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弥漫性大B细胞淋巴瘤各免疫组化亚组中bcl-6基因重排及Ki-67、Bcl-2蛋白表达的临床病理意义.pdf47页
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南昌大学医学院
硕士学位论文
弥漫性大B细胞淋巴瘤各免疫组化亚组中bcl-6基因重排及Ki-
67、Bcl-2蛋白表达的临床病理意义
姓名：夏云
申请学位级别：硕士
专业：病理学与病理生理学
指导教师：路名芝
目的：研究弥漫性大B细胞淋巴瘤 diffuselarge
组化亚组的bcl．6基因重排、Ki．67、Bcl．2蛋白表达及其临床病理意义。
方法：运用组织芯片技术，应用荧光原位杂交 FISH 技术检测组织芯片中106
组化分组；另外应用免疫组织化学检测Ⅺ．67、Bcl．2的表达，结合临床病理资
料，分析bcl．6基因重排与Ki．67、Bcl．2的表达之间的相关性。
结果：106例DLBCL被分为三个免疫组化亚组，其中CD5阳性DLBCL
性DLBCL3例未检测出基因重排。在23例有基因重排的DLBCL中，Bcl．6蛋
各形态学分组在结内和结外之间有差异 P 0．027 。
结论： 1 本研究CD5阳性DLBCL发病率为2．8％，低于国外和国内所报道的发
但本研究显示它们之间无直接相关性； 3 Bcl．6蛋白与Ki．67蛋白表达之间可能
存在相关性，且这二者都被认为与细胞周期及增殖调控有关，提示二者都参与
肿瘤的发生。
关键词：淋巴瘤；免疫组化亚组；bcl．6基因重排；荧光原位杂交；免疫组化；
组织微阵列
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时间：日14:33
来源：当代医学
作者：曹军宁
　　Jun-ning CAO
　　复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科， 200032， 上海
　　Department of Medical Oncology, Fudan University Cancer Hospital,
Shanghai , 200032, China
　　通讯作者:曹军宁
　　Corresponding : Jun-ning CAO
　　Email:
　　弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,
DLBCL）是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现、组织形态和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。在欧美国家，DLBCL的发病率约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%，在亚洲国家占NHL大于40%，而我国的发病率缺乏确切的统计资料。DLBCL可发生于任何年龄，但以老年人多见，中位发病年龄为60～64岁，男性稍多于女性。临床上以迅速增大的无痛性肿块为典型表现，约三分之一患者伴有B症状（发热、盗汗、体重减轻），骨髓累及的发生率为16%。肿瘤主要发生在淋巴结内，约超过30%的患者表现为局限的淋巴结外首发病灶。结外病灶常见于胃肠道、骨和中枢神经系统。DLBCL的治疗以化疗为主。接受包含蒽环类药物的联合化疗后，约半数病人可获得5年生存率。免疫化疗使得DLBCL患者的长期生存率进一步提高，较传统化疗延长了超过10％的长期生存率。本文将介绍近年来DLBCL的临床研究进展。
　　1　2008年WHO DLBCL病理分类的修订
　　2008年WHO对恶性淋巴瘤的病理分类进行了新的修订[1]。新的分类中，将不能归入已知任何类型的大B细胞淋巴瘤归类为弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指性（DLBCL，NOS）。这是DLBCL中最为常见的一种类型，包括富T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统（CNS）DLBCL、原发性皮肤DLBCL，“腿型”、　老年人EBV阳性DLBCL。
