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盐酸莫西沙星的合成
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版权所有& CopyRight , , All Rights ReservedWinID：00LV
中文名称：莫西沙星
英文名称：Moxifloxacin
别名名称：(4aS-cis)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(六氢-6H-吡咯[3,4-b] 吡啶-6-基)-4-氧-3-喹啉羧酸
更多别名：Avelox Actira Avaiox Proflox Octegra (4αS-cis)-1-Cydopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
分&子&式：C21H24FN3O4
分&子&量：401.43
EINECS号：
PubChem号：
性质：晶体熔点（?C）：203~208
分子结构数据
1、& 摩尔折射率：101.822、& 摩尔体积（cm3/mol）：284.93、& 等张比容（90.2K）：795.04、& 表面张力（dyne/cm）：60.55、& 极化率（10-24cm3）：40.36
计算化学数据
1.疏水参数计算参考值（XlogP）:0.62.氢键供体数量:23.氢键受体数量:84.可旋转化学键数量:45.互变异构体数量:无6.拓扑分子极性表面积82.17.重原子数量:298.表面电荷:09.复杂度:72710.同位素原子数量:011.确定原子立构中心数量:212.不确定原子立构中心数量:013.确定化学键立构中心数量:014.不确定化学键立构中心数量:015.共价键单元数量:1
推荐如下合成路线,中间体1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸与硼的螯合物按文献[8]方法制备.(1).6-苄基-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的制备在反应瓶中加入75.15g(0.45mol)和乙酸酐170ml(1.8mol),加热微回流搅拌反应4.5h.减压浓缩至干,剩余物加二烷100ml,搅拌加热至70 ?C,待溶解后减压蒸除溶剂,得白色固体.直接进行下步反应.在反应瓶中加入二烷200ml和上步骤所得白色固体，室温搅拌下滴加苄基胺（PhCH2NH2）49.2ml(0.45mol),约30min滴完,继续在室温搅拌1.5h.减压浓缩至干,剩余物中加入乙酸酐191ml(2.03mol)和乙酸钠5.54g(0.068mol),升温至125 ?C,在该温度保持搅拌3.5h.冷至室温,过滤,滤饼水洗,乙醇洗,抽干,干燥,得白色固体92.3g.滤液减压浓缩至体积40ml,室温放置过夜析晶,回收6.02g,共得98.3g,收率91.8%,mp161~163 ?C.(2) 6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的制备在高压釜中加入20g(0.084mol)、THF150ml和5%Pd/C 2.5g,用N2置换釜内空气三次,氢气置换N2三次,充氢(85 ?C/8Mpa)反应,直至不吸氢为止(大约5h),冷却,放余压,滤除反应液中Pd/C,滤液减压浓缩至干,得黄色油状物粗品20.42g,不要纯化,直接进行下步反应.(3)6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备在反应瓶中于氮气保护下加入THF 500ml和LiAlH4 10.3g(0.27mol),并在搅拌下和氮气保护下滴加上步无水THF(60ml)溶液,加毕,搅拌缓慢升温至回流,搅拌回流16h.冷至室温,慢慢加入水10.5ml和THF100ml,滴加5%NaOH25ml,加毕,搅拌回流1h.冷却至室温,过滤,滤渣用THF洗，滤液及洗液合并，减压浓缩至干，得棕色黏稠状液体17.0g,收率93.7%.(4) (S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备在反应瓶中加入L-(+)-酒石酸21.1g(0.141mol)、DMF60ml,搅拌加热到80 ?C溶解,30min内滴加[19.0g(0.088mol)]的DMF(20ml)溶液,同温度下搅拌1h,冷却至室温后再搅拌1h,放置过夜.过滤,滤饼用DMF洗,乙醇洗,用乙二醇单甲醚重结晶,得(R,R)- (S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的L-酒石酸盐白色晶体13.6g,收率84.4%,mp112~120 ?C .&& 合并滤液和重结晶洗液,减压浓缩至干,剩余物中加水50ml,搅拌下加入30%NaOH水溶液50ml,干90~100 ?C 搅拌1h.