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COPYIGHT广州诚益信息科技有限公司版权所有骨关节炎疼痛治疗现状
作者：单位：nodate[1]&&
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&&& &&骨关节炎是一种最常见的关节炎，是一种主要影响老年人的慢性退行性疾病，骨关节炎的治疗从对症治疗到对因治疗已经发展了几十年。本综述回顾了骨关节炎的病理生理学机制&，包括对几种骨关节炎发病机制介绍和对软骨，关节滑液和软骨下骨的作用的讨论。探讨目前应用的以及正在发展中的治疗方法，重点讨论了药物治疗。治疗骨关节炎的方法有药物治疗，非药物治疗如物理治疗，体育锻炼，控制体重，矫形术以及外科手术，当前主要目的是减少疼痛和改善（至少是维持）关节功能。治疗骨关节炎的药物可分为多类：镇痛药，NSAIDS，COX-2抑制剂，类固醇，滑液补充剂，和减轻症状的药物，如nutraceuticals&。扑热息痛和阿片类已经被证明减轻症状的疗效不及NSAIDs，而NSAIDs也被证明参与促进关节腔的狭窄。COX-2抑制剂已经被证明在疗效上与NSAIDS相同或超过NSAIDS，但COX-2抑制剂是不是一种更加安全的替代品呢？近来临床证据使人们对其心血管方面的安全性产生怀疑，COX-2抑制剂现在处于严密的审查之中。腔内注射类固醇或滑液补充剂已经取得了良好的短期效果，长期观察并没有结构性的改变。另一方面，延缓疾病进程的药物，如硫酸软骨素和硫酸葡萄糖胺，也得到了肯定的疗效。未来的目标是力求改善甚至逆转骨关节炎的病程，这些疗法包括秋水仙碱，双磷酸盐和激素，饮食疗法，如生姜提取物和绿茶；实验在基质金属蛋白激酶抑制剂，细胞因子，NO，生长因子和基因疗法。由于没有一种根治的方法，骨关节炎仍然是一种棘手的疾病。当前的目标是缓解疼痛和&维持关节的功能，有必要延缓病程；未来目标是逆转骨关节炎退行性变进程。&365医学网 转载请注明
&&& 365医学网 转载请注明&&&&& 骨关节炎，是一种常见的渐进性退化性疾病，全世界15％的人口受到影响，主要成员为老年人。统计预测2020年全世界大于50岁的人口将是1990年的两倍，用于治疗骨关节炎的花费大约占美国国民总产值的1％，约为155亿美圆，医疗资源面临着沉重的负担。 365医学网 转载请注明&&&&& 骨关节炎的病因没有完全清楚，发病的相关因素有年龄、关节的位置、肥胖、遗传、关节紊乱、创伤性别、伴随疾病、生化改变及生活方式等。目前治疗以对症治疗为主，骨关节炎的治疗包括药物治疗和非药物治疗。近来骨关节炎的研究使我们增加了对其发病机理和病理生理学的了解，各种治疗方法不断的建立和验证。本文阐述了骨关节炎的发病机理，回顾评价了目前的几种治疗方法。&
365医学网 转载请注明&&&& 一、病理生理学 365医学网 转载请注明&&&& 骨关节炎在传统上被认为是一种磨损和撕裂引发的疾病，其机制为固有的正常的软骨受到非正常的反复的作用力，或软骨发育不良，受到正常的反复的作用力。有实验证明关节软骨对反复的作用力非常敏感，但易耐受静止的压力。以上情形导致进行性的软骨耗损和骨松质硬化，结果机体代偿性不断修复损伤导致边缘骨赘和软骨下骨囊肿。 365医学网 转载请注明原发性的或先天性的骨关节炎，也最常见的一种，没有确定的原因和早期症状，而继法性骨关节炎则有许多已&确定的原因，包括代谢的改变（颗粒渗出pseudogout，黄褐病），创伤（交通事故，关节手术），免疫失调（风湿性关节炎强直性脊柱炎，感染），神经失调和解剖变异（先天性髋关节发育异常，脊柱侧突）。&365医学网 转载请注明&&&& 继发性骨关节炎的发病年龄与这些因素有关，可发生于儿童和老年人。而老年人与原法性骨关节炎有密切的联系，特别是累及手，足，膝，髋关节。除了这些联系以外，骨关节炎不仅是年龄和机械磨损的结果。一个有力的假设将关节视为相互作用的多个器官，骨关节炎是一个包含多个相互作用的途径和组织系统，包括软骨，关节周围的肌肉，软骨下骨&，关节囊，关节滑液，韧带和骨骼。其中最重要的是软骨，关节滑液，和软骨下骨。 365医学网 转载请注明&&&& 1．1&&软骨&365医学网 转载请注明&&&& 骨关节炎早期的X线征象为不规则的软骨表面导致关节腔狭窄。这些最初的不规则是由于细胞内蛋白水解酶释放的结果，如&1胶原酶能通过打开胶原的三重螺旋启动酶促反应；2&matrix&metalloproteinases&（MMPS），KEYI&&可以降解蛋白多聚糖和胶原；3&aggrecanases&可以降解aggrecan（在MMPS的帮助下）。对这些酶的控制涉及转录，翻译，复制，相互作用等多个水平的调节点。对两种酶抑制剂（MMPS的组织抑制剂TIMP，和纤维蛋白活化因子抑制剂）的研究表明，蛋白降解依赖软骨内这些因子的水平。&365医学网 转载请注明&&&& 对应于&蛋白降解，软骨细胞增生及合成高分子物质，包括胶原，蛋白多聚糖，透明质酸和其他蛋白。当增殖和合成不足以修复损伤时，骨关节炎就发生了&。骨关节炎的进程是一个持续反复破坏与修复的过程，这就解释了它的病程之长。&365医学网 转载请注明&&&& 1．2&&关节滑液&365医学网 转载请注明&&&& 关节滑液具有弹性粘滞性可以吸收机械能并将其转化为热能。透明质酸含量高的关节滑液&可以在慢运动时（走路）充当润滑剂，也可以在快速运动时（跑步）充当弹性冲击吸收剂，还是向软骨细胞提供营养和传递分子信号的媒介。伴随着骨关节炎的炎症反应，关节滑液的量增加了，但透明质酸的浓度下降，因而影响了功能。&365医学网 转载请注明&&&& 1．3&&软骨下骨&365医学网 转载请注明&&&& 骨关节炎时，软骨下骨发生了根本的形态学变化，包括密度增加（硬化），囊状骨腔形成，骨和骨表面的软骨增殖再生。一个骨关节炎的早期信号就是软骨下骨髓的影像增强，可能是由于水肿引起。骨髓水肿与疼痛增强有关而且促进骨关节炎的进程。细胞因子和生长因子也参与促进形态学的变化。特别是IL-1B和变形生长因子---B即TGF-B是软骨与骨组织之间重要的调节因子。软骨下硬化导致骨赘的形成，典型的位于关节的外周表现为关节表面的增大而限制运动引起疼痛。现在还不知道骨赘与关节破坏发生的时间关系以及二者是否相互促进。有人提出假设---骨的形态改变&，使软骨。自我修复（包括了降解生化途径和促炎症因子的利用）促发了软骨的损伤&