　　原发性皮肤DLBCL，“腿型”，是一种独立的皮肤恶性淋巴瘤，其生物学行为表现为侵袭性的特点，约占所有皮肤B细胞淋巴瘤的5％～10％。该疾病好发于老年女性，中位发病年龄70岁。肿瘤大多位于小腿，单个或多个皮肤结节，可伴有溃疡，生长迅速。皮肤结节也可见于大腿，偶见于其他部位。免疫组化显示肿瘤细胞起源于活化B细胞，CD20+、bcl2+/-、CD10-、bcl6+/-和MUM-1+。原发性皮肤DLBCL，“腿型”的预后较其他原发于皮肤的B细胞恶性淋巴瘤差。EBV阳性的DLBCL，好发于老年男性，EBV阳性（LMP-1和EBER阳性），预后差。WHO病理分类中将这些亚型独立区分的目的是为了更好地研究其疾病特点，并寻求更佳的治疗方法。
　　2　DLBCL的免疫组化亚型
　　DLBCL是一种具有临床异质性的肿瘤，同样接受含蒽环类药物化疗后患者的预后不尽相同。Alizadeh 等[2]首先将cDNA
微阵列技术应用于DLBCL基因表达谱的研究。根据基因表达将DLBCL分为生发中心B细胞样（germinal centre B-cell-like,
GCB）和活化B细胞样（activated B-cell-like,
ABC）两种亚型。前者表达正常生发中心B细胞基因特征，具有比低表达者明显长的生存期。Rosenwald等[3]根据基因表达的研究结果将DLBCL分为GCB、ABC和第3型（后两者统称为Non-GCB型），其中GCB型预后明显好于其它两型。在含蒽环类化疗基础上，GCB型和Non-GCB型的5年生存率分别为76％和34％。
　　根据基因表达谱研究得到的两个亚型，可以反应DLBCL的不同肿瘤分子生物学行为。但基因表达谱研究尚未普遍应用于临床。有作者[4]应用免疫组化的方法检测3项基因（CD10,
bcl-6,MUM-1）表达，确定DLBCL的GCB和Non-GCB亚型。与基因表达谱结果相比，免疫组化分型的符合率超过80％。在2008年WHO恶性淋巴瘤病理分型修订中，建议可用免疫组化方法对DLBCL进行分子分型。
　　临床研究发现，GCB型和Non-GCB型患者对免疫化疗具有不同的反应。特别是对于预后差的Non-GCB型，免疫化疗可显著改善患者的生存。Farinha
等[5]分析了R-CHOP和CHOP对GCB型和Non-GCB型患者疗效的差别。联合利妥昔单抗可增加Non-效[16]。临床研究表明，乙肝病毒携带的恶性淋巴瘤患者，在开始化疗前预防性给予拉米夫定治疗，并持续给药至化疗全程结束后，能够明显减少乙肝病毒再激活[17-18]。已有报道显示，在利妥昔单抗加化疗的同时，预防性应用拉米夫定可以减少乙肝病毒再激活。
　　2009版的NCCN恶性淋巴瘤治疗指南中，增加了“利妥昔单抗和病毒激活”章节。NCCN指南建议，HBsAg、HBeAg、anti-HBc和HBV
DNA负荷阳性的患者，接受利妥昔单抗和化疗时，应预防性应用拉米夫定；或化疗期间密切监测乙肝病毒负荷的变化，一旦病毒负荷升高立即治疗性给予拉米夫定。Lau等[18]发表的小样本的临床试验中，随机比较了化疗同时预防性给予拉米夫定或乙肝病毒负荷增加后治疗性给予拉米夫定两组患者，两者HBV再激活比例分别为0和53％，急性肝炎发生率发表为0和47％，显示了预防性治疗的优势。值得注意的是，应用拉米夫定治疗乙肝一年后32％患者产生耐药性病毒突变。预防性治疗还可考虑新一代的抗病毒药物阿德福韦或恩替卡韦。
　　参考文献& Reference
　　1.Swerdlow SH,Campo E,Harris NL,et al.WHO Classification of Tumours of
Haematopoietic and Lymphoid Tissue.IARC,Lyon 2008.
　　2.Alizadeh AA,Eisen MB,Davis RE,et al.Distinct types of diffuse large
B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature, 2000,
403(6769): 503-511.
　　3.Rosenwald A,Wright G,Chan WC,et al.The use of molecular profiling to
predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma.N Eng J
　　4.Hans CP,Weisenburger DD,Greiner TC,et al. Confirmation of the
molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by
immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood,):275-282.
