两例晚期胰腺癌治疗有效
南昌大学第一附属医院肿瘤科& 陈点点
余双&项晓军& 熊建萍
1、病例介绍
&1.1病例一：
患者女，75岁，PS评分为1分，因腰背部疼痛近2月，发现胰腺及肝脏多发占位11天入院。患者缘于2012年8月份无明显诱因出现腰背部疼痛不适，无腹痛、腹胀、腹泻等不适，
8月12日始感腰背部隐痛加重，并感腹部隐痛，抱膝位可缓解，伴恶心、纳差，于9月10日至上海第四人民医院行骨密度检查提示：骨质疏松。给予对症治疗（具体不详）后症状未见缓解。遂于9月26日至我院内分泌科就诊，行腹部CT示：胰腺及肝脏多发占位，考虑胰腺癌并肝内多发性转移。后为进一步治疗遂入我科。患者自起病以来，精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常，体重下降约10kg。个人史：无吸烟、饮酒史。家族史：直系亲属中无肿瘤、高血压病、糖尿病等遗传性疾病。辅助检查：肿瘤标志物CEA
14.21ng/ml，CA125 52.16U/ml，CA199
1336U/ml。入院诊断：胰腺癌IV期，伴肝转移。入院后治疗方式：患者于2012年10月9日至12月4日给予固定剂量率吉西他滨
+ S1治疗5周期，
患者在治疗期间复查肿瘤标志物提示CA199较前明显下降（图1），从此也可以看出患者的治疗是有效的。2周期复查CT提示：胰腺体部肿块及肝内转移灶对比老片均有所缩小，肝内原部分小转移灶未见显示，疗效评价为PR（图2），4周期后复查CT疗效评价为SD。
&&&&&&&&&&&肿瘤标志物变化情况
&&&&&&&&&&&&化疗前后CT征象改变：
考虑患者化疗后肿瘤有所缩小，胰腺癌对放疗敏感，且患者PS评分为1分，无放疗禁忌于2012年12月17日始行同步放化疗，具体为：胰腺病灶4500cGy/180cGy/25F，肝转移病灶5000cGy/200cGy/25F，同步口服S1
40mg化疗，过程顺利。后于2013年2月20日至4月4日继续予以固定剂量率吉西他滨
S1治疗4周期。患者在放疗后第4个周期化疗前出现中度贫血，给予红细胞悬液2U改善贫血治疗。患者在治疗期间予以盐酸羟考酮缓释片止痛治疗，疾病控制后疼痛有所缓解。因患者食欲欠佳，给予口服甲地孕酮160mg/日口服改善食欲。放疗后复查CT提示胰体部肿块变化不大，肝内多发病灶有所缩小（图3）。疗效评价SD。放疗后化疗3周期后复查CT疗效评价SD。在拟行放疗后第5周期化疗时，患者食欲欠佳，血常规提示中度贫血，且白蛋白低导致全身水肿，营养状况差，PS评分为2分，考虑患者一般情况差，暂不宜行化疗，给予对症治疗。2013年5月7日复查CT提示：胰腺体部占位，并腹腔干、肠系膜上动脉、左肾上腺侵犯、腹膜后淋巴结转移可能，肝转移灶稍缩小，双肺感染，大量腹水（图4）。肿瘤标志物也较前升高。疗效评价为PD。后因全身衰竭于2013年5月23日死亡。该患者一线治疗的PFS为7个月，总生存期为7.5个月。
图3：&&&&&&&&&&&&&&
放疗前后CT征象变化
1.2病例二：
患者男，48岁，PS评分为1分。因腹部胀痛、皮肤黄染2月余，发现胰头占位5天入院。患者缘于2012年8月份无明显诱因出现上腹部胀痛，呈间歇性，可自行缓解，无放射痛，伴皮肤、巩膜黄染，无瘙痒不适，无恶心、呕吐，无厌油、腹泻等不适，自服“胃药”治疗后，症状未见好转。2012年10月份感上腹部疼痛较前较重，放射至腰背部，遂于10月28日至当地医院行腹部CT平扫示：胰头占位并周围淋巴结肿大，胆管梗阻，胰管扩张。后为求进一步治疗遂至我科。患者自起病以来，精神、食欲、睡眠欠佳，大便正常，小便色黄，体重下降约12kg。个人史：有吸烟、饮酒史。家族史：直系亲属中无肿瘤、高血压病、糖尿病等遗传性疾病。查体：浅表淋巴结未触及，皮肤、巩膜黄染，上中腹部轻压痛，无反跳痛，肝脾未触及肿大。辅助检查：2012年11月2日CT示：1、胰头区占位考虑为胰腺癌伴胆总管胰腺段以上胆管梗阻扩张，肝总动脉受侵。CA199
