晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013版）
来源：中华结核和呼吸杂志
作者：中华医学会呼吸病学分会肺癌学组中国肺癌防治联盟
本文从驱动基因检测、EGFR-TKI、ALK和ROS-1融合基因抑制剂、血管生成抑制剂等方面详细阐述晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗，最终得出：对于功能状态评分0~1分的晚期非鳞NSCLC患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）基础上联合贝伐单抗（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得CFDA批准）；对于晚期NSCLC患者可采用长春瑞滨/顺钼联合重组人血管内皮抑制素。肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，死亡率亦居癌症的首位，其中非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）占肺癌的85%以上，而且大部分就诊时已属晚期。近年来在NSCLC的治疗上，化疗的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达到一个平台，毒性及不良反应也限制了临床应用。靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。中华医学会呼吸病学分会肺癌学组与中国肺癌防治联盟组织相关专家讨论了晚期NSCLC分子靶向治疗的相关问题，并形成了适合我国国情的晚期NSCLC分子靶向治疗专家共识（2013版）。1.驱动基因检测1.1. 表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因突变大量研究结果表明，EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子。突变通常发生于外显子18~21，其中19外显子缺失及21外显子L858R点突变是最常见的对EGFR-TKI治疗敏感的突变（EGFR敏感突变）。多项研究结果证实，在非选择性中国NSCLC患者中，EGFR总突变率约为30%，腺癌患者突变率约为50%，不吸烟腺癌可高达60%~70%，而鳞癌患者仍有约10%的EGFR敏感突变率[1-2]，因此，需要提高临床医生常规进行EGFR基因突变检测的意识。肿瘤部位的手术切除标本、组织活检标本和细胞学标本都可用于EGFR基因突变的检测。无论采用哪种标本，均应保证标本含有至少200~400个肿瘤细胞。血液标本用于EGFR基因突变检测的方法尚不成熟，敏感度不如组织标本，建议暂不作为常规检测项目。检测标本需要由有经验的病理科医生负责质量控制[2]。目前EGFR基因突变的检测方法很多，包括直接测序法、基于实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）基础上的方法，如蝎形探针扩增阻滞突变系统法（scorpion amplification refractory mutation system，scorpionARMS）、片段长度分析及变性高效液相色谱技术等，各有优缺点，目前对于哪种方法更具优势尚未达成共识。DNA直接测序法应用广泛，可检测已知的突变和未知的突变，但对标本的肿瘤细胞含量要求较高，一般要求标本中肿瘤细胞的比例在50%以上，至少不低于30%。基于实时荧光定量PCR基础上的方法（如ARMS法）较直接测序法更加敏感，可检测样品中1.0%~0.1%的突变基因，更适合用于肿瘤细胞含量较少的小标本检测。ARMS方法操作简单，是目前临床上较常用的方法之一，但只能检测已知的突变，且标本需进行预处理，检测费用较高。1.2. 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因ALK融合基因是新发现的NSCLC驱动基因，其中棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与ALK的融合（EML4-ALK）为最常见类型。ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者，且通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者。NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为5%，而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因无突变的NSCLC患者中，ALK融合基因阳性率达25%；我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%[4]。