　　5.Farinha& P,Sehn L,Skinnider B,et al.Addition of Rituximab (R) to
CHOP Improves Survival in the Non-GCB Subtype of Diffuse Large B Cell Lymphoma
(DLBCL).Blood,a.
　　6.Nyman H,Adde M,Karjalainen-Lindsberg ML, et al.Prognostic Impact of
Immunohistochemically -Defined Germinal Centre Phenotype in Diffuse Large B-Cell
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　　7.Fu K,Perry K,Smith L,et al.Effect of addition of rituximab to CHOP on
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　　8.Coiffier B,Lepage E,Briere J,et al.CHOP chemotherapy plus rituximab
compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell
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　　9.Feugier P,Van Hoof A,Sebban C,et al.Long-term results of the R-CHOP
study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma:a
study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol,2005,
　　10.Coiffier B,Feugier P,Mounier N,et al.Long-term results of the GELA
study comparing R-CHOP and CHOP chemotherapy in older patients with diffuse
large B-cell lymphoma show good survival in poor-risk patients.J Clin Oncol,
S)(June 20 Supplement):8009
　　11.Pfreundschuh M,Truemper L,Gill D,et al.First Analysis of the
Completed Mabthera International (Mint)Trial in Young Patients with Low-Risk
Diffuse Large B-Cell Lymphoma(DLBCL): Addition of Rituximab to a CHOP-Like
Regimen Significantly Improves Outcome of All Patients with the Identification
of a Very Favorable Subgroup with IPI=O and No Bulky Disease.
Blood,a(Abstract 157).
　　12.Pfreundschuh M,Kloess M,Schmits R,et al.Six, not eight cycles of
bi-weekly CHOP with rituximab(R-CHOP-14) is the preferred treatment for elderly
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　　14.Morrison V,Weller E,Habermann T,et al. Maintenance
rituximab(MR)compared to observation(OBS)after R-CHOP or CHOP in older
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E update. J Clin Oncol,S)(June20 Supplement):8011
　　15.Wang F,Xu RH,Han B,et al.High Incidence of Hepatitis B Virus
Infection in B-cell Subtype Non-Hodgkin Lymphoma Compared With Other
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　　16.Simpson ND,Simpson PW,Ahmed AM,et al. Prophylaxis against
