抗乙肝病毒药物的研究进展 2008年第8卷第4期 | 39康复网 | 医源世界
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抗乙肝病毒药物的研究进展
来源：《中华医药杂志》 作者：徐颖，黄正明，梁光义
摘要: 【摘要】
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染已成为危害人类健康的重要疾病。目前，临床上抗HBV药物主要以干扰素、核苷类似物、免疫调节药物为主，此外，中草药及其有效成分抗HBV治疗也占有重要的地位。本文对抗HBV的药物作用机制、研究、应用情况做一综述，以便明确其发展趋势及今后的研究方向，从而推动新......
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乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染已成为危害人类健康的重要疾病。目前，上抗HBV药物主要以干扰素、核苷类似物、免疫调节药物为主，此外，中草药及其有效成分抗HBV治疗也占有重要的地位。本文对抗HBV的药物作用机制、研究、应用情况做一综述，以便明确其发展趋势及今后的研究方向，从而推动新型高效药物的研发。
【关键词】& 乙型肝炎病毒；抗病毒药物；干扰素；核苷类似物；中草药
&&& 世界卫生组织估计全世界大约有20亿乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染者，其中3.5～4亿为HBV慢性感染者，每年由于急慢性HBV感染而死亡的人数达到100万，并呈上升趋势。而我国是大国，占据其中的1/3，有1.2亿HBV携带者。从数据而知，乙毒感染已成为危害人类健康的重要疾病，因此对HBV感染者有效的抗HBV治疗在全世界特别是在我国显得尤为迫切。
&&& 国内外在治疗HBV感染研究中，认为HBV的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至、HBV相关性肝细胞癌。因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键，被认为是迄今为止治疗HBV感染最基本的病因治疗，以抑制肝炎病毒复制为依据。本文就抗HBV药物的研究进展做一综述。
&&& 1& 干扰素（interferon,IFN）
&&& IFN是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毒感染最重要的一种细胞因子［1］。主要分为&、&和&三型，其中IFN-&和&具有直接抗病毒作用。自1992年IFN-&2b被批准用于治疗病毒性肝炎以来，迄今为止仍是被FDA批准的首先药物。目前全球获准上市的IFN有12个，以IFN-&居多，其临床疗效无明显差异。IFN的抗病毒机制包括免疫调节作用和直接抗病毒作用，并以前者为主［2］。近年发现，IFN在还有抗肝纤维化的作用。目前，IFN-&在抗HBV治疗中的问题是效果有限，抑制病毒复制但难以清除病毒，而且停药后有复发现象。近年来国内外均倾向于采用重组干扰素，激素撤除合并干扰素疗法以及干扰素与其他抗病毒药物结合疗法治疗HBV感染。如聚乙二醇IFN-&［3］是聚乙二醇（PEG）与重组IFN仅结合形成的长效干扰素。
　　2& 核苷类似物（nucleoside analogue）
&&& HBV为双股DNA病毒，其复制需经过逆转录过程，该类药物可抑制HBV-DNA逆转录酶活性，从而达到破坏病毒的作用。
&&& 2.1& 拉米夫定（lamivudine,LMV）& 是一种嘧啶核苷类抗病毒药，作为酶底物dCTP竞争性抑，通过抑制病毒逆转录酶及DNA多聚酶，终止病毒DNA链延长，故可使HBV-DNA很快减少。清除HBe和促进HBeAg/抗HBe的血清转换，减少血液和肝脏内的病毒载量。Schmilovitz Weiss等［4］的临床研究表明，给急性重型肝炎患者口服LMV后，能有效、迅速地抑制HBV-DNA的复制，使患者获得病毒学、肝组织学和肝脏生化功能的改善，且患者耐受性好，无明显。但长期用LMV易导致的HBV突变株而降低疗效，且价格较贵，口服吸收率低，停药后极易产生&反跳&现象，且YMDD的存在影响肝病理的改善。
&&& 2.2& 阿德福韦（adefovir,ADV）& 是为无环腺嘌呤核苷单磷酸，可绕过第一步磷酸化，后者常常是核苷类药物在细胞内转化的关键步骤并影响药效。它不需要转化成三磷酸形式，只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA聚合酶与逆转录酶。体内外研究表明，ADV可明显抑制HBV野生型和LMV诱导病毒变异株的复制。对由LMV耐药病毒株引起的急性或亚急性重型肝炎，较早加用ADV，能减缓或终止病情恶化，降低病死率［5］。目前尚未发现有对ADV耐药的病毒株，故其有望成为治疗对其他核苷类似物耐药病毒株的有效药物。