365医学网 转载请注明&&&& 2．&&治疗方法&365医学网 转载请注明&&&& 由于没有根治的方法，目前的治疗着重于减轻疼痛和改善（至少是维持）活动度。考虑到这&一点，1998年美国风湿病学院（ACR）的一篇报告建议对骨关节炎的治疗应根据病人的病情和条件而异&。欧洲抗风湿病联盟（EULAR）也基于循证医学的方法建立了关于膝关节炎的临床治疗准则。&365医学网 转载请注明&&&& 骨关节炎的治疗比较保守。对于症状温和的病人，治疗方法可由于病人的教育程度不同而不同，如口服非阿片类镇痛药，或物理和职业疗法。附加的手段包括自我控制课程，个性化的社会支持，体育锻炼，减轻体重（如果超重），支撑，及生活方式的改变（如变更职业）。参加自我控制课程（如由美国关节炎基金赞助的一些课程）的病人，关节疼痛及生活质量均有改善。&365医学网 转载请注明&&&& 物理治疗课程特别适用于现有治疗不能改善其症状的病人，可以改善肌肉力量和教授更有效的关节护理和保存能量。Fransen等报道了在物理治疗后，病人的疼痛，功能和整体生活质量均有显著改善。&365医学网 转载请注明&&&& 体育锻炼也是一种行之有效的方法，例如，针对股四头肌的锻炼（可能是由于废用性萎缩，股四头肌萎缩在膝关节炎的病人中较常见），已经显示可以缓解疼痛和改善关节功能。Toda进行了一个非随机化的实验，短期疗效饮食控制加体育锻炼优于单纯饮食控制。Huang进行的一个非随机化的实验证明辅助应用饮食控制和体育锻炼，疗效优于单纯疼痛治疗。病人能否坚持体育锻炼和控制饮食是这种治疗的主要困难。&365医学网 转载请注明&&&& 对于肥胖病人，减轻体重可以改善健康状况的各个方面，而不仅仅是改善骨关节炎的症状。关节炎饮食运动推广实验（arthritis，diet，and&activity&promotion&trial&&ADAPT）证明适当的减轻体重和体育锻炼可以全面改善肥胖病人膝关节炎的功能，疼痛和活动度。紧接着，ACR和EULAR等实验也推荐肥胖骨关节炎病人进行减肥和体育锻炼。&365医学网 转载请注明&&&& 楔形鞋底已经作为治疗伴弓形变形的膝关节炎的方法。Kerrigan等人断言单边楔形鞋底对中央型膝关节炎具有生物机械作用，可以减轻机械作用力。Toda等人评估应用单边楔形鞋底后的影象学改变时发现鞋底的角度可以影响外翻足矫正的程度。因为矫正鞋的长期效应尚不知道，此种症状缓解可能只是暂时的。&365医学网 转载请注明&&&& 对于非药物治疗不能缓解症状的骨关节炎病例，除非有配伍禁忌，联合用药治疗是必要的，常用的有NSAIDs或cox-2抑制剂。药物治疗常常作为补充而不是替代非药物治疗。实践证明药物治疗与非药物治疗相结合时对骨关节炎的疼痛治疗是最有效的。&365医学网 转载请注明&&&& 骨关节炎的治疗药物可以大致分为改善症状的药物和改善结构的药物。改善症状的药物可以缓解疼痛，减轻僵硬，改善活动度和提高病人的健康状况。镇痛药（包括阿片类和扑热息痛），NSAIDs，cox-2抑制剂，滑液补充剂属于这一类。改善结构的药物仍然在研究探索之中，这类药可以阻断或延缓骨关节炎的病程，和/或促进患病关节的修复过程（表1）。对于症状严重且持续恶化的骨关节炎病人外科治疗可能有效，如保留软骨的截骨术和切除软骨的关节成型术。&365医学网 转载请注明&&&& 2．1&&镇痛药（非甾体抗炎药）&365医学网 转载请注明&&&& 副作用少且温和的镇痛药常常首先用于骨关节炎病人的疼痛治疗。EULAR建议将口服镇痛药扑热息痛作为骨关节炎治疗的首选药。对于有症状且有影象学改变的骨关节炎病人，短期给予镇痛或抗炎剂量的扑热息痛，可以取得与布洛芬同样的效果。一个早期的随机化控制实验显示：扑热息痛4g/天与布洛芬2.5g/天等效。扑热息痛的胃肠道和肾脏副作用比NSAIDs的温和，但是有肝毒性（如果病人超量服用或肝功能不良）。ACR建议骨关节炎病人。扑热息痛的每日剂量不应该超过4g。单纯扑热息痛与安慰剂对照的试验资料很少。&365医学网 转载请注明&&&& 扑热息痛和NSAIDS的疗效比较是几个试验研究的目的，而且一直存在争议。例如，Case等人实施了一个随机化,双盲安慰剂对照试验,82例有膝关节弓形变形的骨关节炎病例,分为3组,分别给予扑热息痛&1000mg&qid,&diclofenac&75mg&bid&,&或安慰剂.服药2---12周后,在三组中,&diclofenac的疗效较高,有显著性差异(P&0.001)&.&Pincus等人的试验也报告了相似的结果.&Pincus等人的试验为随机化,双盲,交叉临床试验,共搜集了227例膝或髋关节炎病例,分为2组,一组联合给予diclofenac&75&mg&bid&和&misprostol&200mg&&bid&(DM组)&另一组给予扑热息痛&1000mg&&qid&(扑热息痛组),&DM组的疗效显著高于扑热息痛组(P&0.001).