3503U/ml。
入院诊断：胰腺癌III期（T4N0M0）。入院后治疗方式：考虑患者胆管梗阻扩张，伴皮肤黄染，于2012年11月7日行胆管支架置入术，术后并发轻度胰腺炎，予以禁食、抑酸及抑制胰腺分泌等对症治疗后好转。患者行支架置入术后，黄疸较前明显好转。无化疗禁忌于2012年11月15日至12月19日给予固定剂量率吉西他滨
S1一线治疗3周期，具体为：吉西他滨1200mg/m2（10mg/m2/min），静脉点滴2小时，在第1天给药；S1
80mg/m2，每日分2次口服，在第1-10天给药；每2周重复。
3周期后复查CA199：4407U/ml；复查CT提示：胰颈部肿块较前略有增大，肝总动脉受侵明显，胆管支架术后，肝内胆管扩张积气。综合考虑疗效评价为PD（图5）。
图5：&&&&&&&
&&&&&一线化疗前后CT征象改变：
&&&&&&&&&&&&
&& 一线进展后，患者于2013年1月7日改行紫杉醇脂质体270mgd1+奥沙利铂200mgd1方案化疗1周期。后患者因消化道出血，每次入院血常规均提示中度贫血，给予红细胞悬液改善贫血治疗后好转，于2013年1月30日至6月18日行原方案减量化疗6周期，具体为：紫杉醇脂质体240mgd1+奥沙利铂150mgd1。期间出现II度骨髓抑制，给予重组人粒细胞刺激因子升白细胞治疗。患者一直口服盐酸羟考酮缓释片止痛治疗，疾病控制后患者疼痛较前明显好转。现患者处于治疗间歇期。
二线治疗期间患者肿瘤标志物较前明显下降，现已降至正常（图6）。2周期、4周期、6周期后复查CT均提示胰颈部肿块较前稍缩小，密度减低，疗效评价为SD。但与二线治疗前相比，肿块明显缩小，疗效评价为PR（图7）。患者在二线治疗中的PFS至今为5个月。
图6：&&&&&
&二线治疗期间肿瘤标志物变化情况
二线治疗前后CT征象变化：&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
胰腺癌是一种高度恶性肿瘤，其发病率及死亡率基本相等，治疗效果极差，5年生存率低于4%。外科手术是目前唯一可能治愈的治疗手段，但绝大多数发现时已经发生局部侵袭或已转移，统计发现仅10%胰腺癌患者接受了手术治疗。晚期胰腺癌患者自然生存期很短，仅3-6个月。放化疗是局部晚期和远处转移胰腺癌患者的主要治疗手段。以下我们就这两例晚期胰腺癌患者的治疗经过作一分析。
一线方案的选择：
对于晚期胰腺癌患者而言，化疗是标准的治疗方案。放化疗也是可供选择的治疗方案。而一线化疗方案应该如何选择呢？一项随机、III期PRODIGE4/ACCORD
11试验结果表明，不含吉西他滨的三药方案FOLFIRINOX较吉西他滨单药治疗显著改善了晚期胰腺癌患者的生存（P&0.001），但发生3、4度中性粒细胞减少和腹泻的病例更多，只适用于PS评分良好者[1]
。在最近报道的由欧美学者所主导的MPACT研究，是将白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的联合化疗方案与吉西他滨单药化疗进行对比，结果表明，联合化疗方案显著延长了OS1.8个月，且安全性较好[2]
