(1); 17: 15–16.
7. &Molday LL, Rabin AR, Molday RS. ABCR expression in foveal cone photoreceptors and its role in Stargardt macular dystrophy. Nat. Genet. ): 257–258.
8.& Bhongsatiern J, Ohtsuki S, Tachikawa M, et al. Retinal-specific ATP-binding cassette
transporter (ABCR/ABCA4) is expressed at the choroids plexus in rat brain. J. Neurochem. ): .
9.& Sun H, Nathans J. ABCR: rod photoreceptor-specific ABC transporter responsible for Stargardt disease. Methods in Enzymology : 879–897.
10. &van Meer G, Halter D, Sprong H, et al. ABC lipid transporters: extruders, flippases, or flopless activators?. FEBS Letters ): .
11.& Sullivan JM. Focus on Molecules: ABCA4 (ABCR) - An import-directed photoreceptor retinoid flipase. Experimental Eye Research ): 602-603.
12 .& Weng J, Mata NL, Azarian SM, et al. Insights into the function of Rim protein in photoreceptors and etiology of Stargardt's disease from the phenotype in abcr knockout mice. Cell ): 13–23.
13.& Molday RS, Beharry S, Ahn J, et al. Binding of N-retinylidene-PE to ABCA4 and a model for its transport across membranes. Advances in Experimental Medicine and Biology (): 465–470.
14. &Maeda A, Maeda T, Golczak M, et al. Retinopathy in mice induced by disrupted all-trans-retinal clearance. The Journal of Biological Chemistry ): 26684 –26693.
15.& Mata NL, Weng J, Travis GH. Biosynthesis of a major lipofuscin fluorophore in mice and humans with ABCR-mediated retinal and macular degeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. ): .
16.& Mata NL, Tzekov RT, Liu X, et al. Delayed darkadaptation and lipofuscin accumulation in abcr+/− mice: implications for involvement of ABCR in age-related macular degeneration. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. ): .
17.&& Pawar AS, Qtaishat NM, Little DM, et al. Recovery of rod photoresponses in ABCR-deficient mice. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. ): .
18.&& Eldred GE, Lasky MR. Retinal age pigments generated by self-assembling lysosomotropic detergents. Nature 14): 724–726.
19.& Shabat SB, Parish CA, Vollmer HR, et al. Biosynthetic studies of A2E, a major fluorophore of retinal pigment epithelial lipofuscin. J. Biol. Chem. ): 7183– 7190.
20.& Sparrow JR, Boulton M. RPE lipofuscin and its role in retinal pathobiology. Exp. Eye Res. ): 595–606.
21.& Sparrow JR, Nakanishi K, Parish CA. The lipofuscin fluorophore A2E mediates blue light-induced damage to retinal pigmented epithelial cells. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. ): .
22.&& Radu RA, Mata NL, Bagla A, et al. Light exposure stimulates formation of A2E oxiranes in a mouse model of Stargardt's macular degeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. ): .
23.& Kim SR, Jang YP, Jockusch S, et al. The all-transretinal dimer series of lipofuscin pigments in retinal pigment epithelial cells in a recessive Stargardt disease model. Proc. Natl. Acad. Sci.): 19273 – 19278.
24.& Blacharski PA, Fundu flavimaculatus, in: D.A. Newsome (Ed.), Retinal Dystrophies and Degenerations, Raven Press, New York, 1988, pp. 135–159.
25.& Weleber RG. Stargardt's macular dystrophy. Arch. Ophthalmol. ): 752–754.
26.& Fishman GA, Farbman JS, Alexander KR. Delayed rod dark adaptation in patients with Stargardt's disease. Ophthalmology ): 957–962.
27.& Lois N, Halfyard AS, Bird AC, et al. Fundus autofluorescence in Stargardt macular dystrophy-fundus flavimaculatus. Am. J. Ophthalmol. ): 55–63.
28.& Delori FC, Staurenghi G, Arend O, et al. In vivo measurement of lipofuscin in Stargardt's disease—Fundus flavimaculatus. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. ): .
29.& Cideciyan AV, Aleman TS, Swider M, et al. Mutations in ABCA4 result in accumulation of lipofuscin before slowing of the retinoid cycle: a reappraisal of the human disease sequence. Hum. Mol. Genet. ): 525–534.