在两种药物治疗期间,174个病人中57％认为diclofenac和misprostol联合应用的效果”较好”或”好的多”.由于NSAIDS的疗效更好,所以推荐扑热息痛为一线首选药必然引起争议.&365医学网 转载请注明&&&& 阿片类药物对骨关节炎的疗效已经由Peloso等人证实,他们进行了一个为期4周的随机,双盲,安慰剂对照试验,选择了66例使用含有可待因药物缓解膝或髋关节炎症状的病例&.根据WOMAC疼痛指数(the&western&Ontario&and&mcmaster&universities&pain&index)及依据僵硬程度和功能评分,治疗组显示了明显的改善(P=0.0004).&365医学网 转载请注明&&&& 2.&2&&NSAIDS和COX-2抑制剂&365医学网 转载请注明&&&&&&虽然镇疼药和NSAIDS都被广泛用于治疗骨关节炎引起的疼痛，但是都不能延缓该病的进程。NSAIDS通过抑制COX&的异构体COX-1和COX-2来降低前列腺素和asthromboxane等一些物质的水平。COX-1在很多组织中表达，其效应包括血小板聚集和胃黏膜保护作用。COX-2仅在脑部分泌，而在其他组织只能通过炎症诱导其产生。促炎症因子IL-1β和TNF-α可能会促进COX-2的过度表达,因此COX-2在炎症反映中更具有代表性.在Wolfe等人实行的一项比较扑热息痛和NSAIDS的实验中,当综合考虑疗效和副作用时,25％的病人认为两者无差别,60％倾向于NSAIDS,14％倾向于扑热息痛.&Towhee和Hochberg进行了一次META分析,从疗效和副作用两个方面综合评价NSAIDS治疗髋关节炎的效应,共选择了43份实验资料,其中39份评估NSAIDS,4份评估镇痛药.分析显示NSAIDS的治疗效果由于缺乏标准的症状评估手段和骨关节炎的诊断标准而难以下结论,而且由于NSAIDS同时抑制COX-1和COX-2(主要影响胃黏膜和肾动脉),治疗时必须慎重考虑其.副作用.&365医学网 转载请注明&&&& 经典的NSAIDS已经在英国使用了数年,但是在美国还没有被批准使用.&Ottillinger等人进行了一个双盲,安慰剂对照的,收集237例以单恻膝关节炎为主要疾病的病人的剂量研究实验,没有证明经典NSAIDS―eltenac&gel有疗效.但是,一项大规模的系统的回顾(涉及86个随机对照实验共10160例病人)得出结论认为NSAIDS治疗急慢性疾病的疼痛是有效的,而且局部和系统的副作用低.&365医学网 转载请注明&&&& Huskisson等人曾经报告过NSAIDS的不良反应,他们进行了一个队列随机双盲实验,共计812个膝关节炎病人分为两组,分别服用吲哚美辛(吲哚美辛组)和安慰剂(对照组),观察关节间隙狭窄的变化,结果发现与对照组比较吲哚美辛组关节间隙狭窄明显加重.用&&&&&&&&& tiaprofenic&acid治疗的病人也有相似的倾向.这些实验提出这样一个问题----是否应该使用NSAIDS?因为NSAIDS虽然可以缓解疼痛而增加活动度,但同时也会加速软骨的破坏.&Van&Kuijk等人进行了一项研究,比较罗非昔布,双氯芬胺酸和安慰剂对膝或髋关节炎关节间隙狭窄的影响,&治疗一年后,治疗前后X光片比较显示三组均有关节间隙狭窄,三组比较无显著性差异.&365医学网 转载请注明&&&& 作用于COX-2的新药已经证明比NSAIDS有更好的耐受性.&VIGOR(Vioxx&gastrointestinal&Outcome&Research&),CLASS(Celecoxib&Long-term&Arthritis&Safety&Study&),ADVANTAGE(Assessment&of&Difference&between&Vioxx&And&Naproxen&To&Ascertain&Gastrointestinal&Tolerability&and&Effectiveness),&SUCCESS(Successive&Celecoxib&Efficacy&and&Safety&Studies&)四项大规模研究调查了39000例骨关节炎或风湿性关节炎病人,来检验罗非昔布和赛来昔布的胃肠道的安全性.这些研究的结果显示即使超治疗剂量服用罗非昔布或塞来昔布,其胃肠道副作用也比NSAIDS(如布洛芬,萘普生和双氯酚酸钠)低的多.&McKenna等人进行的一项随机化对照实验显示塞来昔布200mg/day与双氯酚酸钠同样有效,而且有更高的安全性和耐受性.Day等人实施的另一个为期6周的,随机双盲安慰剂对照实验,样本为809例骨关节炎病人,目的为比较罗非昔布(12.5mg/day或25mg/day)和布洛芬(2.4g/day)的有效性和耐受性,结果显示两者疗效相当,但是罗非昔布有更好的耐受性.&365医学网 转载请注明&&&& Geba等人为了评估比较罗非昔布12.5mg/d或25mg/d,&塞来昔布200mg/d,扑热息痛4000mg/d几种方法的疗效,实施了一个为期6周的双盲随机临床实验,样本为382例骨关节炎病人,在治疗的6周内每天依据标准的评估方法(如WOMAC)进行疗效评价.结果显示,&塞来昔布和罗非昔布的疗效优于扑热息痛,而且具有良好的耐受性.&365医学网 转载请注明&&&& 最近,&Gibofsky等人也进行了一项为期6周的随机双盲安慰剂对照实验,样本为475例骨关节炎病人,目的是比较罗非昔布(25mg/d)和塞来昔布(200mg/d)的疗效,分别于实验开始时,3周后,6周后对病情进行评估.