一种治疗风湿类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法
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一种治疗风湿类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法
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本发明公开了一种治疗风湿类风湿性关节炎的药物组合物，该组合物是由制马钱子、全虫、白术、防风、知母、冰片、豹骨等32味原料药组成。本发明药物标本兼治，益气补血，平衡阴阳，滋补肝肾，还本归元，增强抗体免疫能力，确保愈后不复发的目的。内外兼施相得益彰，弥补了目前同类产品的不足，解决了类风湿关节炎反复发作的根本问题。--选择去向--
> 治疗类风湿关节炎药物的研究进展
治疗类风湿关节炎药物的研究进展
安徽医科大学学报 2000年第5期第35卷 专家笔谈
作者：魏伟　徐维平
单位：魏伟（安徽医科大学临床药理研究所，合肥　230032）；徐维（平安徽省立医院药剂科，合肥　230001）
关键词：抗风湿药
　　中图分类号：R971.7　　文献标识码：A
　　文章编号：00)05-0329-04
　　类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA )是以对称性、多发性关节炎为主要表现的全身性疾病，为一世界范围的常见病，我国的患病率为0.3%～0.4%。任何年龄均可发病，多见于30～50岁的女性〔1〕。RA的病理改变主要是滑膜炎，细胞因子、炎性介质及基质金属蛋白酶(matrix metal-protease MMP)在整个病理过程中起着重要作用。但是，RA的病因仍不清楚，因而没有针对性很强的药物。治疗RA的药物较多，基本上可以分为以下几类：①非甾体抗炎免疫药(non-steroidal anti-inflammatory-immune drugs ,NSAIIDs);②慢作用抗风湿药(slow-acting antirheumatic drugs,SAARDs);③肾上腺皮质激素;④生物制剂;⑤中药制剂;⑥其它。
　　1　NSAIIDs
　　临床上广泛应用，每年约有888万患者服用NSAIIDs。此类药一般数日内即可起效，又称快作用药。在慢作用药尚未起效时，应用NSAIIDs利于患者关节功能和生活质量尽快改善。尽管用药后症状可减轻，但疗效不能维持很久，且不能控制病情的进展。这类药物的不良反应主要为胃肠反应和肾毒性，对肝脏与视神经也有毒性。其疗效和不良反应多是通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase,COX)继而减少前列腺素、血栓烷素2（thromboxane 2, TXA2）而起作用的。COX是一种膜结合蛋白和糖蛋白，它可催化花生四烯酸(arachidonic acid ,AA)氧化为前列腺素G2（prostaglandin G2，PGG2），再从PGG2还原为前列腺素H2（PGH2）。1991年以前，研究者认为只有一种形式的COX，后发现存在两种形式的COX，即COX-1和COX-2。1993年，Picot等〔2〕用X-射线衍射法测出了COX-1（又称前列腺素H2合成酶-1）分子的三维晶体结构，证实COX-1在细胞内分布的单向性。COX-1的环氧化酶活性位点由三个嵌入细胞膜的螺旋结构构成，AA得以从膜内侧靠近活性位点，两者结合后，产生理论效应。如保泰松(betazen)、吲哚美辛(indomethacin)、吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、布洛芬(ibuprofen)、氯诺昔康(lornoxicam)〔3〕等都有确实的抗炎作用，但同时也具有不同程度的消化道粘膜损害，其原因是它们主要对COX-1有抑制作用。而COX-1在消化道等组织的浓度变化，将直接影响机体生理的内稳定。COX-2是一诱导酶，可以被细菌类脂多糖(lipopolysaccharide ,LPS)、白介素(interleukin-1，IL-1)和佛波酯(phorbol ester）等多种因子诱导。