30.& Noble KG, Carr RE. Stargardt's disease and fundus flavimaculatus. Arch. Ophthalmol. ): .
31.& Gelisken O, De Laey JJ. A clinical review of Stargardt's disease and/or fundus flavimaculatus with follow-up. Int. Ophthalmol. ): 225–235.
32.& Maugeri A, Klevering BJ, Rohrschneider K, et al. Mutations in the ABCA4 (ABCR) gene are the major cause of autosomal recessive cone–rod dystrophy. Am. J. Hum. Genet. ): 960–966.
33.& Briggs CE, Rucinski D, Rosenfeld PJ, et al. Mutations in ABCR (ABCA4) in patients with Stargardt macular degeneration or cone–rod degeneration. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. ): .
34.& Cremers FP, van de Pol DJ, van Driel M, et al. Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone–rod dystrophy caused by splice site mutations in the Stargardt's disease gene ABCR. Hum. Mol. Genet. ): 355–362.
35.& Martinez-Mir A, Paloma E, Allikmets R, et al. Retinitis pigmentosa caused by a homozygous mutation in the Stargardt disease gene ABCR. Nat. Genet. ): 11–12.
36.& Maugeri A,. van Driel MA, van de Pol DJ, et al. The 2588G→C mutation in the ABCR gene is a mild frequent founder mutation in the Western European population and allows the classification of ABCR mutations in patients with Stargardt disease. Am. J. Hum. Genet. ): .
37.& van Driel MA, Maugeri A, Klevering BJ, et al. ABCR unites what ophthalmologists divide(s). Ophthalmic Genet. ): 117–122.
38.& Shroyer NF, Lewis RA, Allikmets R, et al. The rod photoreceptor ATP-binding cassette transporter gene, ABCR, and retinal disease: from monogenic to multifactorial. Vision. Res. ): .
39.& Cideciyan AV, Swider M, Aleman TS, et al. ABCA4 disease progression and a proposed strategy for gene therapy. Hum. Mol. Genet. ): 931–941.
40. &Wiszniewski W, Zaremba CM, Yatsenko AN, et al. ABCA4 mutations causing mislocalization are found frequently in patients with severe retinal dystrophies. Hum. Mol. Genet. ): .
41.& Pang JJ, Chang B, Kumar A, et al. Gene therapy restores vision-dependent behavior as well as retinal structure and function in a mouse model of RPE65 Leber congenital amaurosis. Mol. Ther. ): 565–572.
42. &Min SH, Molday LL, Seeliger MW, et al. &Prolonged recovery of retinal structure/function after gene therapy in an Rs1h-deficient mouse model of x-linked juvenile retinoschisis. Mol. Ther. ): 644–651.
43.& Kootstra NA, Verma IM. Gene therapy with viral vectors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 3–439.
44.& Allocca M, Doria M, Petrillo M, et al. Serotype-dependent packaging of large genes in adeno-associated viral vectors results in effective gene delivery inmice. J. Clin. Invest. ): .
45.& Kong J, Kim SR, Binley K, et al. Correction of the disease phenotype in the mouse model of Stargardt disease by lentiviral gene therapy. Gene Ther. ): .
46. 刘昭前, 周宏灏. 个体化药物治疗的新时代[J]. 中国临床药理学与治疗学, ): 1-6.
47. 张伟, 贺毅憬, 周宏灏. 遗传药理学的学科发展与未来[J]. 中国临床药理学与治疗学, ): 961-965.
48. Travis GH, Golczak M, Moise AR, et al. Diseases caused by defects in the visual cycle: retinoids as potential therapeutic agents. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.9– 512.
49. Radu RA, Mata NL, Nusinowitz S, et al. Treatment with isotretinoin inhibits lipofuscin accumulation in amousemodel of recessive Stargardt's macular degeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. ): .
50. Radu RA, Han Y, Bui TV, et al. Reductions in serum vitamin A arrest accumulation of toxic retinal fluorophores: a potential therapy for treatment of lipofuscin-based retinal diseases, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. ): .
51. Golczak M, Kuksa V, Maeda T, et al. Positively charged retinoids are potent and selective inhibitors of the trans–cis isomerization in the retinoid (visual) cycle, Proc. Natl. Acad. Sci. ): .
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青光眼, 神经眼科