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癌症的过继T细胞治疗
&&&&&& 肿瘤细胞表达抗原的特异性T细胞的过继转移是一种有吸引力的可产生长期靶向抗肿瘤活性的策略。T细胞治疗已在选择性的临床应用中显示出活性，但是更广泛的应用受到转移的T细胞持续存在时间不足及肿瘤逃避策略的限制。当前的研究集中在确定用于转移的最佳细胞类型，遗传修饰输注的T细胞以增强功能并克服肿瘤逃避策略以及调整宿主微环境。
&&&&&& 利用细胞免疫系统的细胞毒力和靶向能力能显著地促进肿瘤治疗。尽管单克隆抗体治疗现在已在临床实践中很好地建立起来了，但是癌症的细胞免疫反应的利用步伐仍比较慢，很大程度上是因为它更复杂。在多种细胞免疫治疗形式中，T淋巴细胞的过继转移可能是迄今最成功的。例如，未经处理的供体淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusions，DLI）已广泛用于治疗异基因造血干细胞移植（hemopoietic stem cell transplantation，HSCT）后恶性血液病复发的患者，然而，HSCT后的抗肿瘤反应与次要组织相容性或肿瘤相关抗原（如WT1）特异的多变化的T细胞反应的发生有关。而且，体外扩增的供体衍生的细胞毒性特异T淋巴细胞（cytotoxic specific T lymphocytes，CTLs）已被证明在防止或治疗病毒感染和EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）淋巴瘤移植后的发展方面很有效。在自体条件下，已跟踪观察到对患有黑素瘤、淋巴瘤和鼻咽癌的病人进行T细胞治疗的临床反应，进而了解到有效免疫治疗的需求。
&&&&&& 然而，癌症的T细胞免疫治疗面临着相当多的障碍。例如，可能产生免疫原性的肿瘤已演变出一系列被动的和主动的免疫逃避策略用以使免疫活化的后续行动失效，甚至出现免疫反应促进肿瘤生长的情况。被动逃避策略包括没能合适地呈递肿瘤抗原至免疫系统以及对肿瘤细胞呈现的自身抗原的持续耐受。日益明显的是免疫反应可能也选择已缺失靶标抗原的肿瘤变异体。例如，在单倍同一性HSCT后复发患AML的十七分之五的病人中，宿主6号染色体上编码不匹配HLA单倍体型的区域被删除了，随之而发生的是供体T细胞的抗肿瘤效应的主要靶标缺失了。对免疫力的主动破坏可能包括肿瘤微环境中降低T细胞存活力和功能的诸如TGF&之类因子的存在和吸引调节或抑制T细胞而不是抗肿瘤T效应细胞的趋化因子的分泌。最近实验室的研究已阐明这些逃避策略中许多策略的分子基础，容许对可能有效的对策进行开发。
哪种细胞最适合用于转移呢？
&&&&&& 免疫治疗的一个限制是过继转移的细胞的持续存在时间不是最理想的。在过去的一年里，用于转移的可确保最理想持续存在时间和功能的最佳T细胞类型已得到广泛研究。在一个CMV感染的灵长目动物模型中，Berger等报道称只有中枢记忆性T细胞衍生的抗原特异的CD8克隆在体内持续存在很长时间并接近记忆性T细胞小生境。然而，在一个转基因或逆转录病毒转导的表达肿瘤特异T细胞受体的T细胞鼠类动物模型中，可看到初始T细胞衍生的效应细胞有较好的抗肿瘤活性。其他的研究显示诱导Wnt-beta-catenin表达可促进增殖和抗肿瘤能力增强的记忆性&干&细胞的产生，这些细胞比其他T细胞亚群在过继转移中更有效。这些最佳亚群的不同结论可能与所用模型息息相关，同时突出了是多因素决定了过继转移至复杂免疫网络的最佳表现型。目前，我们应该谨慎对待众多的观点主张，不应过度信任。
&&&&&& 从实践方面说，甚至用非最理想的细胞亚群获得长期重构显然是可能的。给予HSCT受体用于阻止或治疗EBV淋巴瘤的，基因标记的受体衍生的EBV特异细胞毒性T淋巴细胞（EBV-specific cytotoxic T lymphocytes，EBV-CTLs）的长期后续行动显示标记的细胞持续存在9年以上，因而转移的细胞已进入记忆库，即使输注的细胞系主要是效应记忆性表现型。这项研究中转移的产品包含CD4和CD8细胞，可能有利于细胞长期持续存在和发挥功能以及使T细胞能进入感染的组织。在确认细胞毒性最大的T细胞亚群方面，仅 CD4细胞就能诱导癌症的临床缓解，在一个报道中有这样的记载，NY-ESO-1特异的CD4克隆诱导患有黑素瘤的病人产生了持久的完全反应。在该报道中看到了有名的&表位扩展&，而且，转移的NY-ESO特异性免疫反应发生后，针对患者肿瘤细胞表达的MAGE-3和MART-1抗原的免疫活性随之增强。