目前检测ALK融合基因的常用方法主要有荧光原位杂交技术（FISH）、基于PCR扩增基础上的技术和免疫组织化学方法（IHC）。FISH目前仍是确定ALK融合基因的参照标准方法，但价格昂贵，操作规范要求较高，尚不适用于ALK阳性患者的筛查。实时荧光定量PCR操作简便，敏感度高，但需要特定的试剂盒和仪器，目前已经有获得我国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于临床检测的实时荧光定量PCR商业化试剂盒。IHC简便易行、价格便宜、操作方法成熟。目前具有高亲和力的D5F3（cellsignaling）和5A4（Abeam）抗体特异度和敏感度分别达到了100%和95%~99%。VentanaALK融合蛋白IHC诊断试剂盒在不影响特异度的前提下，进一步提高了敏感度，与FISH结果的吻合率达到98.8%，可重复性达99.7%，已经获CFDA批准用于诊断ALK阳性的NSCLC患者。实验室检测时应根据组织标本类型和实验室条件选择合适的检测技术，标本的质量控制应由有经验的病理科医生负责，当怀疑一种技术的可靠性时，可以采用另一种技术加以验证[4]。1.3. ROS-1融合基因R0S1是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式，是新近发现的NSCLC驱动基因，CD74-ROS-1为其常见类型，在NSCLC患者中的发生率约为1%[5]，年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中发生率更高，并且常与其他驱动基因无重叠。ROS-1融合基因与ALK融合基因的临床特征非常相似，提示这两种突变亚型可能有着共同的致病机制。用于检测ROS-1融合基因的方法有多种，但目前最常用的检测方法是FISH法[5]。结论：NSCLC患者治疗前应尽量获取标本，进行EGFR基因突变检测；EGFR检测标本需要经过病理科医生进行质量控制，选用合适的检测方法进行检测，推荐采用高敏感度的检查方法，如ARMS法；对于没有EGFR基因突变的患者，建议进行ALK和ROS-1融合基因检测；建议有条件的单位同时进行EGFR基因突变、ALK和ROS-1融合基因检测。2.EGFR-TKI2.1. 一线治疗2009年报道的IPASS研究是一项大型国际多中心随机对照的III期临床研究[6]，主要终点为无进展生存期（PFS）。结果显示，对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线应用吉非替尼的PFS显著优于一线应用卡钼联合紫衫醇的患者，两组PFS分别为9.8和6.4个月，吉非替尼组的客观缓解率（ORR）也显著提高，耐受性良好，生命质量显著改善。但两组的总生存期没有差异，可能与较高比例患者后续接受交叉治疗或其他有效治疗有关。这是一个具有里程碑意义的靶向治疗研究，开启了真正意义的肺癌个体化治疗之门。WJTOG3405研究是一项开放、多中心、随机对照的III期临床试验，在177例EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者中比较了一线应用吉非替尼或顺铂/多西紫杉醇的疗效，结果显示两组PFS分别为9.2和6.3个月，吉非替尼组显著优于顺铂/多西紫杉醇组[7]。NEJ002研究在230例EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者比较了一线应用吉非替尼或卡铂/紫衫醇的疗效，结果显示吉非替尼组的PFS显著优于卡铂/紫杉醇组（10.8和5.4个月）[8]。OPTIMAL是一项由中国胸部肿瘤研究组（CTONG）发起的随机、DI期临床研究，在165例EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者中比较了一线接受厄洛替尼与吉西他滨/卡铂的疗效。结果显示两组的PFS分别为13.1和4.6个月，厄洛替尼组显著优于吉西他滨/卡铂组0.16，，厄洛替尼组的生命质量显著优于化疗组，而两组的总生存期无差异[9]。但亚组分析显示仅接受化疗的患者生存期很短，中位总生存期为11.7个月（21例），仅接受EGFR-TKI的患者中位总生存期为20.6个月（33例），EGFR-TKI治疗后接受化疗的患者中位总生存期则长达30.4个月（94例），提示EGFR-TKI对于EGFR基因敏感突变患者的生存改善作出了重要贡献[10]。EURTAC研究相当于在高加索人群中进行的OPTIMAL研究，即在EGFR基因敏感突变的患者中比较了一线厄洛替尼与化疗的疗效。174例患者随机接受厄洛替尼治疗或化疗，主要研究终点为PFS，结果表明，两组的PFS分别为9.7和5.2个月，厄洛替尼组显著优于化疗组[1]。