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　　17.Li YH,He YF,Jiang WQ,et al.Lamivudine prophylaxis reduces the
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　　18.Lau GK,Yiu HH,Fong DY,et al.Early is superior to deferred preemptive
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DLBCL的一线治疗
全网发布： 21:53
　　弥漫性大 B 细胞(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现、组织形态和预后等多方面具有很大异质性的恶性。DLBCL 可发生于任何年龄，但以老年人多见，中位发病年龄为60~64 岁，男性稍多于女性。临床上以迅速增大的无痛性肿块为典型表现，约三分之一患者伴有 B 症状，骨髓累及的发生率为 16%。肿瘤主要发生在淋巴结内，约超过 30%的患者表现为局限的淋巴结外首发病灶。结外病灶常见于胃肠道、骨和中枢神经系统。DLBCL 典型的免疫组化表达为：CD20+、CD45+、CD79a+、Ki67+、CD3-。分子遗传学检测可显示 bcl-2、bcl-1、c-myc 抗原受体基因重排。包括蒽环类药物的联合化疗使 DLBCL 成为有可能治愈的肿瘤，但仍有许多患者因该病而死亡。国际预后指数(IPI)包括了侵袭性淋巴瘤(其中大部分为 DLBCL)具有独立预后价值的 5 项临床特征。根据 IPI积分，将侵袭性淋巴瘤患者进行危险性分组：0~1 分为低度危险，2 分为低到中度危险，3 分为中到高度危险，4~5 分为高度危险。各组化疗 CR 率和 5 年生存率分别为，低危组 87%和 73%，低到中危组 67%和 51%，中到高危组 55%和 43%，高危组 44%和 26%。全组 5 年生存率 52%。　一、局限期(Ⅰ~Ⅱ期)DLBCL 的治疗　　对于局限期(Ⅰ~Ⅱ期)DLBCL，目前认为联合化疗加累及野放疗是标准的治疗方法。ECOG1484 的研究针对的是Ⅰ期大肿块和Ⅱ期DLBCL 患者，同样显示 8 周期 CHOP 加累及野放疗组的生存率优于单化疗组，5 年无复发生存率分别为73%和 58%(P=0.03)，5 年生存率分别为 84%和 70%(P=0.06)。　　Miller 等[3]报告，在 3 疗程 CHOP+放疗基础上增加 4 次利妥昔单抗注射治疗局限期(有至少 1 项预后不良因素的Ⅰ期或Ⅱ期非巨块性)DLBCL 患者，2 年无进展生存率和总生存率分别是 94%和 95%。结合利妥昔单抗在广泛期 DLBCL 中的研究结果，有理由认为对于局限期 DLBCL，RCHOP 优于 CHOP。　　因此，短程的免疫化疗加累及野放疗对于低复发危险的局限期患者是疗效肯定的治疗方法，而具有预后不良因素的患者则需要 6~8 疗程的化疗或研究新的治疗方法。　　二、播散性(Ⅲ-Ⅳ期)DLBCL 的治疗　　播散性 DLBCL 的治疗以化疗为主，部分患者通过化疗可获治愈。多年来，CHOP 方案一直是主要的可选方案。特别是 1993 年 Fisher 等报道了大样本随机试验结果，比较了 CHOP 方案和第二、三代更强烈的 m-BACOD、ProMACE/CytaBOM 和 MACOP-B 方案。该研究显示，和 CHOP 相比，新方案无论在无复发生存率或总生存率方面都无显著改善，而毒性反而大于 CHOP 方案。然而，DLBCL 患者接受以蒽环类为基础的化疗治愈率不足 50%，需研究新的方案以改善患者的生存。　　三、提高化疗剂量密度的研究　分析NHL-B1研究可以看出，对于年轻预后好的DLBCL患者，CHOEP比CHOP提高了12%的5年EFS，但2周方案仅比3周方案提高5.8%的OS。虽然研究没有直接比较CHOEP-21和CHOEP-14方案，但年轻患者对于后者方案的毒性耐受尚可，因此仍可将CHOEP-14方案作为此类患者的治疗选择。NHL-B2研究结果表明，无论EFS还是OS，CHOP-14均优于CHOP-21。由于老年患者不能耐受CHOEP-14的毒性，实际完成的剂量强度不足。而在G-CSF的支持下，CHOP-14的血液学毒性可以耐受，目前已成为老年DLBCL治疗的新标准。四、免疫化疗　　抗 CD20 的单克隆抗体利妥昔单抗联合 CHOP 治疗 DLBCL 的临床研究显示了比单纯 CHOP 治疗在生存期方面的优势。GELA 98.5 试验[6]入选了老年初治 DLBCL 患者，随机接受 8 周期 CHOP 或 8 周期CHOP 加利妥昔单抗。CHOP 加利妥昔单抗组比 CHOP 组 CR 率提高(76%比 63%，P=0.005)，生存期延长。