&&&&&& 如果结果是对于特定的应用转移特定的细胞亚群会更好，那么对细胞因子环境进行处理可能会使其可行。在一项优化体外培养条件以确保经遗传修饰表达TK自杀基因的异基因供体T细胞保持其抗肿瘤活性（这个事例采用同种异体反应测定）的研究中，发现IL-7和IL-15是最理想的。同样地，灵长目动物研究已显示IL-15能使体内CD4和CD8细胞增加而毒性却很小，而临床试验显示施用IL-7耐受良好，IL-7优先扩增原始T细胞。因此，这些细胞因子可以与过继转移的理想T细胞亚群联合用于治疗。
用以增强和简化T细胞治疗的基因转移
&&&&&& 大部分肿瘤相关或肿瘤特异抗原是自体蛋白，由于克隆删除或无反应力造成的耐受，免疫系统对其仅有有限的反应。因此，在扩增和过继转移前从肿瘤患者分离得到的肿瘤抗原特异T细胞可能存在低亲和力T细胞受体（T cell receptors， TCRs）限制其抗肿瘤细胞的细胞毒性。研究者已通过利用基因转移表达高亲和力的转基因TCR ?和&链或表达合成嵌合抗原受体克服了这一局限。
人工?& T细胞受体
&&&&&& TCR的&和&链的cDNAs已从对肿瘤起反应的细胞毒性T细胞的Ⅰ类HLA限制的TCRs克隆得到并用整合载体转移到新的T细胞中，可能会赋予受体细胞与供体T细胞同样的抗原特异性。这种方法容许大量肿瘤抗原特异T细胞的快速生产。临床前研究显示&&TCR转基因T细胞的输注能根除体内肿瘤。最近，Morgan及其同事用MART-1特异TCRs遗传修饰的T细胞对黑素瘤患者进行治疗，并报道称两个患者出现转移性损伤退化且CTLs的持续存在时间延长，尽管他们也注意到该疗法对内耳和视网膜中表达黑色素细胞有毒性作用。然而，脱靶效应不只是专属于TCR研究，因为用于治疗白血病复发的次要组织相容性抗原特异的T细胞会产生短暂的治疗好处但在一些病例中也会因正常组织中靶标抗原的意外存在而出现细胞毒性，在这个例子中肺受到了影响。TCR基因转移的一个主要限制是杂交TCR的开发，杂交TCR是自身和转基因受体的杂合。这些TCRs通常缺失功能，但在临床前模型中可以观察到存在功能，产生自体反应和致命的移植物抗宿主病样综合症。现在正努力试图阻止交叉配对，表1对其进行了概括。
嵌合抗原受体（chimeric antigen receptors，CARs）
&&&&&& 取代用额外&&TCR转导T细胞，转移嵌合TCRs是可能的。把表示为单链Fv（singlechain Fv，scFv）分子的单克隆抗体的轻链和重链可变区与CD3 &链或Fc受体&链衍生的跨膜或胞质信号转导结构域通过柔性间隔连接起来可能会生成嵌合TCRs。因此，他们在单个融合分子中结合了抗体的抗原特异性与T细胞的细胞毒性。
&&&&&& 因为CARs会以一种HLA非限制方式结合靶标抗原，他们可抵抗许多肿瘤免疫逃避机制，如HLAⅠ类分子下调和不处理或呈递蛋白。第一代CARs包含CD3&或Fc受体&链衍生的胞质区作为它们的信号转导结构域。尽管这些受体成功地重定向了T细胞的细胞毒性，但它们不能刺激T细胞增殖和体内生存，可能是因为T细胞CAR衔接后缺少合适的共刺激信号。因此，在表2中总结的患有淋巴瘤、卵巢癌、成神经细胞瘤或肾癌的实验对象的临床试验疗效是适中的。
&&&&&& 第二代CARs包含诸如CD28、OX40和4-1BB之类的单个共刺激分子衍生的胞质区内的信号转导结构域，其抗原特异T细胞活化和扩增得到了改善。第三代CARs包含共刺激胞质区组合，但这样的受体可能会太容易被低亲和力&脱靶&结合引发反应或可能产生过强的活化信号，而该信号可能导致由细胞因子风暴引起的致命后果。另一种方法是在抗原特异T细胞内表达CARs，这样T细胞也将通过其自身&&TCR与专门的抗原呈递细胞上抗原的衔接及相伴的共刺激得以活化和扩增。例如，接受EBV特异的构建有成神经细胞瘤细胞上的双唾液酸神经节苷酯抗原GD2a特异CAR的CTLs（CAR-CTLs）的实验对象显示CAR-CTLs在体内持续存在时间比构建有相同CAR的非选择性T细胞更长，因为CAR-CTLs可（持续）遇到Epstein-Barr病毒抗原（表2）。持续存在时间更长与包含完全缓解在内的肿瘤反应有关。
