NMDA受体在新生大鼠高氧性肺损伤后肺泡发育受阻及肺组织胶原沉积中的作用及机制探讨--硕士论文下载
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NMDA受体在新生大鼠高氧性肺损伤后肺泡发育受阻及肺组织胶原沉积中的作用及机制探讨
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SSeCKS蛋白在新生大鼠高氧肺损伤中的表达及意义
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米屈肼预给药对小鼠急性肺损伤的保护作用
日 17:52:29 Tuesday&&
作者：葛家希， 邵东华， 王洪&&&&作者单位：(江苏大学附属人民医院麻醉科， 江苏 镇江 212002)
目的： 研究米屈肼对脂多糖所致小鼠急性肺损伤的保护作用。 方法： 雄性ICR小鼠72只，随机分为正常对照组、急性肺损伤模型组、米屈肼预处理组。米屈肼组连续6天经腹腔注射米屈肼(100 mg/kg)，正常对照组和模型组均以等量生理盐水代替米屈肼。模型组和米屈肼组以脂多糖(4 mg/kg)经气管内滴入，正常对照组经气管内滴入等量生理盐水，6、12、24 h后处死小鼠，收集小鼠肺组织，测定各组肺湿重/干重比值、肺组织匀浆丙二醛(malondialdehyde， MDA)含量、总超氧化物歧化酶(total superoxide dismutase，T-SOD)活力及中性粒细胞髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)含量。 结果： 米屈肼组炎症浸润和出血渗出均较模型组减轻，肺湿重/干重比值(W/D)及肺组织中丙二醛、MPO含量均较模型组明显降低(P<0.05)，肺组织总SOD活力则明显升高(P<0.05)。 结论： 米屈肼预处理对脂多糖所致急性肺损伤具有保护作用。
【关键词】& 米屈肼; 急性肺损伤; 脂多糖; 总超氧化物歧化酶; 丙二醛; 髓过氧化物酶
　[Abstract]　Objective： To observe the potential protective effects of mildronate (THP) on the lung tissue in acute lung injury (ALI) in mice. Methods： The experimental objects were randomly divided into normal control， lipopolysaccharides alone， and lipopolysaccharides+THP groups. Mice in lipopolysaccharides +THP group were intra-abdominal preinjection with THP at dosage of 100 mg/kg. ALI models were duplicated by means of intratracheal instillation of lipopolysaccharides. The anti-oxidant ability was analyzed by malondialdehyde(MDA)， total superoxide dismutase(T-SOD) activity， and myeloperoxidase (MPO) assays. The structure of lung was examined by light microscope. Results： Compared with lipopolysaccharides alone group， MDA and MPO were decreased significantly(P<0.05) in normal control group and THP+ lipopolysaccharides group， while T-SOD activity was increased. Meanwhile， pretreatment with THP significantly improved the lung pathologic change. Conclusion： THP can protect the lung tissue from damage by lipopolysaccharides.
