为什么连小孩子都不相信的“长生不老药”，大人们却信了？古代时，“长生不老”、“延年益寿”等都是“上层阶级”追求的终极目标，所以各种灵丹妙药应运而生；如今，生活水平提升，教育发展进步，各种“抗衰老”、“逆龄生长”宣称的食品、保健品层出不穷；但有点不可思议的是，在21世纪的今天，仍然有“长寿药”备受消费者追捧：2013年，哈佛大学一个研究团队发现了一种名为“β-烟酰胺单核苷酸（NMN）”的物质，宣称能够有效延长小白鼠的寿命，制造商们便从中发现商机，此后各种含有NMN成分的食用产品在国外及国内网站上卖得火热；2017年，富豪李嘉诚在服用美国公司ChromaDex一款含有NR（NMN的前体）的补充剂后表示“感觉回到20岁”，随即投资2500万美元；2019年，商界大佬潘石屹发微博亲证，吃了麻省理工学院研发的一款NMN产品后，指甲长得很快；除了富豪圈的大咖，还有学术圈的大咖也对NMN抗衰老的理念表示支持，其中不乏有诺贝尔得奖者……在这些权威人士的认证下，在那些顶流人群的推动下，NMN迅速成为了风靡市场的香饽饽，各大媒体平台争相报道，各大小型企业争相生产，于是像滚雪球一样越滚越大，NMN被传得神乎其神！为什么连小孩子都不相信的“长生不老药”，大人们却信了？Foodaily今天将带大家揭开NMN这一传奇的面纱！01 NMN是谁？被“神化”了的NMN其实也不过是人体中很常见的维生素B3（又名烟酰胺）的衍生物，学名为“烟酰胺腺嘌呤单核苷酸”，以两种形式——α和β——存在于部分水果蔬菜（花椰菜、卷心菜、牛油果、番茄）和禽肉（牛肉）中，而发挥生物活性作用的主要成分是β-NMN。当NMN被吸收入人体后，可以直接跨越细胞膜，通过线粒体等“能量加工器”转化为辅酶NAD+（氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸），而这一辅酶参与了机体内几乎所有的生理反应，如能量生成、损伤修复、新陈代谢、组织再生等。图片来源：《NMN品类发展白皮书》 NAD+合成途径此外，研究表明，体内的NAD+会随着年龄的增长而逐渐减少，而直接补充这一辅酶又不易被人体吸收，所以，作为NAD+的前身——NMN既好吸收又可体外合成——成为了当之无愧的明星产品。02 NMN究竟“神话”在哪里？1、支持NAD+生成，延缓机体衰老进程早在1904年，NAD+就在酿酒过程中被发现，因其在酵母细胞代谢过程中的关键作用——提供能量——而被不断探究。烟酸、烟酰胺、烟酰胺核糖、NMN等NAD+前体在一次次实验中被挖掘出来，尤其是它们的抗衰老、延长寿命的作用成为了经久不衰的热门话题。1937年，生化学家ConradElvehjem利用烟酸治疗了狗的糙皮病，自此便开始应用在疾病治疗中；而它经过酰胺化便可成为烟酰胺，至今都活跃在各大品牌的美白护肤品中。1944年，烟酰胺核糖被发现能够促进流感嗜血杆菌的生长；60年后，它才作为NAD+的前体应用于抗衰老研究。2007年，美国爱荷华大学生物化学系教授CharlesBrenner发现了NMN延缓衰老的作用，此后对于NMN的研究就没有停止过步伐。2013年，哈佛大学医学院David Sinclair教授的团队分别对6个月大和22个月大的小鼠服用PBS（磷酸盐缓冲溶液，可作为安慰剂即没有治疗作用）和NMN，一周之后，他们发现22个月大的老鼠体内的NAD+和ATP的量有显著的上升，还有一些其他的衰老方面的生化指标也都有所逆转。