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弥漫性大B细胞淋巴瘤临床特征及预后因素的研究_NoRestriction
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淋巴结外间变性大细胞淋巴瘤临床病理&诊断要点的初步探讨
来源：青年人()&更新时间： 19:06:23 &【字体： 】
【摘要】　目的　探讨淋巴结外Ki-1阳性间变性大细胞淋巴瘤（Ki-1 positive anaplastic large cell lymphoma,Ki-1 ALCL）的临床病理诊断要点。方法　应用病理组织学和免疫组织化学等方法对12例Ki-1 ALCL的临床病理学特性进行观察，并设置阴性对照组。结果　淋巴结外Ki-1 ALCL病理组织学形态特异。免疫组织化学染色显示，12例淋巴结外ALCL均为Ki-1阳性(CD30或BerH2），其中5例为白细胞共同抗原单克隆抗体(LCA)、上皮膜抗原单克隆抗体(EMA)阳性，2例LCA阴性、EMA阳性，1例LCA阳性、EMA阴性，其余4例LCA、EMA均为阴性。T、B细胞标记表明，7例为B细胞性，2例为T细胞性，另3例为非T非B细胞性。结论　淋巴结外Ki-1阳性ALCL在病理组织学和免疫组织化学上有一定特异性，与其他肿瘤能够进行鉴别诊断。　　【主题词】　淋巴瘤/病理学；　淋巴瘤/诊断；　免疫组织化学
Clinicopathologic criteria for the diagnosis of extranodal anaplastic large-cell lymphoma: a preliminary study
JI Tianhai, YAO Liqing, DENG Borong, et al.（Department of Pathology, Fuzhou General Hospital of PLA, Fuzhou 350025, China）
　　【Abstract】　Objective　To study and observe the clinicopathologic features of extranodal Ki-1 (CD30) positive anaplastic large-cell lymphoma (ALCL) in order to assess its diagnostic criteria.Methods　Lymph nodes of 12 patients with Ki-1 positive ALCL were examined histopathologically and immunohistochemically.Results　There were distinctive histopathological features of ALCL cells. Immunohistochemical staining revealed that all of the ALCL were Ki-1 positive (CD30 or Ber-H2). Of them, 5 cases were leucocyte common antigen (LCA) and epithelial membrane antigen (EMA) positive, 2 cases were LCA negative and EMA positive, 1 case was LCA positive and EMA negative, and the other 4 cases were both negative. Seven cases (58.3%) showed B cell markers, 2 cases (16.7%) showed T cell markers and remaining 3 cases had neither T nor B markers.Conclusion　Extranodal Ki-1 (CD30) positive ALCL has distinctive histopathologic and immunohistochemical features which help its differential diagnosis.　　【Subject words】　Lymphoma/　Lymphoma/　Immunohistochemistry
　　Ki-1阳性间变性大细胞淋巴瘤(Ki-1 positive anaplastic large cell lymphoma, Ki-1 ALCL)是一种新的少见的淋巴瘤亚型，约占非霍奇金氏淋巴瘤的2%～7%［1，2］。淋巴结外发生Ki-1 ALCL很罕见，其组织起源、组织形态、免疫学特征、生物学行为及预后都与其他淋巴瘤有显著不同。目前本病尚无统一的诊断标准，镜下病理组织学形态易与转移性低分化癌、恶性黑色素瘤、霍奇金病、恶性组织细胞增生症等相混淆。为此，我们对收集的12例该病例进行研究，观察其在临床特征、病理形态学和免疫组织化学上的共同点，并结合细胞遗传学研究提出结外Ki-1阳性ALCL的临床病理诊断标准以供参考。