近期，一项随机III期临床研究（FASTACT-II）结果提示，在非选择性晚期NSCLC患者中，双药化疗联合间插厄洛替尼一线治疗6个周期，继以厄洛替尼维持治疗与对照组（双药化疗加安慰剂）的PFS分别为7.6和6.0个月，总生存期分别为18.3和15.2个月。对EGFR基因突变状态的亚组分析结果显示，仅EGFR基因敏感突变的患者获益，而EGFR野生型患者并未从这种治疗模式中获益[12]。一项国际多中心随机对照的III期临床研究LUX-LUNG3结果显示，对于晚期EGFR基因敏感突变的肺腺癌患者，不可逆ErbB家族抑制剂阿法替尼一线治疗后的PFS显著优于顺钼/培美曲塞，两组的PFS分别为11.1和6.9个月，阿法替尼组的0RR也显著改善，两组分别为56%和23%[13]。另一项针对亚裔人群的随机对照III期临床研究LUX-LUNG6结果显示，对于晚期EGFR基因突变的肺腺癌患者，主要终点PFS阿法替尼一线治疗显著优于吉西他滨/顺铂，两组分别为11.0和5.6个月，ORR也显著获益，两组分别为66.9%和23.0%[14]。EGFR-TKI的不良反应较轻，最常见的不良反应为皮肤反应（皮疹、瘙痒、皮肤干燥及痤疮等）和腹泻。第一代EGFR-TKI不良反应的发生率在50%以上，但通常较轻微，3级以上的不良反应发生率约为2%~10%，较少见而严重的不良反应为间质性肺炎，其发生率约为1%，要特别加以重视，因间质性肺炎发生后，如处理不当或不积极，可导致患者死亡；第二代EGFR-TKI（阿法替尼）较第一代EGFR-TKI的不良反应发生率更高且更为严重。结论：对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，推荐一线使用EGFR-TKI（许多国家已批准吉非替尼和厄洛替尼为一线治疗药物，但我国只批准了吉非替尼，美国和我国台湾已批准阿法替尼为一线治疗药物）；对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼6个周期，然后采用厄洛替尼维持治疗。2.2 维持治疗在中国进行的INFORM研究比较了吉非替尼与安慰剂用于晚期NSCLC维持治疗的疗效。结果表明吉非替尼组的PFS较安慰剂组显著延长，两组分别为4.8和2.6个月，其中吉非替尼治疗的EGFR基因敏感突变亚组的PFS延长更为显著，两组PFS分别为16.6和2.8个月（HR=0.17），表明晚期NSCLC患者，特别是EGFR基因敏感突变的患者可以从吉非替尼维持治疗中获益[5]。在另一项III期试验（WJTOG0203）中，604例IIIb或IV期NSCLC患者随机分为2组，一组接受3个周期的标准一线化疗，然后使用吉非替尼维持治疗，另一组接受6个周期的含铂方案化疗。单纯化疗组的PFS为4.3个月，而化疗后吉非替尼维持治疗组的PFS为4.6个月。尽管两组总生存期差异并无统计学意义，但在腺癌亚组，单纯化疗组总生存期为14.3个月，而吉非替尼维持治疗组总生存期显著提高，为15.4个月[16]。一项厄洛替尼用于维持治疗的荟萃分析（纳入SATURN、ATLAS和IFCT-GFPC0502研究）结果显示，厄洛替尼能够延长一线化疗后疾病控制的晚期NSCLC患者的PFS和总生存期。所有亚组患者都能从厄洛替尼维持治疗中获益，但女性、非吸烟、非鳞癌患者获益最大，可能与这些人群EGFR突变率较高有关[17]。SATURN研究的亚组分析结果发现，EGFR基因敏感突变的患者使用厄洛替尼维持治疗较安慰剂组的PFS显著延长[18-19]结论：对于一线化疗获得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期NSCLC患者，可考虑吉非替尼或厄洛替尼维持治疗。2.3. 二线及后续治疗纳入4项II/III期临床研究的荟萃分析结果显示，对于未经选择的亚裔复治晚期NSCLC患者，吉非替尼治疗的进展风险较多西他赛降低了19%，客观缓解率提高了117%[20]。INTEREST研究中国亚组的分析结果显示，吉非替尼与多西他赛的客观缓解率分别21.9%和9.1%，其中腺癌亚组的中位PFS为5.4和3.9个月[21]。韩国III期KCSG-LU-801研究结果显示，亚裔不吸烟晚期腺癌患者二线使用吉非替尼与培美曲塞的客观缓解率分别为58.8%和22.4%，中位PFS为9.0和3.0个月[22]。BR.21研究结果显示，在未经选择的复治晚期MSCLC患者中，厄洛替尼组和安慰剂组的总生存期分别为6.7和4.7个月，差异有统计学意义[23]。TITAN和HORG两项研究比较了厄洛替尼与多西他赛、培美曲塞的疗效，结果显示，厄洛替尼与标准二线单药化疗多西他赛或培美曲塞的疗效相当，但耐受性更好[24-25]。国内开展的埃克替尼与吉非替尼疗效比较的III期非劣效性ICOGEN研究中[26]，未经选择的复治晚期NSCLC患者使用埃克替尼与吉非替尼的PFS分别为4.6和3.4个月，表明未经选择的复治晚期NSCLC患者使用埃克替尼疗效不劣于吉非替尼。