。含吉西他滨（GEM）的方案是晚期胰腺癌的一线标准治疗方案。临床研究及荟萃分析提示，含GEM的联合方案适用于KPS评分好的患者，而GEM单药方案适于KPS评分差的患者。在联合方案中，日本的GEST研究显示，GEM联合S-1（GS）方案较GEM单药相比，显著改善了患者的PFS，分别为5.7m
vs 4.1m [3]&
。而对于吉西他滨的使用方法，有临床药理学研究证实，当GEM以10mg/m2/min的固定剂量率输注时，GEM代谢酶已达到饱和状态，常规30min输注时代谢酶过饱和反而限制了GEM三磷酸盐的累积，从而影响临床疗效。一些II期、III期试验也提示吉西他滨固定剂量率给药组较吉西他滨标准给药组可获得更好的生存期。Morizane
C等采用（具体为：GEM
1200mg/m2, d1; S1 80mg/m2, d1-7,
q2w）用于复治的胰腺癌患者，疗效好且不良反应耐受好[4]
。且GEM的用法常为每周期的第1,8
天，给患者及临床工作带来很大不便。而此双周疗法，即在每周期的第1天给药，从而减少了患者的入院次数。综合考虑，最终，我们为这两例患者一线选择了高效低毒方便的固定剂量率的吉西他滨联合S1的双周方案化疗，具体为：吉西他滨1200mg/m2（10mg/m2/min），静脉点滴2小时，在第1天给药；S1
80mg/m2，每日分2次口服，在第1-10天给药；每2周重复。从病例（1）中我们得出，患者为75岁高龄女性，在一线化疗中的PFS为7个月，超过GEST的中位PFS（5.7m），从GS方案治疗中获益，且化疗毒副反应轻，但患者最后因一般情况较差，不能耐受化疗，导致疾病进展。而病例（2）中的患者一线治疗的PFS只有1个月，但患者化疗毒副反应轻，这也使得该患者保持较好的KPS评分接受二线化疗。
同步放化疗是局部晚期不可切除胰腺癌的传统治疗选择，其中吉西他滨、氟尿嘧啶和卡培他滨是常用的同步化疗药物。是选择直接化放疗还是诱导化疗后序贯巩固性化放疗取决于肿瘤的特征。对于病例(1)，考虑患者为高龄女性，且肝脏存在多发转移灶，我们首先选择诱导化疗，肿瘤缓解后给予序贯同步化放疗。而对于病例（2)，因患者存在消化道出血情况，且中度贫血，我们未进行放疗，而是单纯的给予化疗。与放疗同步的化疗药物又该如何选择呢？来自英国牛津大学的Somnath
等针对在诱导化疗之后，基于吉西他滨方案和卡培他滨方案的放化疗对晚期胰腺癌患者的治疗效果、安全性和治疗方案的可行性进行了相关研究，研究结果显示：卡培他滨同步化放疗治疗方案组患者中位OS为15.2个月，与之相比，吉西他滨同步化放疗治疗方案组患者中位OS则为13.4个月(HR
P=0.025)。而且，卡培他滨组的血液毒性反应较吉西他滨组有显著性减少(P=0.007)[5] 。考虑病例（1）中的患者在GS方案治疗中是受益的，S1为氟尿嘧啶类药物，所以，我们为患者选择同步口服S1放疗，放疗后病灶有所缩小，不良反应可以耐受。
2.2二线方案的选择：
&对于一线治疗失败后的晚期胰腺癌，目前尚无标准的二线化疗方案。支持二线治疗优于最佳支持治疗的数据少之又少。一项名为CONKO
003的III试验研究结果显示，5-FU/CF/奥沙利铂作为二线能显著改善mPFS（13周vs9周，P=0.012）和mOS（20周vs13周，P=0.014）[6]