5 年随访结果显示[7]，CHOP 加利妥昔单抗组 5 年生存率 58%，而 CHOP 组为 45%。MInT 试验[9]入选的是 18~60 岁，IPI 评分 0~1 分的 DLBCL 患者，随机接受 6 周期 CHOP 样方案化疗加利妥昔单抗或 6 周期 CHOP 样方案化疗。化疗联合利妥昔单抗的 CR 率比单用化疗明显提高(86%比68%，P<0.000)。中位随访 23 个月，化疗联合利妥昔单抗组显示了生存优势(95%比 86%，P<0.001)。MInT试验肯定了 GELA 试验的结果，两项研究中联合利妥昔单抗并未增加毒性。CHOP 加利妥昔单抗已成为播散性 DLBCL 的标准治疗。目前，被广泛接受的播散性 DLBCL 的一线标准治疗方案仍为 R-CHOP-21。另一项由 GELA 组织的直接比较 R-CHOP-21 和 R-CHOP-14 的研究正在进行中，其结果将解答是否 R-CHOP-14 优于 R-CHOP-21的疑问。五、利妥昔单抗维持治疗　　利妥昔单抗维持治疗可使患者获得生存期的延长，毒性可以耐受，已得到了多项 III 期临床试验的肯定。然而，利妥昔单抗维持治疗对于 DLBCL 患者尚无明确延长生存期的临床研究证据。利妥昔单抗维持治疗方案为 375mg/m2 每周 1次×4 次，每 6 月重复×4 疗程。　　虽然 CHOP 诱导化疗后给予 MR 可提高 FFS， MR 只应用于获 CR/PR 的患者。但因此对于老年 DLBCL患者，应推荐给予 R-CHOP 治疗。六、生物标记对治疗选择的影响　　2000 年，Alizadeh 等首先将 cDNA 微阵列技术应用于 DLBCL 基因表达的研究， DLBCL 分为生发将中心 B 细胞样(germinal centre B-cell-like，GCB)和活化 B 细胞样(activated B-cell-like，ABC)两种亚型。前者表达正常生发中心 B 细胞基因特征，具有比低表达者明显长的生存期。Rosenwald 等根据基因表达的研究结果将 DLBCL 分为 GCB、ABC 和第 3 型，其中 GCB 型预后明显好于其它两型，GCB 型和 Non-GCB型的 5 年生存率分别为 76%和 34%。临床研究发现，GCB 型和 Non-GCB 型患者对免疫化疗具有不同的反应。特别是对于预后差的Non-GCB 型，免疫化疗可显著改善患者的生存。Farinha 等[13]分析了 R-CHOP 和 CHOP 对 GCB 型和Non-GCB 型患者疗效的差别。型为 47%( P =0.012)。2007 年 ASCO 发表的另一项历史对照研究表明，无论 GCB 型或 Non-GCB 型，R-CHOP 比 CHOP 均能提高 OS。由此可见，Non-GCB 型患者能够更多地从免疫化疗中获益。另外，免疫化疗可能消除了 GCB/Non-GCB 分型对预后的预测价值。接受 R-CHOP 或 CHOP 治疗后生存期无差别。但 bcl-6 表达阴性的患者，接受 R-CHOP 比 CHOP可明显改善 FFS 和 2 年 OS(79%比 17%，P=0.0003)[16]。　　七、小结　　局限期 DLBCL 是可望获得治愈的恶性肿瘤，一旦确诊应准确分期，评价预后不良因素，选择规范的综合治疗方案。对于播散性 DLBCL，免疫化疗问世是一个突破性的进展。由于利妥昔单抗疗效肯定，未明显增加治疗毒性，在国外已成为 DLBCL 一线标准治疗。据国内的研究显示，中国 Non-GCB 型患者的比例多于西方国家，约占 70%。 Non-GCB 型患者可以更多地从免疫化疗中获益。
发表于： 22:17
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弥漫性大B细胞性淋巴瘤中CARMA1基因突变的检测及意义
摘　要：目的 了解CARMA1基因在弥漫性大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）中的突变情况,及其与DLBCL临床病理特征的关系.方法 采用免疫组化方法检测54例DLBCL中CD10、bcl-6、mum-1和Ki-67表达情况以确定DLBCL细胞来源及增殖活性;进行石蜡组织DNA的提取.聚合酶链反应（PCR）扩增CARMA1基因外显子5、6、7、8、9,DNA直接测序检测其突变情况,并进行临床资料分析及随访.结果 54例DLBCL标本中有4例发生错义突变（7.4％）,突变位点为第8外显子的110850碱基处,G突变为A.4例均为结外（胃肠）DLBCL,其中1例为GCB-DLBCL（5％）,3例为ABC-DLBCL（8.8％）.4例Ⅳ期3例,Ⅲ期1例,均浸润消化道全层并累及肠外脂肪组织,1例并出现淋巴结受累.LDH均升高,国际预后指数（IPI）3例为4分（高危）,1例为3分（中高危）;4例中3例死亡,有2例存活时间仅2年.结论 在少部分DLBCL中存在CARMA1基因的错义突变,且该突变可能与DLBCL的不良预后有关.
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