吉非替尼与厄洛替尼疗效对比的研究[27-28]及吉非替尼与埃克替尼疗效对比的研究[26]结果均提示，3种EGFR-TKI作为二线治疗对晚期NSCLC患者的疗效相似。国际多中心的TAILORIII期临床研究结果显示，EGFR野生型晚期NSCLC患者二线使用厄洛替尼的PFS和总生存期均显著短于多西他赛[29]。多西他赛与厄洛替尼的PFS分别为2.9和2.4个月，6个月的无进展生存期率分别为27.3%和16.5%。同样，DELTA研究结果也证实EGFR野生型晚期NSCLC患者二线使用厄洛替尼的PFS和ORR均差于多西他赛，两者的PFS分别为1.3和2.9个月，ORR分别为5.6%和20.0%[30]。CTONG0806研究结果显示，二线使用培美曲塞或吉非替尼治疗EGFR野生型非鳞癌的晚期NSCLC患者的PFS分别为4.8和1.6个月，疾病控制率（DCR）分别为61.3%和32.0%[31]。上述3项研究结果均表明，EGFR野生型晚期NSCLC患者二线治疗应首选化疗。结论：EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）可用于晚期NSCLC患者的二线或三线治疗，而对于EGFR基因敏感突变的患者则优先推荐EGFR-TKI；EGFR野生型的患者不建议优先推荐EGFR-TKI二线治疗。2.4. 老年及功能状态评分低患者的治疗老年（70岁以上）肺癌患者由于器官功能较差和合并症的存在，常难以接受含铂的双药化疗，而EGFR-TKI因为耐受性良好，可以考虑一线使用。在一项综合3个NEJ研究（001，002，003）的分析中，一线吉非替尼与化疗治疗EGFR基因敏感突变的老年晚期NSCLC患者的结果显示，ORR为73.2%和26.5%，PFS为14.3和5.7个月，均有显著差别[32]，其中NEJ002显示老年与中青年患者一线吉非替尼治疗的毒性和生命质量无差异。该研究结果表明EGFR基因敏感突变的老年患者一线使用吉非替尼的疗效较好，其毒性可以耐受。另外一项厄洛替尼与安慰剂治疗不能耐受一线化疗的晚期NSCLC患者的随机III期临床研究（TOPICAL）结果显示，厄洛替尼较安慰剂的疾病进展风险降低了17%[33]。老年或功能状态评分差的患者应用吉非替尼或厄洛替尼与单药化疗疗效的汇总分析，EGFR-TKI组汇总了5项研究，共330例患者，单药化疗组汇总了10项研究，共1095例患者，结果显示EGFR-TKI组的0RR为18%，DCR达到50%，而单药化疗组的ORR为12%，DCR为36%[34]。WJTOG0402研究结果显示，对于老年腺癌患者一线应用吉非替尼的ORR为20%，DCR为47%，中位PFS为2.7个月，中位总生存期为11.9个月。最常见的毒性反应是皮疹，其他的包括腹泻、食欲减退、肝功能障碍和贫血等，但所有的毒性反应均轻微且容易处理。不吸烟患者的ORR为43%，DCR为57%，中位PFS为7.1个月，中位总生存期为13个月，提示在优势人群的老年患者或功能状态评分较差的患者，一线使用吉非替尼有较好的疗效及良好的耐受性[35]。结论：对于EGFR基因敏感突变的老年患者，推荐使用EGFR-TKI（吉非替尼或厄罗替尼）治疗；对于老年或不能耐受化疗、EGFR突变状态未明的NSCLC患者，由于中国患者EGFR基因突变率较高，且没有其他有效的治疗方式，可试用EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗，并密切观察疗效和毒性及不良反应。2.5.EGFR-TKI耐药后的治疗一线接受EGFR-TKI治疗的EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，通常会在9？10个月后出现疾病进展，提示出现继发性EGFR-TKI耐药[6-11]。一项回顾性研究纳人了227例继发性耐药患者，探讨了EGFR-TKI治疗出现疾病进展后的治疗模式。根据患者的疾病控制时间、肿瘤负荷演变和临床症状6项将患者分为快速进展（疾病控制&3个月，与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加，症状评分达到2）、缓慢进展（疾病控制&6个月，与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加，症状评分&1）和局部进展（疾病控制&3个月，孤立性颅外进展或颅内进展，症状评分&1）三种临床失败模式，结果显示三种模式的中位PFS分别为9.3、12.9和9.2个月，中位生存时间分别为17.1、39.4和23.1个月。快速进展的患者采用持续TKI治疗的生存时间短于更换为化疗者，故建议快速进展的患者停用EGFR-TKI，改用化疗。