[1]图片来源：文献[1] 图E：6个月和22个月大的老鼠分别使用PBS和NMN之后，体内的NAD+的含量变化；图I：6个月和22个月大的老鼠分别使用PBS和NMN之后，体内的ATP的含量变化以上四种物质发挥作用的机制，均是在细胞内转化为NAD+之后，提高线粒体的活性，加速组织修复和再生，辅助机体新陈代谢，从而提高人体免疫力、延缓衰老。但是，相关研究表明，烟酸会引起皮肤潮红、肝脏毒性等不良反应，烟酰胺在体内逗留时间过短、药效发挥不充分，只有烟酰胺核糖和NMN不仅副作用少，还具有良好的口服生物利用性。因此，NMN和烟酰胺核糖更多地被运用于膳食补充剂等保健品中。2、激活蛋白家族Sirtuins，参与生理反应Sirtuins家族共有7种蛋白，分别存在于细胞核、细胞质和线粒体中，各司其职。继20世纪70年代，遗传学专家Amar Klar博士发现了第一个SIR2蛋白之后，SIR3、SIR4、SIR5等其他蛋白被陆陆续续挖掘出来。随着科学家对这些蛋白的深入研究，它们的功效以及机制逐渐明了。有参与调控热量限制的SIR2，有加快细胞修复、降低细胞对氧化损伤敏感性的SIR6，还有限制肿瘤细胞生长发育的SIR7……因此，这一家族被人们称为“抗衰老蛋白家族”。而该蛋白的活化依赖的正是NAD+的催化作用，也可以说，NAD+发挥抗衰老的重要途径之一便是激活Sirtuins蛋白，使其调控细胞的新陈代谢以及基因的修复应激等过程。2019年，科罗拉多大学生理学系的一个团队开展了一项实验，分别把年轻老鼠和年老老鼠分成对照组和NMN组，结果得出不管是年轻还是年老的老鼠体内，补充了NMN之后SIR1蛋白的水平都有显著的提高。此外，通过比较主动脉中乙酰化NFκB/总NFκB（比值越高，SIR1活性越低）这一数值发现，补充NMN能有效降低老年老鼠组的这一数值，也就是说，能有效恢复老龄化主动脉的SIR1活性。[2]图片来源：文献[2] YC：年轻小鼠对照组；OC：年老小鼠对照组；YNNM：年轻小鼠NMN组；ONMN：年老小鼠NMN组：图A：SIRT1蛋白含量；图B：乙酰化NFκB/总NFκB比值变化3、修复基因损伤，延长细胞寿命《Nature》杂志上曾发表过一篇文章，揭示了PARP酶对断裂的DNA进行修复的过程与分子机制，为癌细胞对抗癌药物产生耐药性提供了新的破解思路。而这个酶起效的重要底物之一就是NAD+。当NAD+水平下降时，PARP酶被迫与另外一个因子结合而失去修复DNA的作用；当NAD+水平上升时，PARP的修复作用才会恢复。2017年，哈佛大学医学院在《Science》杂志上发表一项研究，把22个月大的老鼠分成两组，同时暴露于辐射状态，一组作为对照组——不作治疗，一组作为实验组——腹腔注射NMN 500mg/kg/天，一周之后，注射NMN组的老鼠体内的NAD+水平明显升高，同时，PARP与另一因子的结合过程显著受到干扰。[3]图片来源：文献[3] 图D：暴露辐射的22个月大的老鼠，腹腔注射PBS和NMN之后NAD+含量变化；图E：暴露辐射的22个月大的老鼠，腹腔注射PBS和NMN之后结合物的浓度变化因此，腹腔内注射NMN能间接修复基因损伤。4、维持新陈代谢，协助体重管理提到“新陈代谢”一词，想必大家都不会陌生，减肥、美容、康复、祛痘、抗衰老等各个过程中都会涉及到。