结果显示,两药的疗效无显著差别,但是都好于安慰剂,两种治疗都有很好的耐受性,两组中因副作用而退出实验的人数比例相似.&365医学网 转载请注明&&&& COX-2抑制剂的心血管方面的副作用越来越引起人们的重视,目前只有塞来昔布和valdecoxib在美国被FDA批准上市,和etoricoxib在英国被批准上市.2004年9月,&Merck公司将罗非昔布从市场上收回,因为在一项名为APPROVE的用罗非昔布来预防腺瘤样息肉的实验(用罗非昔布25mg/d治疗曾患直肠息肉的病人预防复发,始于2000年,共治疗分析了2600例病人)中发现服用罗非昔布的患者的血栓形成的发病率比安慰剂组高3.9倍,而且都发生在服用罗非昔布18个月后.目前有关塞来昔布和valdecoxib的心血管副作用也在进行之中.&365医学网 转载请注明&&&& 2.&3&&&皮质类固醇类药物&365医学网 转载请注明&&&& 因为大多数骨关节炎病人都是一个或几个关节受累,所以用局部治疗来避免不必要的全身作用在逻辑上是合理的.所以皮质类固醇类药物特别是去炎舒松,甲强龙和氢化泼尼松在过去的50年一直用于治疗改善骨关节炎的症状.由于是关节内给药,特别适用于伴关节渗出的局部炎症.关节穿刺或腔内注射的适应症为结晶引起的关节病,&haemarthrosis,无法解释的关节渗出,无法解释的单关节炎,和大量关节渗出.禁忌症为败血症,无法触及的关节,joint&prosthesis&,临近骨髓炎,和覆盖软组织感染.大量的渗出会再次发生,又需要再次注射皮质类固醇.虽然现已确信注射皮质类固醇是相对安全的,但是人们仍担心它的可能的副作用,包括长期的关节损害和感染的危险.&365医学网 转载请注明&&&& 皮质类固醇类药物通过抑制炎症免疫反应链的几个方面来发挥抗炎作用的:如抑制免役细胞的游走,阻断巨噬细胞向淋巴细胞的表达,抑制炎症免役效应细胞的激活和分化,增加apoptosis&of&immature&and&活化的T淋巴细胞,抑制炎症细胞因子的产生.&骨关节炎病人的糖皮纸激素受体数量减少,使机体对循环糖皮质激素的反应性下降,从而导致后来的关节破坏和软骨的退化(继发于MMP等一些酶的激活),这就为对控制炎症反应的治疗方法的研究提供了理论基础.&365医学网 转载请注明&&&& 虽然腔内注射皮质醇对于治疗骨关节炎是有效的,,它的长期效应和安全性现在还不清楚.注射后渗出的发生可能与穿刺注射不准确有关.Gaffney等人做了一项调查发现29％的膝关节注射没有注入关节腔内.1970年,Balch等人对65例4至15年内关节腔内注射过皮质醇的病人进行X线分析,没有发现关节破坏.而且Dieppe等人报告腔内注射过皮质醇相对于安慰剂能够大大缓解疼痛.较近时期,&Raynauld等人进行了一个随机双盲实验,69例膝骨关节炎病人分为两组,分别腔内注射皮质醇(确炎舒松40mg/3个月)或盐水,于第一年和第二年进行X光片分析评估,发现皮质醇组有症状改善的趋势,特别是注射一年以后,而且X线分析关节间隙狭窄情况,两组间无差异,这也许可以作为腔内注射皮质醇长期安全性的依据.法国人进行了一个为期6个月随机化多中心对照控制实验,98名膝关节炎病人分为3组,分别给予皮质醇(cortivazol&3.75mg用盐水稀释为15&ml)腔内注射,安慰剂腔内注射,和两药联合灌洗,发现相对于安慰剂组,皮质醇组和灌洗组均有明显的疼痛减轻,但无功能改善.一般疼痛换机缓解的持续时间为腔内注射皮质醇4周,关节灌洗24周.&365医学网 转载请注明&&&& 由于腔内注射皮质醇治疗骨关节炎的长期作用仍然不清楚,此种方法只可以短期应用于那些对非药物疗法和其他药物疗法(如镇痛药,NSAIDS和COX-2抑制剂)效果不佳的病人.&365医学网 转载请注明&&&& 2.&4&&滑液补充剂&365医学网 转载请注明&&&& 关节腔内注射透明质酸治疗骨关节炎越来越被人们所接受.&最初透明质酸被Balazs和Denlinger记载是在1960年代静脉内注射用于治疗赛马的创伤性关节炎.&透明质酸是软骨和连接组织的主要成分,是由许多二糖联结成的一条长链多聚糖.&透明质酸使关节滑液具有粘滞弹性,而且有营养因子的作用.人类的一个膝关节中大约有4―8mg透明质酸.其治疗的理论依据是人们发现骨关节炎病人的关节滑液中的浓度下降而多聚糖的链的长度变短. 365医学网 转载请注明外源性的透明质酸在关节腔内的停留时间很短,可能是由于关节滑液持续不断的更新的结果..&透明质酸的半衰期从17小时到1.5天不等,虽然需要更长的时间起效,但是效果持续的时间短于皮质醇. 365医学网 转载请注明&&&&&透明质酸是从鸡胸骨中提炼或生物化学方法合成出来的.它被分为炎性片段和非炎性片段.非炎性片段用化学方法铰链在一起,目的是为了增加其在关节腔内的滞留时间,提高粘滞弹性,和增强对自由基团的抗反应性.&365医学网 转载请注明&&&& 各种透明质酸腔内注射的治疗方法的有效性和耐受性在以下几个临床实验中得到验证.&Dougados等人将腔内注射低分子量(500―700kDa)透明质酸与安慰剂比较,&Leardini和Jones等人均将其与腔内注射皮质醇比较.并非所有这些实验的结果都是一至的,但是在这三个实验中,发现腔内注射透明质酸可以使疼痛缓解10周到6个月,而且有良好的耐受性,其副作用包括局部红斑,关节疼痛,肿胀,瘙痒,肌肉痉挛,感染以及少数病人会有急性滑膜炎和颗粒渗出(pseudogout).