缓慢进展的患者持续使用TKI和更换为化疗的中位总生存期分别为39.4和17.8个月=0.02），故建议持续TKI治疗。局部进展的患者持续使用TKI或化疗的总生存期相似，但考虑到患者的生命质量以及局部进展病灶的局限性，故建议持续使用TKI加上局部治疗[36]。一项回顾性研究纳入了78例EGFR-TKI获得性耐药的患者（70例存在EGFR基因敏感突变），34例接受化疗联合厄洛替尼治疗，44例只接受化疗。结果显示，联合厄洛替尼治疗组与只接受化疗组的ORR分别为41%和18%，PFS分别为4.4和4.2个月[37]。2013版美国国家综合癌症网指南推荐，对于EGFR基因敏感突变的患者一线使用EGFR-TKI进展后，如患者无症状，继续使用EGFR-TKI；对于有症状的患者，建议改用化疗联合EGFR-TKI。目前关于EGFR-TKI耐药后治疗的高级别循证医学证据较少，但有一系列的相关研究正在进行中，如针对治疗模式的EGFR-TKI耐药后TKI联合化疗与单用化疗的IMPRESS研究及耐药后继续使用TKI的ASPIRATION研究，TKI联合其他药物的研究和针对EGFR-TKI耐药的新药研究等，期待这些研究结果能提供更多的循证医学证据。结论：对于缓慢进展的患者，建议继续使用原来的EGFR-TKI治疗或EGFR-TKI联合化疗；对于快速进展的患者，推荐停用EGFR-TKI，改用化疗；于局部进展且原有病灶控制良好的患者，建议继续使用EGFR-TKI并联合局部治疗。3.ALK和ROS-1融合基因抑制剂两项多中心临床试验结果显示，对于EML4-ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，ALK抑制剂克唑替尼具有显著的治疗效果。A8081001研究中，克唑替尼组患者的ORR为60.8%，中位缓解持续时间为49.1周，中位PFS为9.7个月[38]。A8081005研究中，克唑替尼二线治疗晚期ALK阳性的NSCLC患者的ORR为50%，中位缓解持续时间为41.9周。常见不良反应（发生率&25%）包括视力障碍、恶心、腹泻、水肿及便秘等[39]。III期临床研究A8081007对比了克唑替尼与培美曲塞或多西他赛治疗既往接受过化疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。347例人组前经含铂化疗的ALK阳性患者随机接受克唑替尼或化疗，主要研究终点为PFS。结果显示克唑替尼组与化疗组的FPS分别为7.7和3.0个月，ORR分别为65%和20%[40]。2013年1月CFDA已批准克唑替尼用于治疗中国ALK阳性的局部晚期或转移的NSCLC患者。2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了克唑替尼治疗ROS-1阳性NSCLC患者的初步疗效。共人组13例患者，ORR为54%，8周DCR为85%，耐受性良好。2013年ASCO年会上又有学者报道了克唑替尼治疗ROS-1阳性晚期NSCLC患者的疗效。可评估的25例患者，ORR为56%，8周和16周的DCR分别为76%和60%，中位PFS还未达到。该研究再次证实了克唑替尼治疗ROS-1阳性晚期NSCLC的有效性[42]。结论：对于ALK及ROS-1融合基因阳性的晚期NSCLC患者，推荐使用克唑替尼治疗。4.血管生成抑制剂两项III期随机研究结果均证实了血管生成抑制剂贝伐单抗联合化疗在非鳞NSCLC一线应用时的疗效[43-44]，试验组在化疗结束后继续维持贝伐单抗治疗直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性。在E4599研究中，卡铂/紫杉醇联合贝伐单抗每3周15mg/kg的方案显著改善了患者的总生存期、PFS和ORR，总生存期分别为12.3和10.3个月，PFS为6.2和4.5个月，ORR为35%和15%[43]。AVAIL研究结果证实贝伐单抗每3周7.5或15mg/kg联合顺销/吉西他滨方案较安慰剂联合顺铂/吉西他滨均显著改善了患者的PFS及ORR旦总生存期无显著延长[44]。贝伐单抗常见的不良反应包括高血压、蛋白尿和出血等，但3级高血压发生率低于4%，4级高血压低于0.5%，4级蛋白尿低于0.5%，出血发生率低于2%。以下情况不推荐使用贝伐单抗：鳞癌或以鳞癌为主的混合型肺癌；肿瘤侵犯大血管；有咯血史（1次咯血&2.5ml）；不可控制的原发性高血压等心血管疾病。我国一项III期随机临床研究结果证实，重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨/顺铂治疗晚期NSCLC患者较安慰剂联合长春瑞滨/顺铂显著提高了ORR，分别为35.4%和19.5%，肿瘤进展时间也有显著改善，分别为6.3和3.6个月，且两组的不良反应发生率没有统计学差异[45]。