冷却至室温,除去少量漂浮的黑色黏稠物,用环己烷(150ml*3)提取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得棕色液体10g,待用.在反应瓶中加入D-(-)-酒石酸11.0g(0.073mol)和DMF 35ml,搅拌加热至80 ?C 溶解,于30min内滴加上述所得之棕色液体的DMF(15ml)溶液,同温搅拌1h.自然冷却至室温后再搅拌1h,放置过夜.过滤,滤饼用(S,S)- (S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的D-酒石酸盐12.5g,收率77.6%,mp112~120 ?C && (S,S)- (S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的D-酒石酸盐12.5g(0.034mol)加到反应瓶,加水40ml,搅拌溶解,搅拌下加入30%NaOH水溶液11ml,室温搅拌1h.用环己烷(150ml*3)提取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得黄色黏稠液(S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶 6.6g,收率89.4%.(5).(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备在高压釜加入(S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶 6.5g(0.03mol)和甲醇50ml,搅拌溶解,加入5%Pd/C 1.35g,于90 ?C /9MPa下氢化(操作同(2))16h.过滤,滤液减压浓缩至干(浴温&45 ?C ).剩余物溶于水20ml,用环己烷(20ml*3)提取,有机层用水反提取(30ml*3),合并水层,加入NaOH 2g,用氯仿(30ml*3)提取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得浅黄色黏液.3.4g,收率89.9%.(6). (1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4)双(乙酰氧)-硼酸盐(或硼螯合物)的制备在反应瓶中加入硼酸57.2g(0.925mol)和氯化锌1.24g,再向该混合物中加入乙酸酐300ml,搅拌升温至110 ?C ,在该温度搅拌1.5h.再向该反应混合物中加入冰醋酸400ml,在同温度下搅拌1h.放冷后,在50~60 ?C加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸 200g(0.619mol),随后加入200ml冰醋酸,在同温度下搅拌5h.将反应混合物减压浓缩,剩余油状物中加入8L冰水,产生沉淀,过滤收集,再悬浮至3L水中,过滤,干燥,得到(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4)双(乙酰氧)-硼酸盐(或硼螯合物) 249g,它是一亮橙黄色粉末状物,mp113~117 ?C(7) 莫西沙星的合成在反应瓶中加入(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4)双(乙酰氧)-硼酸盐(或硼螯合物) 2.0g(4.73mmol)和乙腈10ml,搅拌溶解,再加入三乙胺0.5ml和(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶 0.66g(5.24mmol),搅拌回流3h.减压浓缩至干,剩余物加石油醚,捣碎分散固化,得黄色固体过滤,滤饼用石油醚洗,抽干,溶于7%NaOH溶液13.5ml,于80 ?C 搅拌3h,冷至室温,过滤,滤液用5%乙酸水溶液调至PH7,过滤,滤饼用5%乙酸水溶液溶解,过滤,滤液用5%NaOH水溶液调至PH7,过滤,滤饼用水洗,乙醇洗,抽干,干燥,得淡黄色固体莫西沙星 1.53g,收率80.5%,mp203~207 ?C
1.氟喹诺酮类抗菌药。DNA拓扑异构酶抑制剂，可用于治疗金葡菌、流感杆菌、肺炎球菌等引起的社会获得性肺炎，慢性支气管炎急性发作，急性窦炎等。2.属第四代喹诺酮类抗菌药物,是新一代抗菌谱广的抗生素.该品对常见的呼吸道病菌,如肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉汉菌以及部分金黄色葡萄球菌都具有很强的抗菌活性.特别是对肺炎链球菌,抗菌作用强大.临床用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作)社区获得性肺炎,以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染.本品特点是几乎没有光敏反应,具有良好的组织穿透力,在肺组织中也可达到很高浓度,是治疗呼吸道感染较好的药物.