　　[Key words]　
myeloperoxidase
　　急性肺损伤是呼吸科常见危重病，也是全身炎症反应综合征中常出现的一种器官组织损伤，发展迅速，极易发展为急性呼吸窘迫综合征和多器官功能障碍综合征(MODS)[1]，临床发病率和死亡率均很高，至今尚没有有效的防治手段。米屈肼(mildronate，又称THP，MET-88)为一种新型心脏保护药[2-3]，作用部位在线粒体，能在细胞水平改善心肌能量代谢。近年来，多项研究发现米屈肼在心肌缺血再灌注和肺缺血再灌注模型中有保护脏器的作用。米屈肼是卡尼丁的结构类似物，作用于线粒体内，通过减少卡尼丁依赖的脂肪酸的生成和清除，减少长链酰基卡尼丁的堆积，从而抑制脂肪酸氧化，并使缺氧状态下的能量代谢从脂肪酸氧化转化为更有利的葡萄糖氧化，糖酵解代谢产物丙酮酸增多，后者已证实有抑制自由基生成、促进自由基清除的抗氧化作用。目前米屈肼在临床上已被用于心肌缺血、慢性乙醇中毒和营养不良的治疗，不良反应少。本实验以脂多糖诱导的急性肺损伤为模型，研究米屈肼预处理对急性肺损伤的保护作用。
　　1　材料和方法
　　1.1　动物和试剂
　　健康雄性ICR小鼠72只(扬州大学医学实验动物中心提供)，体质量24～32米屈肼购于南京康满林化工实业有限公司;脂多糖(E.coli055：B5)购于Sigma公司;丙二醛(MDA)、总超氧化物歧化酶(total superoxide dismutase，T-SOD)、髓过氧化物酶(MPO)测试盒及BCA法超微量蛋白含量测试盒均购于南京建成生物工程研究所。
　　1.2　方法
　　1.2.1　动物分组
　　将小鼠随机分为3组。急性肺损伤模型组：小鼠连续腹腔注射生理盐水6天后，气管内滴注脂多糖(4 mg/kg)，分别于滴注后6、12、24 h后处死小鼠，每个时间点8只。米屈肼预处理组：小鼠连续腹腔注射米屈肼(100 mg/kg)6天后，气管内滴注脂多糖(4 mg/kg)，分别于滴注后6、12、24 h后处死小鼠，每个时间点8只。正常对照组：小鼠连续腹腔注射等量生理盐水6天后，气管内滴注等量生理盐水，分别于滴注后6、12、24 h后处死小鼠，每个时间点8只。
　　1.2.2　急性肺损伤模型的建立[4]
　　小鼠称重后，经腹腔注射10%水合氯醛进行麻醉，然后固定小鼠，切开颈部皮肤，钝性分离出气管后，用1 ml注射器针尖向下插入气管，滴注脂多糖4 mg/kg并迅速注入1 ml空气，将小鼠竖起，左右旋转3 min使药物均匀分布。
　　1.2.3　样本采集及处理
　　分别于模型建立后6、12、24 h拉颈处死小鼠，取出新鲜肺组织，经预冷的生理盐水漂洗出淤血后，用滤纸吸去表面水分，留取右肺尖用于检测干湿重比值，其余肺组织称重后，剪碎组织，按照1 ∶9比例加入预冷的生理盐水冰浴研磨制备10%肺组织匀浆。
　　1.3　检测指标
　　1.3.1　病理检查
　　取左肺组织0.5 cm&0.5 cm&0.5 cm，经10%中性甲醛固定48 h后，石蜡包埋，5 &m厚组织切片，HE染色后，普通显微镜下观察。
　　1.3.2　肺组织湿/干比值
　　肺组织取右肺尖组织于微量电子天平上称取湿质量(W)，然后置于70℃干燥箱内烘烤24 h后称干质量(D)，计算湿/干比值(W/D)。
　　1.3.3　肺组织丙二醛含量和T-SOD活力检测
　　采用硫代巴比妥酸法检测丙二醛含量，用黄嘌呤氧化酶法测肺组织T-SOD活力。
　　1.3.4　肺组织MPO含量检测
　　采用化学比色法检测肺组织MPO含量。
　　1.4　统计学处理
　　所有数据以x&s表示，用SPSS 16.0统计软件进行统计学分析，组内比较采用重复测量的方差分析，组间比较采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2　结果
　　2.1　病理组织学
　　光镜下，模型组可见大量炎症细胞浸润，毛细血管扩张明显，出血与渗出多见，并可见肺泡壁增厚和破坏及透明膜形成。米屈肼预处理组炎症浸润较少，出血与渗出不明显。见图1。