结论：对于功能状态评分0~1分的晚期非鳞NSCLC患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）基础上联合贝伐单抗（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得CFDA批准）；对于晚期NSCLC患者可采用长春瑞滨/顺钼联合重组人血管内皮抑制素。专家组成员：白春学、洪群英、胡洁（复旦大学附属中山医院）；陈良安（解放军总医院）；韩宝惠（上海交通大学附属胸科医院）；胡成平（中南大学附属湘雅医院）；黄建安（苏州大学附属第一医院）；李强（第二军医大学附属长海医院）；钟南山、李时悦（广州呼吸疾病研究所）；李为民（四川大学华西医院）；金发光（第四军医大学唐都医院）；钱桂生、吴国明（第三军医大学新桥医院）；宋勇（南京军区南京总医院）；吴一龙（广东省人民医院）；谢灿茂（中山大学附属第一医院）；杨栓盈（西安交通大学第二附属医院）；周彩存（同济大学附属肺科医院）；周建英（浙江大学医学院附属第一医院）；张力（北京协和医院）文章摘自《中华结核和呼吸杂志》2014年3月 第37卷 第3期文章作者中华医学会呼吸病学分会肺癌学组中国肺癌防治联盟
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关注丁香园微信号小细胞肺癌靶向治疗如何?肺癌的手术治疗的基本原则是尽可能切除肺部原发肿瘤及相应引流区淋巴结，并尽可能保留余肺和发挥余肺的代偿功能。在无手术禁忌的情况下，所有1期、Ⅱ期及T3N1M患者应首选手术切除。T13N2M患者在诱导放化疗或同步放化疗后行手术治疗。部分T4N1M。患者也可考虑手术治疗。
美国癌症综合网(NCCN，2008版)非小细胞肺癌治疗指南推荐对部分单纯脑或肾上腺转移的患者可切除转移灶及肺部肿瘤。完全切除术后非小细胞肺癌各病理分期的5年生存率分别为：I期67%、I r期57%、Ⅱ期55%、Ⅱb 期39%、Ⅲ期23%，大多数患者需要术后结合化疗、放疗及生物治疗等综合治疗。
实施择期手术前应全面、完整地制订治疗计划，进行必要的影像学检查，评估完整切除肿瘤的可能性。肺叶切除术是最常用的手术方式，标准的手术应包括肺叶切除及根治性淋巴结清扫。电视辅助的胸腔镜手术(VATS)是近年发展起来的一种微创外科疗法。与标准的开胸手术相比，VATS引起的疼痛轻微，术中出血较少，术后并发症发生率和手术相关死亡率低，患者住院时间短。
小细胞肺癌靶向治疗如何?肺引起肺癌的原因有很多，主要有以下几种：
第一大原因：人体内在因素。如家族遗传，以及免疫机能降低，代谢活动、内分泌功能失调等也可能对肺癌的发病起一定的促进作用。
第二大原因：大气污染。大气污染与吸纸烟对肺癌的发病率可能互相促进，起协同作用。有研究显示，大气中的有害气体是致癌的主要因素。
第三大原因：职业因素。经过多年的调查研究，目前已公认长期接触铀、镭等放射性物质及其衍化物、致癌性碳氢化合物、砷、铬、镍、铜、锡、铁、煤焦油、沥青、石油、石棉、芥子气等物质，均可诱发肺癌，主要是鳞癌和未分化小细胞癌。
第四大原因：吸烟。长期吸烟可引致支气管粘膜上皮细胞增生，磷状上皮生，诱发鳞状上皮癌或未分化小细胞癌。无吸烟嗜好者，虽然也可患肺癌，但腺癌较为常见。
第五大原因：肺部慢性疾病。如肺结核、矽肺、尘肺等可与肺癌并存。这些病例癌肿的发病率高于正常人。此外肺支气管慢性炎症以及肺纤维疤痕病变，在愈合过程中可能引起鳞状上皮化生或增生，在此基础上，部分病例可发展成为癌肿。
以上就是关于“小细胞肺癌靶向治疗如何?”的相关介绍了，希望可以帮助到您。由于癌症的发病和治疗非常复杂，因此需要在专家的指导下进行，建议如果有这方面的问题，请患者及时去正规医院进行治疗，并且加强心理和饮食调护，保证营养供给充分，适当的进行体育锻炼。最后，祝您健康!
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非小细胞肺癌的分子靶向治疗
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&转自《患者教育手册》&&&&&& 在过去的几十年里，虽然科学家们不断地探索非小细胞（NSCLC）化学治疗和放射治疗的方法，但取得的成果仍是不能令人满意，例如晚期患者的平均生存时间仍未超过一年，疗效不确定，部分患者会出现一些毒副反应，如恶心、呕吐等胃肠道反应，影响了生活质量，甚至中断治疗。传统的细胞毒性化学药物可比作是“杀敌一千，自损八百”，因而许多患者对此是谈之色变，而靶向治疗正是科学家们几十年来致力于分辨癌细胞与正常细胞之间分子生物学差异的临床研究成果。&&&&&& 所谓靶向治疗，就是通过基因或分子的选择，有针对性地杀死恶性肿瘤细胞，而几乎不影响正常细胞。这一划时代的生物肿瘤疗法的特点可以总结为4个字：“高效低毒”。一方面，靶向治疗大大提高了肿瘤治疗的疗效；另一方面，靶向治疗减少患者在治疗中的副作用，提高生活质量。靶向治疗如何起效？