&365医学网 转载请注明&&&& Maheu回顾了比较注射高分子量的透明质酸和注射皮质醇的5个实验(均为期一年),一个实验显示透明质酸有更好的疗效,三个实验显示两者疗效相等,剩下一个实验一开始使用两者联合腔内注射,发现可以延长透明质酸的疗效.&Altman和Moskowitz等人进行了一个随机化双盲多中心实验比较透明质酸,NSAID(萘普生)和安慰剂治疗膝关节炎的疗效.其中一组原发性骨关节炎的病人用腔内注射透明质酸五周.治疗后26周统计,47.6％的透明质酸组病人完全或几乎无痛感,而萘普生组仅有36.9％,安慰剂组为33.1％.即使用其他评分方法如WOMAC,&透明质酸的疗效也比其他两组高的多.&365医学网 转载请注明&&&& Raynauld等人进行了一个随机化多中心的实验,目的是研究hylan&G-F&20(美国生产的一种透明质酸)的临床治疗效果,样本为255名膝关节炎患者.结果显示hylan&G-F&20的疗效用各种方法评价均大大好于安慰剂,包括WOMAC疼痛评分,僵硬和物理运动标准等等.&365医学网 转载请注明&&&& Felson是怀疑透明质酸疗效的学者之一,他回顾分析三个大规模的随机化安慰剂对照实验结果显示透明质酸无明显的疗效.&365医学网 转载请注明&&&& Lo等人对22个关节内注射透明质酸的实验进行了全面的meta分析发现透明质酸相对于关节内注射安慰剂仅有很小的疗效.用Cochrane&Q-检验发现这些研究有明显的异质性(P&0.001);当其中三个分析高分子量透明质酸的实验被剔除后,&异质性变的不明显,普尔效应下降.这个meta分析提出了出版偏倚,通过不对称漏斗散点图和阳性的Eger检验提示有关透明质酸疗效的报道被夸大了.&365医学网 转载请注明&&&& 总之,腔内注射透明质酸制剂适应于非药物治疗和口服药物治疗无效的病人.在美国仅有两种透明质酸产品---透明质酸钠(意大利的Hyalgan和日本的Supartz)和hylan&G-F&20被批准用于治疗膝关节炎相关的疼痛.三种药物都有很好的耐受性.&365医学网 转载请注明&&&& 2.&5对症而起效缓慢的药物&&365医学网 转载请注明&&&&&&应用此类药物治疗的特点是起效慢(6―8周)但症状改善持续时间长(可持续到停药后两个月).此类化合物主要是nutraceuticals(强化食物或有益健康的营养补充剂)类,包括葡萄糖胺(或氨基葡萄糖),硫酸软骨素,ASU(avocado/&soybean&unsaponifiable)和diacerein..其中葡萄糖胺和硫酸软骨素以及小剂量的ASU近来引起人们很大的关注和争论.使用葡萄糖胺和硫酸软骨素的理由是他们可以使机体储备软骨细胞外矩阵结构的原材料和防止进一步的软骨降解.近来估计这些成分有助于弥补食物中含硫氨基酸的不足,&含硫氨基酸是构成软骨细胞外矩阵结构分子的必须的原料.而ASU可以在细胞外刺激软骨细胞合成.&Diacerein,一种纯化的含蒽醌结构的化合物,则具有IL-1抑制剂的作用.&365医学网 转载请注明&&&& 2.5.1&&葡萄糖胺和硫酸软骨素&365医学网 转载请注明&&&& 软骨主要由胶原和弹性组织形成矩阵排列和粘多糖(GAG)及蛋白聚糖形成的网络框架构成,这种结构约占软骨体积的98％,软骨细胞仅占2％.粘多糖(GAG)及蛋白聚糖都是持续循环降解,消失,再补充的.粘多糖以keratan&sulfate,&dermatan&sulfate,&heparan&sulfate,&硫酸软骨素和透明质酸的形式存在于软骨中.葡萄糖胺存在于人类的各种组织参与合成粘多糖,&蛋白聚糖和透明质葡萄糖胺和硫酸软骨素实际含量和标识含量的差别,发现差距很大(实际含量为标识含量的0％---115％).酸.其详细机制还不清楚.葡萄糖胺的结构是一个葡萄糖的第二个碳原子上的羟基被一个氨基取代.&硫酸软骨素,是由重复无分枝的糖链联接到蛋白聚糖上而构成的一种粘多糖,存在于许多组织中,是软骨,皮肤,韧带和肌腱的主要成分. 365医学网 转载请注明商品制剂的葡萄糖胺和硫酸软骨素作为补充营养的非处方药,由于FDA未加以规范,很容易买到.其安全性和有效性也因各个生产商的配方不同而不同.&Adebowale等人进行了一个分析比较此类商品的&365医学网 转载请注明&&&& Richy等人回顾性研究了葡萄糖胺和硫酸软骨素治疗膝骨关节炎的结构性和症状改善的疗效,从500个以出版的实验报告中筛选了15个做META分析,均为随机双盲平行分组安慰剂对照实验,治疗至少4周,均采用公认的评分标准(如VAS疼痛评分和WOMAC,&Lesquene指数,关节间隙狭窄等),共计1775个病人中(1020个用葡萄糖胺治疗,755个用硫酸软骨素治疗)X线分析关节间隙狭窄发现服用葡萄糖有明显的结构上的改善(P&0.0010,而且与安慰剂比较葡萄糖胺和硫酸软骨素均可以明显改善症状.总之,&葡萄糖胺可以有症状和结构的改善,而硫酸软骨素只有症状上的改善.两者都有很好的耐受性,副作用很少.&365医学网 转载请注明&&&& McAlindon进行了另一个META分析,研究了15个随机双盲安慰剂对照实验,每个实验至少治疗4周,评估葡萄糖胺和硫酸软骨素治疗骨关节炎的效果,发现总的效果是明显的,但是如果只用高质量的大规模实验分析则效应减弱.疼痛和功能改善的效应尺度是一致的.大多数实验都是由生产商赞助或主持的,漏斗散点图分析显示有出版偏倚.非同质性检验不明显.&365医学网 转载请注明&&&& Towhee等人也进行了一个META分析,研究了16个实验也肯定了葡萄糖胺的疗效,而且显示葡萄糖胺的耐受性很好,在1000名服用葡萄糖胺的病人中只有14个因为毒性反应而退出实验Leeb和Florent等人也分别做了不同的META分析,都证实了葡萄糖胺和硫酸软骨素治疗骨关节炎的有效性.