原料药生产工序的关键工序是指什么

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2011-10-18 03:13 标签： 原料药
化学合成原料药工艺中关键工艺参数的确定
列举几个比较好的看法
文章一、关键工艺参数的确定
1、以API生产为例，关键工艺参数其实就是那些对产品“外观、纯度、收率、杂质等”有重大影响的工艺参数，具体到每一个企业来讲，就算是相同的工艺，其所确定的关键工艺参数也可能是不相同的。
2、究竟什么叫“重大影响”，这个问题也是见仁见智。API嘛，首先关注杂质，其次关注收率，确定关键工艺参数是为了确保API中的杂质控制在合理范围之内，同时保证产品的收率不至于太低。
3、关键工艺参数其实是为了更好的进行质量管理，因为是关键参数嘛，质量部自然要将这些参数的管理级别提到最高，核查得也会更加严格；当然，不是说非关键参数就不管理、不核查了，这些参数就按正常程序走就好了。经过验证，如果一个参数的范围很广，那一定不是关键工艺参数。比如，一个反应的温度在10~40度都是可以的，经验证对于反应没有太大差别，我们将反应温度设定在20~30度，这个范围已经很宽泛了，退万步讲，即便工人操作不当，温度达到了35度，经核查QA也会放行的，这种参数就不是关键工艺参数；又例如，一个反应要求pH值很精确，要求在30min内将pH值调节到2.0~2.4，显然调节时间和pH范围都是很难掌控的，如果放任工人操作，很可能就偏离范围，这时需要QA亲临现场，由经验丰富的操作人员操作，经过QA现场确认合格方可放行，这种参数无疑是关键参数。
4、一个工艺中不能每一个参数都是关键的，如果真出现这种情况，就表明这个工艺很“烂”，应该重新调整。
5、关键工艺参数是合成工艺的保密部分，对于具有核心竞争力的产品，企业肯定是不会轻易示人的，这就是我们有时按着文献、专利重复不出来文献结果的原因之一
参考资料：
二、5步法判定原料药老产品的工艺参数关键性
参考资料：
三、关键性工艺参数范围的理由
参考资料：
四、化学合成原料药工艺中可能成为关键工艺参数的列表
参考资料：
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一.概述(一)原料药的概念指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的,用于制造药物制剂的活性成分，简称API（activepharmaceuticalingredient）。API（ActivityPharmaceuticalIngredient）：用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。(二)国内外原料药的注册管理方式中国----实行批文号管理。药品生产企业,独立注册申报,获得产品批准文号。需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。附件2规定----申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：---原料药的批准证明文件---药品质量标准---检验报告---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书）---销售发票---供货协议 《化学药品技术标准》规定---基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准： 　　a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的； 　　b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的； c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的； 　　d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。国内原料药药学资料的要求·资料7：药学综述资料·资料8：制备工艺的试验及文献资料·资料9：结构确证的试验及文献资料·资料10：质量研究的试验及文献资料·资料11：质量标准及起草说明·资料12：样品的检验报告·资料14：稳定性研究的试验及文献资料·资料15：内包材的选择依据及质标国外(欧美、加拿大等)---·一般无批准文号，随制剂管理申报－制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报－制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF，DrugMasterFile）模式·欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号--“欧洲药典适用性证书”(CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，COS，或称CEP)DMF资料的要求药品主卷（DMF，DrugMasterFile)是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。共分四类----I类：原料药/药物活性成分还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体II类：包装材料III类：着色剂、调味剂和其它添加剂IV类：药品还包括药品中间体药品主控文件内容 I类活性原料药（公开和保密部分）药品主文件内容 I类活性原料药（公开和保密部分） DMF公开部分 生产方法概要合成路线概述（流程图）包括纯化方法在内的简要描述潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）未使用动物源或人源材料的声明（如适用）DMF保密部分 生产方法的详细描述合成路线或生产工艺的详细流程图。详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。应解释替代工艺/重新加工。生产工艺中使用的所有原材料质量标准。每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。研磨设备详细情况及工艺参数。DMF保密部分 发酵工艺应提供的其它资料：微生物来源及分类培养基组成前体防腐剂名称及配方用于去除外来物的工艺描述DMF保密部分 植物提取应提供的其它资料：植物种类及提取部位产地及采集时间化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）确认没有毒性金属和放射性 结构解析及确证对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比标准品的UV和IR光谱图。 理化性质粒度分布对于水溶性差的药物粒度分布结果使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查多晶型应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查杂质研究药典标准有关物质内控杂质未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1%）残留溶剂催化剂原料药质量控制质量标准性状鉴别含量
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