材料与方法
　　1.标本：12例淋巴结外Ki-1阳性ALCL为解放军第一六一医院、一七七医院及福州总医院年手术或活检病例。选取典型病变蜡块做4 μm切片，HE染色。分期采用Ann Arbor标准，并进行随访。　　2.方法：12例淋巴结外Ki-1 ALCL中，7例用新鲜组织冰冻切片，5例标本经10%福尔马林液固定，石蜡包埋切片，HE染色。免疫组化采用ABC法，所用第一抗体：鼠抗单克隆抗体（Ki-1/CD30）、抗全B单克隆抗体（CD20）、抗全T单克隆抗体（CD45RO）、白细胞共同抗原单克隆抗体（LCA）、上皮膜抗原单克隆抗体（EMA）、癌胚抗原单克隆抗体（CEA）、细胞角蛋白单克隆抗体（CK）、黑色素瘤单克隆抗体（HMB45）、S-100蛋白单克隆抗体（S-100）等均为Dako公司产品；ABC试剂盒为Vector公司制品。用已明确诊断的淋巴瘤病例作为阳性对照组，Tris缓冲液代替第一抗体作为阴性对照组。
　　1.临床资料：12例淋巴结外Ki-1阳性ALCL（皮肤4例、乳腺3例、软组织2例、胃肠道2例、骨髓1例）占同期诊断非霍奇金氏淋巴瘤总数的4.2%。其中男性7例，女性5例，男女之比为1.4∶1。年龄最小者8岁，最大者76岁，中位年龄38岁。年龄呈双峰（儿童和成人），高峰年龄为9～15岁及46～55岁。半数患者首发症状为不明原因的发热，另外表现为局部疼痛和浅表淋巴结肿大。Ann Arbor分期，Ⅰ期2例，Ⅱ期7例，Ⅲ期2例，Ⅳ1例。　　2.组织病理学形态：肿瘤组织主要由大而多形性的瘤细胞组成，异样淋巴样大细胞浸润周边正常组织(图1)。瘤细胞弥漫分布，细胞间不黏滞，偶见瘤细胞成巢倾向并绕有极少量的纤维结缔组织(图2)。瘤细胞体积较大，呈卵圆形和多边形，包浆较丰富，嗜双色性，核异形多样，染色质凝块状，核仁明显，核分裂相多见。T细胞表型者细胞核周围可见一界限不清的淡灰色模糊狭窄空晕区；B细胞表型者为三五成群的中等偏小瘤细胞，无细胞周空晕。视野中偶见多核瘤巨细胞和胚胎样巨核细胞，甚至类R-S样细胞（图3）。淋巴结外ALCL围血管现象比较明显，特别是发生于骨髓的ALCL。有的肿瘤细胞侵袭区常有肉芽性纤维化伴炎细胞反应，或有双折光硬化性纤维带包绕残余正常细胞。部分视野肿瘤细胞与残余的正常细胞混合存在，瘤细胞形成粘连的片状，易误诊为转移性癌或恶性黑色素瘤。
图1　大而多形性的肿瘤细胞侵袭间质，并与正常细胞混合存在　HE　×400
图2　瘤细胞成巢并绕有纤维组织　HE　×200
图3　R-S样瘤细胞，单核、多核瘤巨细胞，胚胎样巨核细胞　HE　×400
图4　免疫标记Ki-1(CD30)阳性表达　HE　×400
　　3.组织化学染色结果：网状纤维染色显示，巢状分布的肿瘤性淋巴样大细胞间绕有网状纤维，巢周网状纤维较少。纤维结缔组织明显增生者血管周围网状纤维较多。　　4.免疫组织化学结果：7例冰冻切片瘤细胞Ki-1均阳性，表现为细胞膜点状阳性；5例石蜡切片均表达CD30阳性（Ber-H2），其中4例表现为细胞膜及细胞浆内点状阳性，1例细胞浆内核旁少量点状阳性(图4)。12例标本中，5例为LCA、EMA阳性，2例为LCA阴性、EMA阳性，1例为LCA阳性、EMA阴性，4例LCA、EMA均阴性。T、B细胞标记表明，7例为B细胞性，2例为T细胞性，另3例为非T非B细胞性。其他抗体CEA、CK、HMB45、S-100均阴性(表1)。
表1　12例Ki-1(CD30)的阳性表达与临床病理特征的关系
Ki-1(CD30)表达例数
LCA及EMA标记表达例数
LCA(+)EMA(+)
LCA(-)EMA(+)
LCA(+)EMA(-)
LCA(-)EMA(-)
　　5.治疗及预后：手术并化疗4例（COP方案），单纯化疗8例（BACOP方案2例，CHOP方案5例，COP方案1例）。9例有随访结果，生存2例，最长生存时间26个月；7例因复发或转移死亡。平均生存时间9.6个月，1年生存率为38%。
　　淋巴结外Ki-1 ALCL是一种高度恶性肿瘤，属非霍奇金氏淋巴瘤一种罕见的特殊类型。多发生于男性，年龄呈双峰（儿童和成人），中位年龄约40岁。本病主要有发热消瘦等全身症状，可表现为结节性包块，影像学检查为占位性病变。发生在中枢神经系统的Ki-1 ALCL其症状与颅内的其他肿瘤有相似之处。约2/3的患者有血清乳酸脱氢酶增高（＞250 U/L）和血小板数增高。　　正常淋巴细胞，无论是T细胞或B细胞，由于接触植物凝集素、人类T细胞白血病病毒（Ⅰ、Ⅱ型）、EB病毒、金黄色葡萄球菌等可以引起Ki-1抗原的表达，淋巴细胞变为Ki-1阳性，表明Ki-1抗原是一种可诱导的、与淋巴样细胞有关的分子。在本组12例淋巴结外ALCL中，2例为T细胞性，7例为B细胞性，3例为非T非B细胞免疫表型表达，与Lennert最近报道的免疫学与分子遗传学资料结果相符。淋巴结外ALCL多数为B细胞表型及JH重排，少数为T细胞表型及TCR-β重排并表达活化T细胞相关抗原-白细胞介素2受体和组织相溶性抗原。