它与COX-1有相同的分子量（70ku），两者对AA或NSAIIDs有相似的活性结合部位，对于AA的代谢，有相似的表观常数(Km)和最大速率(Vmax)值。COX-2的活性结合部位更大一些，允许更大范围的结构作为底物，结合位点大小的差异主要是由于单个氨基酸组成不同引起，即COX-1的523-异亮氨酸与COX-2的523-缬氨酸〔4〕。COX-2可在前列腺、脑、睾丸和肺中检测到，几乎不或甚少存在于肾和其他组织中，但在炎症部位其水平能被诱导急剧升高，从而引起炎症组织中的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。美洛昔康（meloxicam）〔5〕、萘丁美酮（nabumetone）、醋氯芬酸（aceclofenac）〔6〕、尼美舒利（nimesulide）等对COX-2有较强的选择抑制作用，有良好的抗炎疗效，对COX-1的作用较轻，但仍对消化道粘膜有不同程度的损害作用。奥湿克(arthrotec)是双氯芬酸钠和米索前列醇的联合制剂，米索前列醇是一种合成的PGE1类似物，具有抑制胃酸分泌和保护粘膜的特性，它特别具有抗溃疡作用，可防止NSAIIDs引起的胃和十二指肠粘膜损伤。奥湿克中米索前列醇并不影响双氯芬酸钠的疗效，粘膜损伤明显减少〔7〕。因此，理想的NSAIIDs应为选择性抑制COX-2而不影响COX-1,以达到疗效高和副反应低的目的。新型NSAIIDs西来可西勃（celecoxib）〔8〕是一优先选择COX-2的抑制剂，几乎不抑制COX-1，因此胃肠道粘膜损害作用很轻。
　　2　SAARDs
　　包括改善病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)及免疫抑制剂。它们的共同特点是：可缓解临床症状，但起效慢，影响患者的自身免疫过程，对临床客观指标如血沉（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、C反应蛋白（C-reactive protein CRP）、类风湿因子（rheumatoid factor, RF）等的改善有作用。
　　2．1　DMARDs　包括抗疟药氯喹(arthrochin)、金制剂金诺芬(auranofin)、青霉胺（dimethylcysteine）及柳氮磺胺吡啶（sulphasalazine ,SSZ）等。其中， SSZ抑制血栓素合成酶、脂氧化酶、蛋白溶解酶活性和白细胞的运动，使IL-1、TNFα、IL-6等促炎症细胞因子显著减少，是目前国际上比较公认的抗风湿药，它能减轻关节肿痛，改善晨僵，一般用药1～2个月即可起效。SSZ副作用小，一般发生在治疗早期，主要表现为胃肠道和中枢神经系统症状，造血系统毒性少见。
　　2．2　免疫抑制剂　包括（1）代谢拮抗剂：甲氨喋呤（methotrexate,MTX）、硫唑嘌呤（azathioprine，AZP）、麦考酚酸酯（mycophenolate mofetil，RS.61443，MMF）、咪唑立宾（mizoribine，MIR）等。（2）T淋巴细胞抑制剂：环孢菌素A（cyclosporin，CsA）、普乐可复（tacrolimus,FK506）、雷帕霉素（rapamycin,RPM）、脱氧司加林（guspermous，deoxyspergualin，DSG）、骨化三醇(calcitrol)、氟达拉滨（fludarabine，FDB）、来氟米特（leflunomide，LEF）等。（3）抗体、肾上腺皮质激素及中药等。
　　2．2．1　代谢拮抗剂　在CsA出现之前，AZP是最主要的抗排斥反应药物之一。由于AZP的作用是非特异性的，因此骨髓抑制和肝损害等副作用较多。MTX 具有免疫抑制、细胞毒和抗炎作用,能抑制单核细胞和T细胞的增生, 抑制单核细胞和嗜酸性细胞的趋化性，抑制主要组织相溶性复合物Ⅱ型抗原的表达，抑制白三烯(leukotriene)B4和IL-1的产生。MTX主要作用为干扰细胞内二氢叶酸还原酶，影响二氢叶酸向活性四氢叶酸的转化，从而使嘌呤生成减少，阻断了DNA和RNA的合成。MTX对RA的治疗已有近40年的历史，目前间断小剂量已成为治疗RA的公认方法，它的疗效和安全性已被确认。MTX最常见的副作用是胃肠道反应，还可能发生骨髓抑制、口炎、脱发及头疼等，长期应用的不良反应主要为肝毒性。MMF〔9〕口服后在体内水解脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸(mycophenolic acid ,MPA),MPA通过抑制鸟嘌呤的合成,选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，对自身免疫性疾病和移植排异有显著疗效。MPA不良反应少，显示了良好的应用前景。