。这也使得该方案成为了既往未接受基于氟尿嘧啶类治疗患者的标准二线治疗。NCCN指南中提出，对于既往接受过基于氟尿嘧啶类治疗的患者而言，吉西他滨二线治疗或许可以带来姑息性获益。对于之前接受过基于吉西他滨治疗的患者而言，基于氟尿嘧啶类的化疗方案也是一种可以接受的治疗选择。专家组将卡培他滨、FOLFOX方案和CapeOX也纳入治疗选择。临床研究发现，紫杉醇类对多种化疗耐药性实体瘤有效。也有一些研究者报道了吉西他滨联合多西紫杉醇治疗晚期胰腺癌患者取得了较好的肿瘤缓解率。对于病例（2）中的患者，考虑患者既往已接受过吉西他滨联合S1方案化疗，不宜在二线中使用吉西他滨及氟尿嘧啶类药物，因患者PS评分为1分，且紫杉醇脂质体、奥沙利铂毒副反应轻。我们为患者二线选择了紫杉醇脂质体联合奥沙利铂方案治疗，期间出现2级中性粒细胞下降，可耐受。可观的是，患者在二线治疗中肿瘤有效缓解，且肿瘤标志物也降至正常，二线治疗的PFS至今为5个月，现患者为二线治疗间歇期，下一周期随访时间未到。
&病例（1）中的患者一线PFS长达7个月，但因患者最后全身衰竭，OS只有7.5个月。病例（2）中的患者二线治疗后疗效评价为PR，至今PFS长达5个月，仍在随访治疗中。我们的体会是：对于晚期胰腺癌患者，固定剂量率的吉西他滨联合S1是一个高效、低毒、方便的方案，对于高龄患者仍适用。二线选择紫杉醇脂质体联合奥沙利铂也可以带来较好的疗效，且不良反应轻，期待进一步的研究来证实其疗效及安全性。
参考文献：
Phase I/II study of gemcitabine as a fixed dose rate infusion and
S-1 combination therapy (FGS) in gemcitabine-refractory pancreatic
cancer patients. Cancer chemotherapy and pharmacology 2012; 69:
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胰腺癌晚期放疗好还是化疗好?
&&李先生父亲&胰腺癌&李先生父亲，上海市浦东人，胰腺癌晚期。2010年底无意发现是胰腺癌，当时是做了手术的治疗，现在已经术后1年半。最近的复查发现胰腺上发现有肿瘤，CA199偏高，没有其他明显症状。化疗针也打过，但是效果不是很明显。2012年2月了解到人参皂苷Rh2后，当时就购买了一个疗程，服用了10多天，发现改善效果不错，饮食和精神状态都好了。现在的情况基本稳定，在好转过程中，同时注意饮食调养，服用了这么长时间，病情总算是控制住，打算一直服用下去。毕竟胰腺癌晚期要治愈还是很困难的，实现带瘤生存也是一个较好的选择。& & & & & & & & & & & & & & & & & & & & & &【病例整理时间：2012年4月】【人参皂苷Rh2】[中文名]&20(S)-人参皂甙Rh2&[别名]&20(S)-人参皂苷Rh2，人参皂甙Rh2,&人参皂苷Rh2&[英文名]&20（S）-GinsenosideRh2&[英文别名]&GinsenosideRh2,&20(S)-protopanaxdiol-3-O-β-D-glucopyranoside&[CAS]&,&,&,&-8,&-5&[分子量]&622.88&[纯度]&HPLC&99%&&&&人参皂苷Rh2是从人参中分离得到的原人参二醇型低糖链皂苷单体。它是生晒参加工红参时,由于某些原人参二醇组人参皂苷受热分解产生的次皂苷。人参中的“黄金”成分――人参皂苷Rh2，具有较强的抗肿瘤功效，对传统化疗有增效作用，可减轻化疗毒副作用，提高机体免疫力。经一定的临床研究与实践，被视为当今最具潜力的天然抗癌中药。