此现象说明淋巴结外ALCL细胞不是同源性的，至少起源于两个细胞系［3］。细胞遗传学研究发现，T细胞表型者染色体t(2∶5)(23∶35)转位［4］，B细胞表型者染色体5q35点断裂［5，6］。这也有助于对淋巴结外Ki-1 ALCL的进一步研究。　　目前，淋巴结外Ki-1 ALCL尚无统一的诊断标准。由于本病组织构型及细胞形态特殊，易误诊为转移性癌及恶性黑色素瘤；而多核瘤巨细胞和R-S样细胞出现，易与霍奇金氏病和恶性组织细胞增生症混淆。因此，Ki-1(CD30)阳性是诊断该特殊类型淋巴瘤的有力依据。但某些研究已表明，在胰腺腺泡癌及恶性黑色素瘤中偶尔也会出现CD30弥漫性胞浆弱阳性，当上述肿瘤发生转移时易与淋巴结外ALCL混淆。为此，我们在分析临床特征的基础上，以免疫组化与形态学标准相结合，加以遗传学特性，提出了以下6点有关淋巴结外ALCL的诊断标准，谨供参考：(1)原发部位组织器官附近的淋巴结均无淋巴瘤病变；或后发于原发灶，早期无同细胞类型的白血病血象。(2)黏膜相关淋巴组织发生的ALCL不完全破坏腺体或残留有腺体结构，而瘤细胞则侵袭于间质（这与原发性低分化、未分化癌或肉瘤的摧毁性破坏显然不同）［4］。(3)T细胞表型者细胞核周围可见一界限不清的淡灰色模糊狭窄空晕区；B细胞表型者则为三五成群的中等偏小瘤细胞，无细胞周空晕。(4)淋巴结外ALCL特征性围血管现象。异样淋巴样瘤细胞呈侵袭性生长，有形成团块或巢状倾向，并绕有网状纤维，可见花环状、胚胎样和R-S样多核及单核瘤巨细胞。(5)瘤细胞均表达Ki-1或CD30(Ber-H2)，而Leu-M1、Lu-5、Lysozymc、CEA、HMB45、S-100、CK均阴性。(6)B细胞表型者JH重排，T细胞表型者TCR-β重排并表达活化T细胞相关抗原-白细胞介素2受体和组织相溶性抗原。部分T细胞表型者染色体t(2∶5)(23∶35)转位，B细胞表型者染色体5q35点断裂。　　与淋巴结外ALCL相鉴别的肿瘤包括转移性低分化癌、恶性黑色素瘤、霍奇金病、恶性组织细胞增生症等。根据病史、临床表现、镜下形态及ANAE、Lysozymc、CD68、Mac387，可与恶性组织细胞增生症鉴别；根据LCA、EMA、Leu-M1，可与霍奇金病鉴别（因霍奇金病Leu-M1阳性，而LCA、EMA阴性）；根据CK、Lu-5，可与低分化癌鉴别；根据HMB45、S-100，可与恶性黑色素瘤鉴别。　　综上所述，淋巴结外Ki-1 ALCL在病理组织学、组织化学和免疫组化以及细胞遗传学上有一定的特异性，与其他肿瘤能够进行鉴别诊断。
季天海（350025 南京军区福州总医院病理科）姚丽青（350025 南京军区福州总医院病理科）邓波荣（解放军第一六一医院）黎洪展（广州医学高等专科学校）余英豪（350025 南京军区福州总医院病理科）
1，Nakamura SH, Takage N, Kojima M, et al. Clinico-pathologic study of large cell anaplastic lymphoma (Ki-1positive large cell lymphoma)among the Japanese. Cancer，8-129.2，The non-Hodgkin′s lymphoma classification project. A clinical evaluation of the international lymphoma study group classification of Non-Hodgkin′s lymphoma. Blood，9-3918.3，Stein H, Mason DY, Gerdes J, et al. The expression of the Hodgkin′s disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood，8-855.4，史景泉，陈意生. 现代外科病理学. 第1版. 北京：人民军医出版社，0.5，Ladanyi M,Cavalchire G,Morris SW,et al. Reverse transcriptase polymerase chain reaction for the Ki-1 anaplastic large cell lymphoma-associated t(2;5)translocation in Hodgkin′s disease. Am J Pathol，：.6，Lopategui JR, Li HS, John KCC, et al. Low frequency association of the t(2;5)(p23;q35) chromosomal translocation with CD30 lymphomas from American and Asian patients. Am J Pathol，：323-335.
(收稿日期：)
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