&&&&&& 靶向治疗是指在分子生物学诊断的基础上，利用细胞和正常细胞之间存在的差异，有针对性地抑制细胞生长和增殖，例如，采用拮抗受体、抑制肿瘤生长所需的血管和阻断肿瘤生长的信号传导通路等方法来抑制细胞生长和增殖，从而达到治疗目的。&&&&&& 现在我们已经知道，正常细胞和癌细胞膜表面均有一类特殊蛋白质，可以识别一定外界信号并产生相应的反应，我们称之为“受体”。在癌细胞膜表面，这些受体的表达明显升高。大多数情况下，受体可以被相应的生长因子（我们称之为“配体”）所激活，细胞内随之会发生一系列生物化学反应，使得细胞进入增殖状态。正常的细胞不会过度的增殖，但肿瘤细胞的受体不需配体就可以自身相互结合得到激活，进而引起肿瘤细胞增殖。表皮生长因子受体拮抗剂这类靶向药物，就是通过竞争性地与表皮生长因子受体相结合，阻止其自身的相互结合，最终阻断肿瘤细胞增殖。&&&&&& 此外，癌组织需要有不断生成的新血管来提供养分，才得以长大、转移，这个过程也称为“新生血管”，新生血管是肿瘤生长和转移必需的基础。新生血管可以被由癌细胞分泌的生长因子来调节，如血管内皮生长因子（VEGF），那么血管内皮生长因子的抗体就是它的靶向药物，可以抑制新生血管的形成，导致癌细胞死亡。&&&&&& 许多实体瘤的生长机制是各不相同的，有可能同时存在多个靶点，理论上如果能同时抑制几个靶点可能比抑制单一靶点更有效，可以同时抑制细胞增殖、血管生成和肿瘤代谢等，从而达到治疗肿瘤的目的。目前有哪些靶向药物？&&&&&& 肿瘤分子靶向治疗的关键是什么？就是要找到肿瘤细胞存在的靶点，也就是靶向治疗攻击的是肿瘤细胞的某一个或多个靶点，只要肿瘤含有这个靶点，就适合这种靶向治疗。靶向药物根据其作用的靶点，目前可以分为以下几类。&&&&& 1.以表皮生长因子受体为靶点&&&&& 根据作用的方式又分为两类，一是细胞内的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过抑制细胞内的酪氨酸激酶区激活从而促进细胞的凋亡，这类的代表药物是厄洛替尼，吉非替尼和我国的埃克替尼等；二是细胞外的单克隆抗体，通过阻断配体和受体结合，从而发挥抗肿瘤作用，如西妥昔单抗。&&&& &2.以血管生成相关的基因为治疗靶点&&&&& 该靶点的药物有贝伐珠单抗，这类药物主要通过抑制与血管形成相关的内皮细胞，从而抑制肿瘤新生血管的生成，最终达到抑制肿瘤的目的。&&&&& 3.以间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因为靶点&&&&& ALK在肿瘤细胞生长和发展过程中起关键作用，ALK基因可通过与棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）基因形成EML4-ALK融合基因，从而促进细胞生长，针对存在EML4-ALK融合基因的患者，ALK抑制剂（Crizotinib）即为该类患者的靶向药物。&&&&&& 4.多靶点抗血管生成药物&&&&&& 如范德他尼、索拉非尼、舒尼替尼等，这些药物可作用于多种靶点而发挥抗肿瘤作用，但这类药物目前为止尚无关键性研究得到临床有效性的研究结果。哪些患者适合使用靶向药物？1.表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）&&&&&& 尽管靶向药物很多，但目前临床应用最广、临床资料最全的是EGFR-TKI，即厄洛替尼和吉非替尼。EGFR-TKI对亚裔、女性、不吸烟的肺腺癌患者疗效较高，这样的患者也被称之为优势人群，但是后来发现，患者的细胞是否存在EGFR基因突变才是该类药物疗效的决定因素，EGFR突变已经是一个明确的疗效预测和生存预后指标。&&&&&& 由我国周彩存教授主持的OPTIMAL研究显示，接受厄洛替尼治疗的存在EGFR基因突变患者的疗效，是接受常规化疗患者疗效的2~3倍，而且生活质量等各项指标都比常规化疗组的患者好得多。基于相关的研究，目前中国版指南批准EGFR-TKI作为存在EGFR突变的晚期非小细胞患者的一线治疗（指患者初次化疗）方案。&&&&&& 此外，如果无法检测EGFR基因状态，而且又不能或不想做化疗的患者，如高龄患者（&80岁）、病情严重的患者等，可以考虑一线直接使用靶向治疗。&&&&&& 如果患者初次治疗选择的是常规化疗，在化疗失败后，可以根据患者的经济情况选择靶向药物。研究发现EGFR-TKI的疗效不差于常规的化疗药物，并且由于毒性小而特别适用于一般状况差的患者。&&&&&&& EGFR-TKI也可作为维持治疗的选择，所谓的维持治疗，即指对经过一线化疗后疾病无进展的患者进行的后继治疗，以维持一线治疗的疗效。我国的张力教授所主持的一项用吉非替尼进行维持治疗的临床研究结果显示，吉非替尼的维持效果明显比没有进行维持治疗组患者的效果要好，如果患者存在EGFR突变，效果就更明显了。2.