&&&&人参皂苷Rh2可通过调节免疫功能,抑制肿瘤的浸润和转移,诱导癌细胞凋亡及抑制肿瘤新生血管的形成;逆转肿瘤细胞的耐药性,增强抗癌药的药效;诱导癌细胞分化并抑制癌细胞生长;还具有拮抗致癌剂起化学防癌的作用。&&&&研究证明：长期服用人参皂苷Rh2（护命素）可以增加抵抗力，缩小肿瘤，降低放化疗危害，防止并发症黄疸、疼痛、腹水、浮肿，声音嘶哑的发生，也能较好地提高晚期癌症患者的生活质量，延长生命。人参皂苷Rh2可以通过调控肿瘤细胞增殖周期、诱导细胞分化和凋亡来发挥抗肿瘤作用，且对多种肿瘤细胞具有广泛的抗肿瘤活性。与西药联合应用可减少西药用量，降低毒副作用，增强患者依从性。另外，人参皂苷Rh2具有很好的安全性，对神经系统、呼吸系统、心血管系统无明显影响，这与其它抗癌化疗药物有明显不同。人参皂苷Rh2作为一种天然抗肿瘤成分将为临床有效防治肿瘤疾病、为广大癌症患者解除病痛，预防癌症，癌症保养，使癌症康复成为可能。【产品名称】今幸胶囊【批准文号】G【功效成分】人参皂苷Rh2，含量16.2%以上【规&&&&&格】0.125g/粒&&&&60粒/盒【服法用量】每日2次，每次2粒【制&&&&剂】胶囊【保&质&期】二年【贮存条件】置阴凉干燥处【生产日期】见盒底【研制单位】海南亚洲制药有限公司药物研究所【生产单位】浙江亚克药业有限公司今幸胶囊最佳用法用量参考1、&&癌症早期服用方法：正常量服用，每日两次，每次两粒，长期服用。刚刚确诊为癌症，但尚未确定具体治疗方案的患者，服用后可控制病情发展，防止肿瘤转移、扩散。功效特点：改善早期癌症患者贫血、发热、淋巴结肿大、吞咽不畅、上腹饱胀、胸闷胸痛、肝区疼痛、血尿和慢性溃疡等症状。2、&&手术治疗期间服用方法：正常量服用，每日两次，每次两粒，长期服用。手术前癌症患者服用，可以缩小瘤体、减少手术范围，提高手术成功率；手术后患者服用可消灭残存癌细胞，防止复发、转移。功效特点:增加术前癌症患者心肺储备功能，扶正固本，提高人体免疫力；针对术后患者，可加快刀口愈合、抗炎镇痛、防治感染、防止并发症。3、&&放、化疗期间服用方法：正常量服用，每日两次，每次两粒长期服用&&&&&&&&&&&&功效特点：减轻放疗时的消化道和黏膜反应、骨髓抑制和局部渗出炎性改变。改善化疗所致的毒副反应，如恶心、呕吐、疲劳、感染、出血、脱发、胃口不好和睡眠不佳等，增强患者免疫功能，提高抗病能力，减少感染机会，增加病人组织器官对放、化疗的耐受性。对抗放、化疗对外周血细胞造成的伤害，对骨髓造血功能也具有明显的保护和促进作用。4、&&癌症危重、晚期服用方法：加量服用，每日两次，每次4粒，长期服用。控制病情，改善生活质量，延长生命。功效特点：提高危重晚期患者自身免疫功能，控制病情进展，改善体质虚弱、精神萎顿的状况，减轻患者疼痛、胸闷、呼吸困难等症状，促进患者食欲、睡眠的改善，延长生命，增加康复希望。5、&&癌症康复期服用方法：正常量服用，每日两次，每次两粒，长期服用。有效消除体内残余肿瘤细胞和微小病灶，增强体质，巩固疗效，预防复发和转移。功效特点：治疗后0到3年恢复期内是肿瘤复发、转移的高峰期，可以加强此时期的康复调养。改善癌症患者身体内环境，改善体质，扶正固本，根除癌细胞生存的土壤。预防前期治疗手术、放疗、化疗所产生的后遗症和并发症，避免由于后遗症和并发症造成的机体功能破坏、对生活质量的影响。6、&&提高免疫、抗疲劳服用方法：正常量服用，每日两次，每次两粒。重建免疫平衡，强健体质。功效特点：针对亚健康人群和年老体弱、术后恢复、外伤愈合和产后调理等元气受损人群。益气补血、扶正固本、美容养颜。
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