&&& 2.3& 其他& 恩替卡韦（entecavir,ETV）、替比夫定（Telbivudine,LdT）已经批准上市，其他一些核苷类抗病毒药物如克拉夫定（clevudine）Ⅰ期临床研究已经完成。恩曲他滨（emtricitabine,FTC）和替诺福韦（tenofovir）正在Ⅲ期临床研究中。另外，如利巴韦林（病毒唑，ribavirin）、阿糖腺苷及其单磷酸盐、阿昔洛韦（无环鸟苷，acyclovir）、膦甲酸酯（phosphonoformate,foscarnet,PFA）、聚肌胞（双链多聚核苷酸，Poly:C）等也是直接或间接作用于病毒DNA-P的广谱抗病毒药，在慢性病毒性肝炎的治疗上也取得了一定的疗效，但也具有易复发等缺点。同时，很多新的核苷类抗病毒药物正在进行抗HBV的评估，继续研究设计新的核苷类似物也可防备耐药突变株的出现［6］。无论如何，这类药物为抗HBV的研究提供了新的希望。
　　3& 中草药及其有效成分
&&& 许多具有抗HBV的中草药被发现，受到国内国外的高度关注和广泛研究。总的来说，中草药一般同时具有多种活性：能减轻肝损伤症状，丙氨酸转氨酶（ALT）活力下降，并能促进肝细胞再生，使肝组织坏死区迅速修复；或者抑制HBV-DNA聚合酶，在DNA水平上阻断病毒的复制；或者具有HBsAg结合活性，阻断病毒颗粒装配成有浸染活性的病毒颗粒。国外学者从大量中草药中筛选了很多具有抑制HBV表面抗原和HBV-DNA聚合酶作用的草药，而且研究发现具有HBV-DNA聚合酶抑制作用的草药还有刺激产生坏死因子（TNF）的作用。有人对60种的抗HBV作用进行了体外实验研究，发现有28种对HBV-DNA抑制率达50%以上，18种达25%～50%，主要为清热解毒药，其中部分可降解HBV-DNA。
&&& 3.1& 苦味叶下珠& 1982年印度学者Thyagajan等首次报道苦味叶下珠（Phyllanthus amarus L）体外对HBsAg有灭活作用［7］，叶下珠为大戟科叶下珠属植物叶下珠Phyllanthus urinaia L的干燥全草，具有清热解毒、明目等功效，主要治疗腹泻下痢、尿路感染、肝炎等［8，9］。刘庄等［10］的研究表明不同叶下珠品种和制剂在体外均有不同程度的抗HBV活性，而未显示明显的细胞毒性，相同剂量下，药物对HBsAg和HBeAg的抑制较对HBV-DNA抑制效果好，提示药物对病毒颗粒产生的抑制不仅在转录前水平，可有对mRNA翻译水平、蛋白分泌等环节也有影响。
&&& 3.2& 垂盆草& 中药垂盆草Sedum sarmentosum Bunge为景天科景天属多年生草本植物，又名地蜈蚣草、佛甲草，我国分布广泛。它具有清热解毒，抗菌消炎作用［11］。广泛的临床应用已证明垂盆草及其制剂具有显著的抗肝炎作用。1979年方圣鼎等分得一水溶性氰苷类成分：2-氰基-4-O-&-D-葡萄糖反丁烯-2-醇，并指出其为抗肝炎活性成分［12］。诸国华等［13］研究发现垂盆草甙是抗肝炎的活性成分；其水溶性成分具有调节机体免疫能力的作用［14］。
&&& 3.3& 水芹& 水芹（Oenanlbe Japanica）在临床中对、高脂血症、心脑血管疾病患者具有防治作用。研究发现，水芹甲醇撮物（100mg/kg）可明显降低血浆中脂质过氧化产物丙二醛的含量，保护超氧化物歧化酶的活性［15］。水芹［16］可以通过减少肝脏脂质过氧化产物生产是CC14所致的肝细胞空泡样变性、线粒体肿胀、粗面内质网扩张等病理损害减轻，抑制HBV-DNA的复制，从而达到抗病毒的效果。
&&& 3.4& 其他& 有效的抗 HBV的中草药很多，还有多糖类如猪苓多糖、香菇多糖、云芝多糖等等，它们都有一定的抑制HBV复制的作用，并且在治疗中安全，无明显不良反应，但其作用机制尚待研究。中药汤剂对HBV也有一定作用。但中药治疗目前存在诸多问题，只有将中药与现代药物研究技术有机结合，采用随机大样本前瞻性对照研究，才能从中寻找和筛选出真正有效的药物，为人类造福。
　　4& 免疫调节药物
&&& 免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫，还可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，达到清除HBV的目的。但应用免疫调节剂对HBV-DNA和HBeAg的阴转率尚未见报道，目前多作为辅助或与其他抗HBV药物联合治疗。
&&& 胸腺肽&1（thymosin-&1，T&1）是一种人工合成、由28个氨基酸组成的高纯度多肽，具有较强的免疫调节作用，其作用机制可能为增强T细胞和NK的应答功能及刺激IL-2和IFN的产生，增加IL-2受体及组织相容性复合物Ⅰ类抗原在淋巴和非淋巴系细胞的表达，因而有利于机体清除肝炎病毒；同时还可以减轻TNF-&的细胞毒作用，减轻肝细胞的免疫病理损伤，促进肝脏功能的修复［17］。国外有一项关于T&1治疗慢性乙型肝炎的临床研究中，用T&1治疗24周，72周后1.6mg组HBV-DNA阴转率30%（bNDA法）和15%（转录介导扩增法，TMA），HBeAg阴转率达22.8%；0.8mg组的效果类似［18］。
&&& 其他免疫调节剂还有胸腺因子、左旋咪唑涂布剂、免疫核糖核酸、HBV特异性转移因子等。免疫调节剂在慢性乙型肝炎中的应用目前还缺乏针对性，疗效不确切，尚有待进一步研究。特异性免疫调节剂，如树突状细胞（dendritic cell,DC）疫苗、HBV的S和前S2治疗性疫苗、CTL多肽疫苗、DNA疫苗、反义核酸等处于实验研究阶段，治疗效果有待进一步研究。预计这种新疫苗将成为人类战胜感染性疾病的有力武器。
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作者单位：1 100039 北京，解放军第302医院药学部
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