贝伐珠单抗&&&&&& 抗血管生成药物贝伐珠单抗需配合化疗一起使用，在化疗杀灭肿瘤细胞的同时，贝伐珠单抗能够抑制血管新生，两者有协同作用，主要用于晚期非小细胞患者的一线治疗。SAIL研究是评价贝伐珠单抗联合化疗药物治疗晚期非小细胞的安全性与疗效的临床研究，全球共2252例患者参加了该研究，其中亚洲有314例患者加入。在亚裔患者中，贝伐珠单抗取得了相当好的疗效，平均生存期达到18.9个月，远远超过了传统化疗所能达到的效果。但是由于贝伐珠单抗对血管生成的抑制作用，因而存在出血等副作用，目前推荐用于非鳞癌、无咯血的患者。3.Crizotinib&&&&&&& 虽然EML4-ALK融合基因仅有4%~10%的阳性率，在EML4-ALK融合基因阳性的患者中，其抑制剂Crizotinib的疗效可达60%以上。美国FDA迅速批准Crizotinib上市，对于EML4-ALK融合基因阳性的患者是个福音。由于该基因较低的阳性率，所以在使用前应行基因检测，只有在阳性的患者中才建议使用。4.多靶点药物&&&&&&&多靶点药物的理论基础在于通过抑制多个靶点阻断多条通路，从而导致细胞死亡。药物很多，如范德他尼、索拉非尼、舒尼替尼等，但是目前疗效还不确定，可能与没有选定特定受益人群相关，目前相关临床研究正在进行中。靶向药物耐药后有哪些对策？&&&&&&&靶向药物在使用一段时间后，患者会出现耐药现象，即药物不再起效了。耐药的出现与基因突变等因素相关，耐药后的治疗策略仍是一个争议较大的课题。由于发生耐药的原因各异，因此如有条件，建议再活检，进行基因分析，而后由此制定方案。在没有基因检测条件等情况下，根据耐药的特点，可以考虑换药进行其他靶向药物，或是换用化疗或者联合化疗、放疗等。靶向药物的副作用有哪些？如何处理？靶向药物的毒副作用较少，最常见的不良反应包括皮肤改变、。皮疹&&&&&& 多在服用EGFR-TKI后1~2周出现，在第3~4周最严重，发生率在50%以上，严重者约10%。预防措施是减少日晒时间，建议使用防晒指数(SPF)&18的广谱防晒用品。当皮肤损害发生后，根据病变程度，依照严重程度进行逐级处理。皮疹分级：&& Ⅰ级（轻度）：范围较局限，几乎无主观症状，对日常生活无影响，无继发感染。&& Ⅱ级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻，对日常生活有轻微的影响，无继发感染征象。&& Ⅲ级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。&& 轻度皮疹，患者可观察或局部使用复方醋酸地塞米松软膏、氢化可的松软膏或红霉素软膏。对皮肤干燥伴搔痒者，可予薄酚甘油洗剂每日两次货苯海拉明软膏涂搔痒局部。&& 中度皮疹，局部处理同轻度皮疹，并口服氯雷他定片，自觉症状明显者应尽早开始口服盐酸米诺环素。&& 重度皮疹，治疗基本同中度皮疹。必要时可予冲击剂量的甲泼尼松龙；若合并感染，则选择合适的抗菌素进行治疗，并咨询医生考虑暂停、减量用药或中止治疗。&& 虽然皮疹的出现令人非常不适，但是皮疹是一个疗效好的信号，研究发现皮疹越重似乎疗效越好。&& 2.&& 通常在用药12天左右开始发生，大多是轻中度，只有6%的患者是重度。目前推荐的方案为，一旦发生，应该立即服用洛哌丁胺，每2小时一次，直到停止后12小时。&& 3.其他&&& &抗血管新生药物的常见不良反应包括、蛋白尿、出血、血栓形成等。发生率较高，大部分通过常规的降压治疗，血压可以得到控制。出现蛋白尿的患者需要测定24小时的尿蛋白，如果大于2g，需要停止使用抗血管生成药物。大出血以及血栓形成是抗血管新生药物比较严重的不良反应，临床如果能够很好地排除鳞癌、脑转移以及侵犯大血管的患者，不良反应发生率也随之降低。目前，针对非小细胞靶向治疗取得了令人鼓舞的结果，许多药物给很多晚期患者带来了希望。对于存在特定靶点的患者群体，靶向治疗降低了治疗的副作用，提高了生活质量，延长了生存时间。因而，当前的研究重点之一是，如何使用简单微创的技术，随时掌握患者在疾病发展中发生变化的生物学信息：明确患者的组织学类型、基因突变状况以及经过治疗后的基因改变等等，从而找到切断肿瘤增殖的途径，并且逆转耐药的发生，这将是靶向治疗发展的方向。在这些方面，我们需要更多研究数据来了解哪些肿瘤和哪些患者最适合靶向治疗、不同肿瘤类型靶点的鉴定以及后续治疗的问题。&
发表于： 21:46
游客(来自浙江省丽水市电信的网友)
讲解细致，权威！
游客(来自湖北省武汉市电信的网友)
马主任辛苦了！
谢谢您给同志们提供前沿信息文章！
游客(来自河南省濮阳市联通的网友)
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胃癌已造成肺部
7次化疗,无效
协和化验结果
确诊是鳞状细胞
肺癌中期，已在
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