&&&&&& 表1
&&&&&& TCR：T细胞受体
&&&&&& 表2
&&&&&& EBV：Epstein Barr病毒
&&&&&& CTL：细胞毒性T淋巴细胞
&&&&&& CR：完全缓解
&&&&&& PR：部分缓解
&&&&&& HyTK：潮霉素胸苷k
克服免疫逃避策略
&&&&&& 现有过继T细胞治疗的一个主要挑战是肿瘤诱导的免疫逃避机制可造成体外处理的过继转移的T细胞没有在体内扩增和保持。基因转移技术允许我们修饰T细胞并使其在不利环境中恢复功能。例如，许多肿瘤细胞或其相关基质会产生利于免疫耐受和T细胞无反应力发展的TGF-&因子，TGF-&与Tregs能诱导T效应细胞生长阻滞。Bollard及其同事研究表明人和鼠抗原特异T细胞在逆转录病毒转导后表达显性负性（dominant negative）TGF-&受体，抵抗TGF-&的抗增殖效应以保持其体内效应功能。也可修饰T细胞表达像IL-2、IL-7或IL-15这样的细胞因子或细胞因子受体，模拟淋巴再生和动态平衡重建时的环境条件。初步临床数据是令人鼓舞的，但是至今我们不能确认这些转基因细胞因子及其受体有多么安全，多么有效。另一个策略是对抑制T细胞活化的T细胞受体，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA4）和程序死亡因子1（programmed death-1，PD-1），使用抗体。
&&&&&& 也有方法能使细胞毒性T细胞对小分子癌症疗法有抵抗力，小分子疗法中的许多可导致显著的免疫抑制。存在一些可能的办法，从药物代谢酶的引入到抗rapalog的MTOR的表达。其他研究者已构建出表达抗移植后常用免疫抑制药（如环孢霉素）的转基因钙调磷酸酶分子的T细胞或用特异小干扰RNA使FK506结合蛋白沉默，可能允许向通过免疫抑制药物阻止免疫系统排斥异基因细胞的患有癌症的实验对象施用异基因肿瘤特异T细胞。该方法的全部价值评估仍需建立。另一种方法是将细胞免疫治疗与抗体治疗相结合。在最近一项靶向CD20的免疫治疗小鼠模型报道中，同时使用的抗体治疗增强了cTCR(+) T细胞存活和控制肿瘤的能力，抗体治疗可去除表达抗原的正常组织。
&&&&&& 因为转导的T细胞具有在宿主持续存在一生和甚至增加细胞总数的潜力，由基因转移或基因修饰细胞引起的任何不良反应可能会随着时间的推移变得更糟。因而，&自杀&策略使用了能伴随目的基因并允许这种细胞暴露于特定信号后被破坏掉的另一个基因。最广泛应用的是单纯疱疹病毒胸苷激酶（thymidine kinase，Tk）基因，其产物会磷酸化丙氧鸟苷（ganciclovir，GCV）或无环鸟苷（acyclovir）的活性部分，这将干扰DNA合成。Tk基因已引入异基因T淋巴细胞，该种细胞可在干细胞移植后用于供体淋巴细胞输注。如果输注的细胞引起的是移植物抗宿主病而不是理想的抗病毒和抗白血病活性，施用GCV前体药可使输注的细胞失活。该方法的安全性和益处似乎是巨大的，且已进入临床Ⅲ期试验。尽管显著有效，Tk基因本身具有免疫原性，可导致不想看到的转导细胞群被除去。而且，对巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染的免疫受损病人来说，GCV是一种有用的药物；在这些病人中，无论是否需要，用GCV对付CMV都将引起细胞自杀。最后，Tk/GCV可能会限制实际杀伤细胞群的能力，尤其是那些有丝分裂后的细胞。因此，研究者正在开发另外的方法，如可诱导的Caspase9（icasp9）。因为icasp9是caspase途径中自然出现的成分，它应该是非免疫原性的且甚至在不发生细胞分裂的细胞中能引发凋亡。这种分子可由小分子dimeriser的施用诱发生成，dimeriser可使两种非功能性icasp9分子结合在一起以生成有活性的酶。该方法已开始临床试验。
T细胞治疗的更广泛实施