&365医学网 转载请注明&&&& 最后,值得注意的是,一项由美国国家健康学会(NIH)主持的大规模实验(GIAT葡萄糖胺或硫酸软骨素骨关节炎干涉实验)&将于2005年3月得出结果.这个实验是比较葡萄糖胺,硫酸软骨素,两药联合与塞来昔布四种疗法的比较.&365医学网 转载请注明&&&& 2&.5.2&&ASU(avocado/&soybean&unsaponifiable)&365医学网 转载请注明&&&& 另一个提及的营养性药物是ASU.ASU在细胞外可以抑制炎症因子IL-1,IL-6,IL-8和MMPs,&可以在细胞外刺激软骨细胞合成胶原.最近一个研究显示ASU可以刺激aggrecan的产生,减少MMP-3的产生和刺激TIMP的产生.&365医学网 转载请注明&&&& Ernst四个研究ASU治疗膝或髋关节炎的临床疗效的随机双盲安慰剂对照实验,ASU的剂量为300mg/d,有一个实验为600mg/d,其中3个实验显示ASU可以改善骨关节炎的症状,虽然唯一的一个长期实验的结果是阴性的.&365医学网 转载请注明&&&& 2&.5&.3&&Diacerein&365医学网 转载请注明&&&& Dougados等人研究了IL-1β抑制剂对髋关节炎关节间隙狭窄的影响,进行了一个为期3年的随机双盲安慰剂对照实验,病人分别给予diacerein50mg&bid&或安慰剂,269个病人中,&diacerein组较安慰剂组关节狭窄明显减轻(P=0.042).关节间隙狭窄的发生率分别为50％和60％.但是diacerein组病人无明显的症状改善,而且25％由于副作用而退出实验(大多数是暂时性的胃肠道习惯改变).&365医学网 转载请注明&&&& Pelletier等人实施一个为期16周的随机双盲平行分组安慰剂对照实验,484例膝骨关节炎病例.,分为4组分别服用diacerein&50mg/d,&100mg/d,&150mg/d,和安慰剂.用运动时VAS疼痛评分来评估治疗结果,发现治疗组的疗效均好于对照组,其中100mg/d的疗效最好(与对照组比较),各治疗组之间无显著性差异.&365医学网 转载请注明&&&& 2&.&5&.&4&&秋水仙碱&365医学网 转载请注明&&&& 秋水仙碱,一种植物性生物碱,最初是用来治疗急性痛风的,因为可以与微管蛋白相结合而产生抑制作用,可以减少细胞的分裂和粒细胞的游走.其用于治疗骨关节炎的理由是在骨关节炎的病因学机制中提示焦磷酸钙的脱水结晶参与发病.Das等人进行了一个随机控制实验,39个骨关节炎病人分为两组,均给予皮质醇腔内注射,但分别给予秋水仙碱0.5mg&bid或安慰剂bid,为期5个月,在16周和20周时进行VAS评分发现秋水仙碱组的疗效明显高于对照组.&秋水仙碱可能对结晶体诱发的骨关节炎是有效的,尽管仍需要进一步的评估.&
365医学网 转载请注明&&&& 3&&&&开发中的药物 365医学网 转载请注明&&&& 改善疾病的骨关节炎药物(DMOADs)是指主要目的不是缓解症状而是通过改变组织和细胞的结构和/或功能来预防和/或逆转骨关节炎的药物.&DMOADs包括营养素(如葡萄糖胺和硫酸软骨素)和营养补充药,激素,破骨细胞抑制剂,生长因子,酶抑制剂,细胞因子和NO;基因疗法也属于这个范畴.&
365医学网 转载请注明&&&& 4.&&&正在临床实验的治疗方法&365医学网 转载请注明&&&& 4.&1&&绿茶(茶多酚Epigallocatechin&gallate) 365医学网 转载请注明绿茶是一种已经使用上千年的饮料和草药,一种普通的茶科植物,它的未经发酵的叶子中含有camellia&sinensis.&它的治疗作用是由于含有多酚,大部分是茶多酚(Epigallocatechin&gallate).大量的研究证明绿茶的多酚具有抗炎和抗氧化作用.这些特点使其成为心血管病,神经退化和癌症研究的主要药物,只是在最近才开始研究其在骨关节炎病中的治疗作用.IL-1B和NO是强力的分解因子并且参与骨关节炎的病理生理学过程,现已有证据表明茶多酚可以抑制IL-1B和NO的作用.&365医学网 转载请注明&&&& 现在有两种机制可以来解释绿茶的治疗作用:抗炎和软骨保护作用.&Katiyar,&Mukhtar和Haqqi等人的研究表明绿茶中的多酚类化合物可以减少骨关节炎大鼠模型的炎症反应.&Singh等人在体外用茶多酚(Epigallocatechin&gallate)和IL-1B处理人类软骨细胞,发现其产生的NO明显少于单独用IL-1B刺激的软骨细胞.(P&0.005). 365医学网 转载请注明Adcocks等人也研究了绿茶酚的软骨保护作用,他将牛鼻软骨,&metacarpophalangeal软骨,和人类正常软骨,人骨关节炎软骨,人风湿性关节炎软骨与不同的茶多酚配方以及对照物一起培养,观察蛋白多糖和&#1472;&#1472;型胶原的破坏情况.发现茶多酚(特别是含有五倍子酸酯的茶多酚)在微摩尔水平时即可抑制蛋白多糖和&#1472;&#1472;型胶原的降解.现在关于绿茶治疗骨关节炎的人体实验是需要的.&365医学网 转载请注明&&&& 4.&2&&生姜提取物&365医学网 转载请注明&&&& 生姜的治疗应用可以追溯至2500年前的Ayurvedic文化和中国文化,以Alpinia&galanga和Zingiber&officinale(两种生姜)为代表.在药理学上,生姜是几种化合物的混合体,包括gingeroles,β-胡萝卜素,辣椒素,咖啡因,姜黄色素和水杨酸盐.