危险品标志：
安全标识：
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玩转微信智能机器人短疗程莫西沙星抗结核治疗不优于标准方案
作者：sunnymercy
短疗程抗结核治疗方案可改善患者的依从性，降低不良事件的发生率和治疗费用。喹诺酮类药物在分支杆菌治疗上已展现出显著的活性，并且已经确立为耐多药抗结核杆菌治疗方案中的重要一员。有研究指出喹诺酮类药物在缩短结核治疗时间上可能有一定作用。 英国的Stephen H Gillespie博士等对含莫西沙星的抗结核治疗方案进行了一个随机、双盲、对照的3期临床试验，旨在研究莫西沙星抗结核治疗方案的疗效以及是否能缩短结核治疗疗程，研究全文发表在日的NEJM上。现将内容编译如下。 早期和临床前研究表明，莫西沙星在体外有显著的抗结核分支杆菌作用；含莫西沙星的抗结核治疗方案比标准治疗方案有更强大的杀菌活性，并且在短疗程治疗后可有效治愈结核患者，复发率低。 为明确两种含莫西沙星的抗结核治疗方案与标准治疗方案（对照组）相比呈非劣效性，研究者们进行了一个随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验。 研究共纳入1931名结核患者，纳入标准为：年龄≥18岁、新近诊断为结核感染且为初治患者、两个不同时期的痰涂片结果为阳性、结核杆菌培养对利福平和喹诺酮敏感。 随机将患者分入对照组（8周的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇 + 18周的异烟肼和利福平）、异烟肼组（17周的莫西沙星代替乙胺丁醇治疗 + 9周的安慰剂治疗）和乙胺丁醇组（17周的莫西沙星代替异烟肼治疗 + 9周的安慰剂治疗）。主要终点为治疗失败或在随机治疗后18个月内出现复发。 研究结果发现，异烟肼组（85%）和乙胺丁醇组（80%）的临床预后良好患者比例要低于对照组（92%），对照组与异烟肼组调整后的绝对差为6.1个百分点，对照组与乙胺丁醇组调整后的绝对差为11.4个百分点。改良的意向性治疗分析和敏感性分析均提示对照组治疗（标准方案）优于异烟肼组和乙胺丁醇组。 与对照组相比，异烟肼组和乙胺丁醇组结核杆菌培养获得阴性结果所耗费时间的风险比值为1.17-1.25，这表明试验组结核杆菌转阴的时间要快于对照组，但是三组的差异不显著。三组中3级或4级不良事件的发生率无明显差异，异烟肼组、乙胺丁醇组和对照组分别为19%、17%和19%。 研究结果认为，与疗程为6个月的标准抗结核治疗方案相比，疗程为4个月的含莫西沙星的抗结核治疗方案可更快速的降低结核杆菌细菌量。但是，这些治疗方案并未展现出非劣效性，这意味着在结核患者中将抗结核治疗疗程缩短至4个月无效。
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药物警戒快讯 2010年第7期 （总第84期）
　　　加拿大修订说明书警示莫西沙星严重肝损伤风险　　日，加拿大卫生部向医护人员和公众发布有关修改处方类抗菌药莫西沙星（moxifloxacin，商品名：Avelox）药品说明书的通知。更新的药品说明书中增加了该药品会导致罕见的严重肝损伤风险这一重要安全信息。　　莫西沙星属于喹诺酮类抗菌药，用于治疗各种细菌引起的感染，包括呼吸道感染。其剂型包括口服片剂和注射液。加拿大卫生部对该药物的安全性进行了评价，结果表明莫西沙星可能导致罕见但可致命的肝损伤风险，包括肝衰竭。　　肝损伤的症状包括腹痛、食欲丧失、皮肤和眼睛发黄、严重瘙痒、深色尿（dark urine）、浅色粪便（pale-coloured stools）。出现上述症状的患者应当立即停药并与医护人员联系。　　这一信息已经添加在“警告和注意事项”部分，以及莫西沙星产品专论中的“消费者信息”中。建议患者阅读加拿大产品专论中的“消费者信息”部分，熟悉这一抗生素的安全信息。对于莫西沙星的使用如有任何问题或疑虑请咨询药师或医生。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（加拿大卫生部网站）
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