&&&&&& 如上所述，复杂的生物治疗的确是执行起来错综复杂。幸运的是，在前几段落所述的成功已促进方法发展，简化和加速改造的病毒特异或肿瘤特异CTLs的生产。一些研究者已对可提供快速抗原来源的人工抗原呈递细胞进行了评估，且临床试验正在使用由这些刺激细胞产生的T细胞。研究者也已研发出单培养产生对多抗原有抗病毒活性的CTL细胞系与可在封闭系统内准备细胞的迷你生物反应器。将这些技术联合起来，可允许在10天内而不是10周以上得到充足的病人治疗所需CTLs。而且，这些细胞系能存库并可作为&现成&试剂给予HLA部分匹配的病人。多个研究中心正在评估三病毒特异CTL细胞系在HLA部分匹配的异基因病人中是否对EBV、CMV和腺病毒有可能具有相似的活性。如果成功，向恶性疾病治疗的拓展将跟进。广州网| 佛山网| 深圳网| 东莞网| 珠海网| 中山网| 惠州网| 江门网| 肇庆网
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女性支原体感染的原因是什么
来源： 日期： 23:00 点击量:
女性支原体感染是女性日常生活中最常见的感染现象，广州海军性病医院专家指出，很多人认为只要注意性生活的洁净就可以远离这种病。女性支原体感染的原因是什么?其实女性支原体感染的原因多种多样，需要我们在生活中注意很多方面的事情才能有效预防。
女性支原体感染的原因是什么?专家介绍，女性支原体感染的原因有多种，女性支原体感染引起的其主要原因有以下几点：
1、妇科炎症如阴道炎、宫颈炎、盆腔炎及附件炎，其细菌均可经淋巴途径或分泌物污染尿道，引起尿路感染。产后由于阴道及子宫创伤、感染、全身抵抗力降低、产程过长、难产等因素，也易引起尿路感染。
2、女性尿道短，仅约3～5cm，直而宽，尿道括约肌薄弱，且尿道口大，细菌易上行侵入膀胱。妇女膀胱排空不如男性完全，残余尿量较多，尿液在膀胱内停留时间过长，有利于细菌滋生。
3、女性尿道口距阴道、肛门近，尿路上皮细胞对细菌粘附性及敏感性较男性为高，月经血也是细菌良好的培养基，如不注意外阴清洁则细菌容易滋生。房事时尿道口内移，阴道及膀胱颈充血，尿道过短者，易诱发炎症。
4、妊娠期、幼女或绝经后，由于雌激素变化及pH值改变也易发生感染。更年期后尿道粘膜发生退行性变。IgA及有机酸分泌减少，局部抗菌能力减退，又常有尿道肉阜，故感染率高。
NG抑制&&T细胞靶向免疫疗法 全面治疗支原体
&NG抑制&&T细胞靶向免疫疗法&原理：
&NG抑制&T细胞靶向免疫疗法&的原理是在体内重组具有NG病菌抗体的免疫系统。T细胞是复杂的不均一体、在体内不断更新、在同一时间存在不同发育功能的两大亚群，Ts(抑制性T细胞)具有抑制细胞免疫及体液免疫的功能，Tc(细胞毒性T细胞)具有杀伤靶细胞的功能。双向同时作用于支原体病菌休眠元凶&&NG基因链接，一方面调节患者免疫机能，破坏病菌的基因生物链，重新激发体内免疫活性;另一方面激活细胞再生节结和细胞核内的休眠性病菌及麻痹的免疫病菌，引导生物活性抗体因子进入被NG病菌侵害的因子，彻底吞噬NG 病菌，在体内重组具有NG病菌抗体的免疫系统。
T细胞靶向免疫疗法的推出，突破了传统性传播疾病治疗技术的瓶颈，开创了从生物医学角度对病毒进行彻底清除，并激活机体自身免疫系统的新思路，在临床试验中，成功治愈数十万例，治愈率高达98%以上，全面实现了支原体感染患者0复发困扰。
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胃肠道肿瘤靶向抗癌胚抗原单链抗体与T细胞表面受体基因的融合分子构建
摘　要：目的将胃肠道癌胚抗原(CEA)特异性单链抗体基因与人T细胞CD3ζ胞内区、跨膜区基因克隆入真核表达载体,表达相应的融合分子,以期制备消化道肿瘤靶向性杀伤T细胞.方法应用PCR法扩增抗CEA特异性单链抗体(scFv)基因;用RT-PCR法从正常人外周血T细胞扩增出CD3ζ胞内区、跨膜区基因;将单链抗体插入CD3ζ基因序列的上游,构建重组真核表达载体scFv-CD3ζ-pcDNA3.0并测序.结果抗CEA scFv cDNA片段为810 bp,与已知的序列相符;CD3ζ胞内区、跨膜区的cD-NA片段为438 bp,与基因库公布的序列一致.重组的表达载体经酶切琼脂糖电泳及测序加以证实.结论成功制备了具有抗肿瘤相关抗原CEA靶向性及CD3ζ胞内区、跨膜区信号转导功能的重组分子,为制备消化道肿瘤靶向性嵌合锚定T细胞奠定了实验基础.
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