虽然有证据表明生姜有抗炎作用,但是机制不清楚.&365医学网 转载请注明&&&& 目前已经进行了多项生姜的治疗效果的临床实验.&Bliddal等人在一个双盲,双哑交叉实验中比较了生姜提取物170mg&tid,&布洛芬400mg&tid和安慰剂三者的疗效,三种治疗的交叉是随机的,而且间隔一周,每种药物治疗3周,共治疗了75个膝或髋骨关节炎病人.最后VAS疼痛评分和Lesquene&指数评分的结果显示生姜提取物的疗效强于安慰剂而弱于布洛芬.&365医学网 转载请注明&&&& Altman和Marcussen进行了一个大规模,随机,双盲,平行分组,安慰剂对照,为期6周的实验观察两种生姜联合应用治疗膝骨关节炎的疗效和安全性,261名病人分为两组,分别服用生姜提取物255mg&bid或安慰剂&bid.采用基本的评价方法如病人战立时膝关节疼痛减少比例,发现治疗组的疗效明显高于对照组.&365医学网 转载请注明&&&& 生姜提取物有良好的耐受性,最常见的不适为胃肠道功能紊乱.但是必须注意到这些实验都是由生产商主持进行的.进一步的大规模长期性的实验以及提取物中潜在的药理成分的阐明都是必需的。
365医学网 转载请注明&&&& 5.&&潜在的治疗方法&365医学网 转载请注明&&&& 5.&1&二磷酸化合物 365医学网 转载请注明二磷酸化合物一直被用作防腐剂或纺织品,化肥,和制油工业的添加剂,也曾一度被用来治疗骨化性肌炎.&二磷酸化合物通过直接抑制破骨细胞或增加细胞apoptosis或通过影响细胞的代谢活动而发挥作用.它的卓越的抑制骨重吸收的特点使其成为骨保护因子.&二磷酸化合物可以在软骨下水平发挥作用,而正是在那里患病关节的骨矿物质密度减低总量也减少,与骨质舒松症相似的骨翻转增多.&365医学网 转载请注明&&&& Spector&等人最近的一项研究,观察二磷酸risedronic酸对骨关节炎的结构性改善作用.这是一个随机对照为期一年的实验,共285个病人分为3组,分别服用安慰剂,&risedronic&acid&5mg/d或&risedronic&acid15mg/d,实验结束后测量关节间隙,发现15&mg/d组与对照组的间隙分别为0.06mm和0.012mm,提示risedronic&acid有50％的保护作用,虽然这种差异在统计学上不明显.还有一些实验证明二磷酸化合物可以减少妇女绝经期和皮质醇诱导的骨关节炎的骨质丢失和破坏&365医学网 转载请注明&&&& 5.2&&激素替代疗法&365医学网 转载请注明&&&& 在过去的30年,激素替代疗法一直是减轻雌激素缺乏对绝经后妇女影响的首选治疗.流行病学研究显示绝经后妇女患骨质舒松症和骨关节炎的机率都增加.因此雌激素可能在骨关节炎的病理机制中发挥了一定的作用.有一项研究提示雌激素在软骨下骨水平发挥作用.&365医学网 转载请注明&&&& 张等人实施了一项研究发现骨矿物质密度高的妇女患骨关节炎的概率小.&365医学网 转载请注明&&&& Nevitt等人在一个为期4年的随机双盲安慰剂对照实验中对绝经期妇女进行了观察性研究,用WOMAC评估结果显示激素替代疗法的治疗组与对照组的骨基线特征无差异,而且症状无改善.&365医学网 转载请注明&&&& 至今还没有关于激素替代疗法对骨关节炎结构性影响的随机化前瞻性对照实验.而且应用激素替代疗法治疗骨关节炎敝大于利,因此不推荐用于骨关节炎病人.&
365医学网 转载请注明&&&& 6&&&实验室阶段的治疗方法&365医学网 转载请注明&&&& 6.&1生长因子&365医学网 转载请注明&&&& 作为对损伤的反应,软骨细胞合成大分子物质来修复受损组织.以胰岛素样生长因子-1(IGF-1),&IGF-1结合蛋白,和TGF-β为代表的生长因子促进这个修复过程.Caldwell等人进行了一个小型的双盲安慰剂对照实验观察重组人类胰岛素样生长因子-1(rhIGF-1)对严重骨关节炎的治疗效果,共17例病人,12例给予关节腔内注射rhIGF-1,5例腔内注射生理盐水.结果两组间疼痛和活动度比较无差异.由于昂贵的价格以及没有合适的传递系统,目前还没有关于生长因子的广泛的临床实验.&365医学网 转载请注明&&&& 6.&2&&矩阵Metalloproteinase抑制剂(MMPs)&365医学网 转载请注明&&&& MMPs是一组依赖于锌的蛋白水解酶,可以在中性PH值环境里降解软骨的矩阵大分子.&MMPs可以分为四类:1胶原酶类,2白明胶酶类,3stromelysins,4膜型MMPs.现已分离出28种MMPs,关节固有细胞和侵入关节的细胞都可以分泌,在软骨形成和修复的过程中发挥重要的作用.&MMPs的活动被一系列生长因子和细胞因子在几个水平上调节控制.分泌后MMPs(是一种酶原)由蛋白水解去除一段多肽后激活,.一旦激活后,对细胞外矩阵的调节就是这些天然抑制剂如TIMPs的功能.有证据显示一旦MMPs的调节功能受损,将成为骨关节炎病理学过程的基础.&365医学网 转载请注明&&&& 如何抑制MMP的合成和活性一直是近几十年研究的重点.很多早期的MMP抑制剂的研究都与癌症的治疗有关.用MMP抑制剂治疗骨关节炎的临床实验常常因为遇到毒性反应,关节痛,肌肉痛,肌腱炎等副作用而不得不终止.&365医学网 转载请注明&&&& 四环素类抗生素(包括强力霉素和二甲胺四环素)被发现有抑制MMP的作用.四环素类是蛋白螯合因子可以对抗重金属离子,因而可以减少依赖锌离子的MMP的活性.微摩尔浓度的四环素即可有效抑制胶原酶的活性.各种四环素类药都可以减轻骨关节炎动物模型的病情.&强力霉素是美国FDA第一个批准用作MMP抑制剂的药物.