　　2.2　肺组织W/D比值
　　模型组、米屈肼组和正常对照组W/D在6 h时差异无统计学意义(P>0.05)，在12 h和24 h时，模型组肺组织W/D随时间均增高，较同时间点米屈肼预处理组和正常对照组显著增高(P<0.05)。见表1。
　　2.3　肺组织T-SOD活力
　　正常对照组肺组织T-SOD活力随时间变化不明显(P>0.05);模型组各时间点T-SOD活力随时间呈上升趋势，但较米屈肼组和正常对照组降低(P<0.05);米屈肼组较正常对照组在6 h时显著升高(P<0.05)，其他时间点无明显差异。见表2。
　　2.4　肺组织丙二醛含量
　　正常对照组肺组织丙二醛含量随时间变化不明显(P>0.05);模型组各时间点肺组织丙二醛含量较米屈肼组和正常对照组明显升高(P<0.05)，但无随时间变化趋势;米屈肼组较正常对照组在6 h时肺组织丙二醛含量降低。见表3。
　　2.5　肺组织MPO含量
　　正常对照组肺组织MPO含量随时间变化不明显(P>0.05);模型组较米屈肼组和正常对照组各时间点MPO含量升高(P<0.05)，且在6 h最高;米屈肼组较正常对照组6 h时降低(P<0.05)，其他时间点无明显差异。见表4。图1　不同处理对小鼠肺组织的影响(HE染色&400)　表1　不同时间各组小鼠肺组织W/D的变化表2　各组小鼠不同时间肺组织总超氧化物歧化酶活力的变化表3　各组小鼠不同时间肺组织丙二醛的变化表4　各组小鼠不同时间肺组织髓过氧化物酶(MPO)含量的变化`
　　3　讨论
　　雄性ICR小鼠适应性强，体格健壮，生长速度快，实验重复性较好，多被用于急性肺损伤的研究，本文试用米屈肼连续6天预处理方式探究其对急性肺损伤的保护作用。
　　本实验中脂多糖诱导的小鼠肺损伤病理改变表现为大量炎症细胞浸润，毛细血管扩张明显，出血与渗出多见，并有肺泡壁增厚和破坏及透明膜形成等急性肺损伤的病理改变[5-6]。这表明小鼠急性肺损伤模型成功建立。MPO是中性粒细胞释放的一种蛋白酶，在每个细胞中含量基本固定，可反映中性粒细胞的数目并间接反映肺组织局部的中性粒细胞浸润程度[7-8]。而肺的湿重与干重的比值可作为衡量肺水肿的指标。本实验结果显示，模型组中性粒细胞浸润显著，并均有水肿，而米屈肼预处理组较模型组炎症反应显著减轻。
　　研究表明，摄入脂多糖后，体内肺组织细胞中的自由基代谢平衡失调，对自由基的防御能力下降，过量自由基使生物膜脂质双分子层中的不饱和脂肪酸过氧化而形成脂质过氧化产物，后者最终分解为丙二醛[9-10]，丙二醛含量反应组织细胞的脂质过氧化速率或强度，可以作为脂质过氧化检测的标志物。SOD是一种广泛分布于生物体细胞的金属酶，能特异地催化超氧化物阴离子发生歧化反应，从而清除体内大部分组织中超氧化物阴离子。SOD作为体内主要的氧自由基清除剂，能维持体内环境的稳定，是免除机体受自由基损伤的主要防御酶[11]。丙二醛的测定常常与SOD的测定互相配合，SOD活力的高低间接反应了机体清除氧自由基的能力，而丙二醛的高低又间接反映了机体细胞受自由基攻击的严重程度。本实验显示，模型组SOD活力降低，而丙二醛含量升高，米屈肼预处理组则相反。这提示米屈肼可通过清除氧自由基来减轻肺组织损伤，这也是米屈肼对急性肺损伤保护作用的机制之一。本研究发现米屈肼预先给药可减轻内毒素诱发的急性肺损伤反应，而对正常小鼠无明显作用，提示米屈肼可能对维持小鼠体内炎症与抗炎症反应的动态平衡发挥作用，使机体处于稳定状态，以免抗炎症反应过度。米屈肼对已发生急性肺损伤的小鼠是否有逆转作用本文未涉及，故对于预给药与后处理何者为更优选择还需要进一步的实验探讨。此外，米屈肼剂量的不同也可产生不同程度的影响，因而米屈肼防治急性肺损伤的给药时间、保护效果及其机制仍有待进一步探讨。
【参考文献】
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　　[编辑]　陈海林
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