　　2．2．2　T淋巴细胞抑制剂　CsA是环状11肽药物，作为免疫抑制剂首先用于临床器官移植，其主要对T细胞尤其是对CD4+细胞有免疫抑制作用。80年代国外就用于RA治疗，国内目前也有应用研究。CsA主要不良反应是与剂量相关的肾毒性，还有胃肠不适和高血压等，但一般较轻。普乐可复〔10〕是新型免疫抑制剂,在日本、美国、欧洲已得到广泛应用，1998年12月在我国也取得了进口注册证，不良反应较CsA少，对RA治疗有潜力。实验表明骨化三醇除调节体内的钙、磷代谢外，对免疫系统也有广泛作用〔11，12〕。骨化三醇能直接抑制B细胞IgG和IgM的产生，还可诱导单核细胞对微生物的杀伤功能。从而保护细胞功能及加快热应激后的正常组织蛋白合成，故炎症局部形成的骨化三醇对巨噬细胞在高温下的存活及功能有重要意义。骨化三醇对白细胞介素（IL-2,IL-4,IL-6,IL-12等）、干扰素（interferon-γ,IFN-γ）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（granulocytic-macrophage colon GMCSF）、转移生长因子（transforming growth factor,TGF）、T细胞生长因子的活性及其它淋巴因子的生成均有抑制作用。FDB〔13〕是美国Berlex公司开发作用于T细胞的核苷类似物，能显著改善严重顽固性RA病人的生活质量。本品主要的毒性是免疫抑制引起的感染，另外，还可引起T细胞减少，影响大多数T细胞亚型，是剂量非相关性的。LEF的免疫调节机制主要是〔14〕抑制酪氨酸磷酸化及嘧啶核苷酸的合成；抑制IL-2-激发的酪氨酸激酶（p561ck）活性；抑制DNA复制和T细胞的增殖；抑制尿苷的生物合成及生长因子刺激所致平滑肌细胞的增殖；抑制免疫刺激性细胞活素的产生及促进免疫抑制性细胞活素的产生；抑制嘧啶全程生物合成途径中的重要酶——二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase ,DHODH）。LEF适用于RA、器官移植及癌症等的治疗。LEF对难治性RA的效果显著。其不良反应有皮疹、一过性转氨酶升高、白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等，其不良反应发生率（16.8%）较MTX的(28.2%)小。研究表明〔15〕，LEF为一有效的治疗RA的药物，其耐受性较MTX为好，较安全。LEF与MTX联合用药〔16〕是目前研究的热点。
　　3　肾上腺皮质激素
　　是治疗自身免疫疾病的基本药物，可通过减少循环中的单核细胞，抑制巨噬细胞的吞噬功能并减少IL-1的分泌，抑制胶原酶和溶酶体酶的释放，以及抑制前列腺素和白三烯的合成，从而使RA患者症状得到有效缓解。在SAARDs药物产生完全疗效前的初期桥梁治疗，或在病情严重影响患者功能、睡眠、工作能力或有全身症状时，低剂量口服激素（≤10 mg*d-1泼尼松）对患者有益。此类药也常用于经NSAIIDs和SAARDs治疗失败的难治性RA患者的治疗。接受全身用药的患者应逐渐降低剂量，并最终设法停止用药。皮质激素的不良反应较多，限制了其在临床上的应用。
　　4　生物制剂
　　近年来随着生命科学技术的发展，对RA病因和发病机制的理解逐渐深入，科学家正在探索应用生物技术直接针对RA发病机制及过程进行治疗，以期能根治RA。目前，用于治疗RA的生物制剂有单克隆抗体（简称单抗）、细胞因子及其拮抗剂等。