&近来有人推测正是由于强力霉素可以抑制MMP,所以才被用于治疗骨关节炎.NIH主持实施了一个大规模,随机化,双盲,安慰剂对照,多中心实验,目的是评估强力霉素治疗骨关节炎的疗效和安全性,以关节间隙狭窄情况为观察指标.初步报告已在2003年的ACR年会上发表.共计431例有X线改变的单侧膝骨关节炎病人,分为两组,分别给予强力霉素100mg&bid&和安慰剂,为期30个月,治疗组与对照组比较,关节间隙狭窄可减少33％,而对侧的狭窄无明显差异.这些未发表的实验数据提示抑制MMP可以有效的减少已有骨关节炎的恶化.&365医学网 转载请注明&&&& 6.&3&&细胞因子&365医学网 转载请注明&&&& 即使骨关节炎不被认为是炎症性疾病,炎症反应的介质也已经被证明可以增加软骨的破坏.最近的研究显示促炎症反应细胞因子IL-1和TNF-α(作用稍次于IL-1)在骨关节炎病程中发挥重要的作用.两者都具有促软骨细胞分解的作用,减少蛋白聚糖胶原的合成和增加aggrecan的释放,还可能会诱导软骨细胞和分泌滑液的细胞生成另外一些炎症介质如IL-8,IL-6,NO和PGE2.&365医学网 转载请注明&&&& IL-1β是一种前体蛋白,必需经过剪切后才具有活性.其剪切酶是IL-1β转化酶(ICE)或caspase-1.ICE的细胞外实验显示它的抑制可以有效的减少骨关节炎病人软骨和滑液中的IL-1β含量.&365医学网 转载请注明&&&& Rudolphi等人研究了pralnacasan(一种口服的ICE抑制剂)在两组大鼠模型(分别为胶原酶诱导的雌性和雄性大鼠)中对骨关节炎骨节损害的疗效,发现pralnacasan治疗可以减少13％--22％的骨关节炎损害. 365医学网 转载请注明最近,&Goupille等人验证了关节腔内注射IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)治疗疼痛性膝骨关节炎的有效性.&IL-1Ra的剂量为0.01mg(相当于安慰剂)和150mg,共14名病人(全部是VAS评分大于300毫米而没有渗出的病人),一个病人服用0.01mg,其他的服用150mg,一个月后,150mg组的症状较0.01mg组有明显的改善&365医学网 转载请注明&&&& 6.&4&&一氧化氮(NO).&365医学网 转载请注明&&&& NO是软骨细胞在炎症反应中生成的主要分解代谢因子.可诱导的NO合成酶(iNOS)是刺激NO合成的酶之一,过量的NO和它的伴随产物(反应性氧花物ROS)可能与骨关节炎的发病机制有关.1.&NO和ROS可以诱导软骨气泡样变(apoptosis)&.2.它们可以激活和促进MMP的合成.&3.&它们可以抑制胶原和蛋白聚糖的合成.&4.&它们可以诱导生成与其他自由基(如过氧化氢)结合的位点,增加易感性和易受损性.&5.&NO能够增强COX-2的活性而加重骨关节炎的症状.因此减少过量生成的NO可以减轻骨关节炎的症状和延缓疾病的进展.细胞外实验显示iNOS抑制剂可以减少气泡样变的软骨细胞数量和MMP及IL-1Β的生成量. 365医学网 转载请注明在Pelletier等人进行的狗(经处理成为Pond-Nuki&前十字韧带型骨关节炎模型)的动物实验中,给予iNOS抑制剂N-iminoeththl-l-lysine,发现治疗组的软骨破坏和骨赘形成明显减少.Van&den&Berg等人进一步证明iNOS敲除的大鼠对实验诱导的骨关节炎具有免疫力,软骨破坏和骨赘形成均减少.&365医学网 转载请注明&&&& 6&.5&&基因疗法&365医学网 转载请注明&&&& 一开始可以将一段基因转入到特定的细胞位点的技术被用于治疗遗传性疾病时,这种技术就具有治疗普通疾病的潜力了.现在研究的重点是用可以合成保护软骨细胞外矩阵的物质的基因来治疗骨关节炎。&365医学网 转载请注明&&&& 因为骨关节炎只是一种局限性疾病--还未发现其有软骨以外的影响―最好应用局部治疗.滑膜和软骨是基因治疗潜在的部位,滑膜基因疗法比软骨基因疗法进展的更快.几种基因载体,包括病毒和非病毒型的,均已被成功的应用.大多数病毒载体都会引起炎症反应,而腺病毒和lentivirus还没有进行临床应用.编码IL-1Ra&和IGF-1的基因也一直是研究的目标. 365医学网 转载请注明基因治疗对软骨的作用是双重的:&1&直接影响软骨的修复,2&间接的在基因水平上调节软骨的自我维修和养护的能力.大多数软骨基因疗法采用ex&vivo的手段,利用软骨细胞和软骨肉瘤细胞.然而,这种移植细胞只有暂时性的作用,而且在转基因表达之前就已经调亡了.在基因水平上强化软骨细胞和它的祖细胞可以提高移植的存活率,因此移植细胞可以看作是治疗性生物分子不竭的源泉.目前已经进行了两个基因治疗的一期临床实验.两个都是用IL-1Ra治疗风湿性关节炎.两个实验都是用逆转录病毒来转染自体同源的滑膜细胞,这些细胞被注入患病掌指关节,观察一段时间后用外科硅胶替代.两个实验都显示IL-1Ra转基因可以较好的表达而无严重的不良反应.&365医学网 转载请注明&&&& 7.&&总结&365医学网 转载请注明&&&& 经过近几十年的发展,骨关节炎的治疗已由对症治疗发展到可能的对因治疗.但是后者的完全实现仍然需要更多的深入的研究.已经应用的疗法还需要进一步的研究和改善,而对因治疗仍只是襁褓中的婴儿.随着人口的老龄化,骨关节炎将成为未来威胁人类健康的主要问题,所以对症治疗和对因治疗的完善都变的十分迫切。
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