　　4．1　T淋巴细胞　最初人们发现胸导管引流或全身淋巴结放疗所致的外周血T淋巴细胞减少，都能使RA患者的临床症状缓解或改善，外周血T淋巴细胞回升后，RA症状又恢复。还有人用淋巴置换作为RA的治疗方法，取得了一定疗效。在RA的发生发展中，辅助性T细胞CD4的活化是其它细胞活化和作用的关键。研究发现〔17〕，艾滋病患者(acquired immune deficiency syndrome ,AIDS)和RA极少合并存在，AIDS患者血中CD4+ T辅助细胞的绝对数量显著减少，进一步提示CD4细胞在RA发病机制中起重要作用。
　　4．2　抗T细胞表面分化抗原单抗　Morelang等〔18〕和Choy等〔19〕报道用嵌合型抗CD4单抗（cMT412）治疗对传统药物无效的RA病人，临床疗效有统计学意义，并表现出疗效与剂量呈正相关。
　　4．3　抗白介素-2受体（IL-2R）单抗　RA滑膜表面活化的T淋巴细胞上有较多IL-2R表达，患者关节液中可溶性IL-2Ra（SIL-2Ra）含量较高，并和RA活动性相关。实验证实抗IL-2Ra单抗与β链结合后，使细胞的IL-2剂量反应曲线漂移，以致只有提高IL-2浓度至正常的100多倍以上，才能恢复T细胞正常的增殖能力。Kyle等〔20〕报道用抗IL-2R单抗（campath-6，rIgG2b）治疗RA后，患者的关节疼痛和晨僵均获改善。
　　4．4　抗CD54单抗（ICAM-1）　用抗CD54单抗可阻断内皮细胞与淋巴细胞的结合，抑制淋巴细胞的穿透能力。Kavanaugh等〔21〕用抗CD54单抗治疗31例顽固性RA患者取得了一定的疗效。
　　4．5　IFN-γ　 Lemmel等〔22〕首先应用IFN-γ治疗RA患者获得了明显疗效，且副作用小。
　　4．6　抗肿瘤坏死因子α抗体　肿瘤坏死因子α(TNF-α)在RA的产生或发生中可能起着重要作用,如给予鼠一种TNF-α抗体时,关节炎完全被抑制。相反，关节内注射TNF-α会加剧胶原引起的关节炎。另外，抗TNF-α抗体能减轻关节炎症状。一项开放和多中心对照试验〔23〕中证明，用嵌合抗TNF-α抗体治疗RA有一定疗效，其疗效与急性期反应物和IL-6水平下降呈平行关系，与治疗剂量成正相关。
　　4．7　重组人白细胞介素-1受体拮抗剂（rhIL-1ra）　RA是一种T细胞介导性疾病，T细胞数量增加，使得巨噬细胞和成纤维细胞数增加，而后两者均与关节的破坏性病变有关。另外，细胞因子IL-1和TNF-α可介导RA病人的关节破坏性病变。细胞因子释放也可导致成纤维细胞和滑膜细胞的增生，并产生具有破坏作用的金属蛋白酶(MMP)，使B细胞、RF和免疫球蛋白生成增加。rhIL-1ra可阻断上述作用或干扰炎症连锁反应中的关键步骤，从而影响RA疾病的进程。Labsack〔24〕给患者注射rhIL-1ra，7周后患者关节症状明显改善，急性反应物ESR、CRP等降低，肯定了其治疗效果。
　　4．8　RA疫苗〔25〕　RA疫苗的安全性和疗效有待进一步深入研究。
　　5　中药制剂
　　报道用中药治疗RA的有雷公藤、细辛、复方丹参、小活络丹、化瘀通痹汤、蚂蚁和蜂毒等。其中，雷公藤（tripterygium wilfordine,TWH）为一较有效的抗风湿药，目前WTH治疗RA最常用的是雷公藤多苷片T2，常用剂量为20 mg，tid，口服。实验发现它可抑制外周血单个核细胞产生IgM，又可抑制外周血单个核细胞及滑膜细胞产生TNF、IL-1及IL-6等重要的促炎症细胞因子，也可抑制炎性介质PGE2。有学者应用雷公藤多苷、MTX、SSZ、AZP及其联合治疗RA患者65例，随访4年结果显示：雷公藤多苷比其它慢作用抗风湿药对RA患者更有效。雷公藤多苷的不良反应有腹泻、皮疹、口炎、色素沉着、指甲变软及血细胞降低等，均为可逆性损害。但值得注意是，该药对性腺有抑制作用。
　　白芍总苷是一新型治疗RA药物，具有抗炎和免疫调节作用，疗效与MTX相近，不良反应明显小于MTX，是一很有潜力阻止RA病程的药物。
　　总之，临床治疗RA的药物很多，在把握药物类型的同时，关键是在患者产生不可逆性病变之前，在病程早期即开始使用有效的治疗方案。联合治疗是临床治疗RA中相对较多的方法。对难治性RA，大多数专家采用NSAIIDs和SAARDs联合治疗。目前最常见的联合治疗方法是MTX加NSAIIDs类药物。然而对RA的治疗尚没有统一的方案，通常由临床医生根据疾病活动程度、患者功能状态、药物毒性等进行选择。针对性更强、不良反应更小的药物研制以及新剂型的研究方兴未艾。
　　作者简介：魏伟，男，40岁，教授，博士生导师，副所长，中国药理学会临床药理专业委员会常委、秘书长，中国药理学会抗炎免疫药理专业委员会副主任委员
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收稿(特约稿)
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来源：人民网
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目前类风湿性关节炎的患者越来越多的，对于这种疾病治疗的方法也是越来越多的，此种疾病如果治疗的不及时容易导致残疾的出现，那么治疗类风湿性关节炎哪种药物最好?来看看下面有关专家的介绍。
类风湿性关节炎此种疾病主要是侵犯关节，初期的时候出现关节疼痛，晨僵的现象，随着病情的加重逐渐的表现为关节活动受限，其治疗的方法也是越来越多的，面对于市场上的各种治疗方法，哪种有效?哪种适合自己?成为人们关心的问题。
中医蜂疗医院经过多年的临床研究的治疗方法中医蜂疗四联法，本种疗法采用的是中药和蜂针疗法的完美结合，通过内服中药结合外用蜂针疗法来进行治疗的，
如果您想了解更多请点击：类风湿性关节炎怎样护理才好呢
内服蜂王浆、中药汤剂，滋养肝肾、培元固本;外用蜂针、活性因子导入，温经散寒，祛风除湿，强督通脉壮筋骨;寒湿重浊，瘀阻甚者，加封痛舒穴位注射，强刺激特殊穴位、关节，以活血化瘀。
专家温馨提醒，类风湿性关节炎带给人们的伤害是很大的，在治疗的同时还要注意日常的饮食习惯也是很重要的，对于高脂肪和高蛋白的食物要慎用，生冷辛辣的食物也是需要极大的引起人们的注意，避免受风着凉，如果还有哪些疑问，可以咨询我们的在线专家!
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非诺洛芬是一种治疗类风湿性关节炎的药物，可通过以下方法合成：
请回答下列问题：
(1)非诺洛芬中的含氧官能团为________和________(填名称)。
(2)反应①中加入的试剂X的分子式为C8H8O2，X的结构简式为________。
(3)在上述五步反应中，属于取代反应的是________(填序号)。
(4)B的一种同分异构体满足下列条件：
Ⅰ.能发生银镜反应，其水解产物之一能与FeCl3溶液发生显色反应。
Ⅱ.分子中有6种不同化学环境的氢，且分子中含有两个苯环。
写出该同分异构体的结构简式：_________。
(5)根据已有知识并结合相关信息，写出以为原料制备的合成路线流程图(无机试剂任用)。合成路线流程图示例如下：
CH3CH2BrCH3CH2OHCH3COOCH2CH3
(1)醚键　羧基　
(3)①③④　
&[解析] (1)R—O—R为醚键，—COOH为羧基。
(2)对比A、B的结构，可知X为&&&&&&&&&&&&&
(3)取代反应在形式上表现为“有上有下”，对比各步反应前后物质结构上的差别，可知①③④属于取代反应。
(4)采取官能团拼凑法解答该题：①能发生银镜反应说明含有—CHO；②能水解说明含有酯基；③水解产物能与FeCl3溶液作用发生显色反应，说明水解产物中含有酚羟基，故含有的酯基为酚羟基与羧酸生成；④结合B的分子式为C14H12O2，兼顾两个苯环以及①②③所叙述的基团，可知结构为“2个苯环、1个—CH3、1个—OOCH”，要想该分子中只能有6种氢，
则—CH3与—OOCH处于对位，即&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
(5)合成有机物采取逆推法，结合题干反应⑤，可知&&&&&&&&&
&&&由&&&&&&&&&&&&&&
性条件下水解得到；结合题干反应④，&&&&&&&&&&&&&&
可由&&&&&&&&&&&&&&&&&
反应得到；再结合所学烯烃性质及其制取方法，&&&&&&&&&&&&&
可由&&&&&&&&&&&&&&&&&
HBr加成得到，而&&&&&&&&&&&&&&&
可由CH2CH2OH消去反应得到；再结合题中反应②，
可由&&&&&&&&&&&&&&&&&
还原得到。
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