俗话说，旧的不去，新的不来，只有把那些失效的、功能减退的、衰老的东西从体内排出，才能促使全新的、功能健全的、活性的物质生成，而这种不断进行的物质交换和代谢平衡，恰是维持生命的关键环节，也是保持体重的本质所在。2017年，新南威尔士大学的一支团队以遗传性肥胖的小鼠为研究对象，分别给予NMN和运动，结果显示两者均能减少体重，改善葡萄糖耐受性和线粒体功能；但是，NMN在肝脏的脂肪分解代谢和合成代谢上比运动更有效。[4]2019年，马里兰大学向老鼠注射NMN，发现能促进老鼠大脑的海马体中的线粒体NAD+水平增加，促使脑组织的能量分子ATP上升，提高线粒体中抗氧化酶的活性，提高机体能量代谢。[5]图片来源：文献[5] 图C：注射NMN后老鼠大脑的海马体中的线粒体NAD+水平变化；图E：射NMN后老鼠大脑的海马体中的线粒体ATP水平变化5、改善血管弹性，促进心脑血管健康随着久坐式工作及西餐式饮食的流行，肥胖成为了新一代人群的象征，可怕的是，脂肪不仅会堆积在皮下及内脏器官，还会在血管壁内沉积，从而导致一系列的血管疾病。此外，年龄的增长又会让血管逐渐丧失弹性和柔软性，干巴巴的血管无法有效搬运氧气和二氧化碳、营养物质和代谢废物等，使人体的组织器官如同一潭死水，失去活力。人体最重要的两大器官——心和脑——失去了血液的供应，就像鱼儿离开了水，人体的健康失去了保障。2018年，哈佛大学医学院DavidSinclair教授率领团队，对18个月大的老鼠喂服NMN持续2个月，发现这批老鼠的毛细血管的数量和密度恢复到了年轻小鼠的水平，而且运动耐力提升58-80%。[6]图片来源：文献[6] 在低强度和高强度运动试验下，喂服NMN的小鼠的运动耐力的变化另外有研究表明，腹腔内注射NMN，不仅能防止缺血期间心脏中NAD+的减少，保护心脏免受缺血/再灌注损伤（可以理解为给一个饿极了的人吃大鱼大肉，反而会对本就脆弱的胃肠道增加更大的负担）；还能减轻大脑微血管内皮细胞的氧化应激，保护血管内皮的功能。[7,8]6、改善胰岛素抵抗通俗而言，胰岛素抵抗就意味着机体对胰岛素的敏感性低，这些胰岛素就失去了效果；当人体摄入葡萄糖时，没有足够有效的胰岛素去降低血糖，就会导致糖尿病。华盛顿大学医学院的Kelly L.Stromsdorfer博士发现肥胖小鼠和老年小鼠体内的NAD+水平下降，与器官的胰岛素抵抗相关。他们建立胰岛素抵抗的小鼠模型，通过在饮用水中注射NMN喂养小鼠，发现其体内的血糖水平明显下降。[9]可见，NMN对胰岛素抵抗有逆转作用。图片来源：文献[9] 图B：NMN喂养之后的小鼠体内NAD+的含量变化；图C：注射NMN之后小鼠体内血糖水平随时间的变化7、防止骨密度下降随着年龄的增长，不仅人体的外貌出现衰老，体内的脏器也会功能减退。衰老永远不会缺席，却可以迟到。通过人为的补充营养或良好的生活习惯，可以有效较少衰老因素的堆积，从而延缓衰老的进程。2016年，华盛顿大学开展了一项长期试验——将口服12个月NMN和正常衰老的小鼠对比，发现口服组能有效消除各种与衰老相关的生理衰退，如体重增加、代谢降低、体力不足、视力减退、免疫力低、骨密度下降等，且没有毒副作用。[10]图片来源：文献[10] 红色代表口服NMN组；图F：骨密度03 如此高深莫测的NMN如何制成？又如何呈现在世人面前？1、生产方法及质量保障随着科学技术的发展，NMN原料的生产方式在不断进步。最原始的就是发酵法，就像酿酒的过程，让微生物慢慢地进行合成反应，但是这种方式可控性很差，效率低，成本高，不利于工业化生产。进一步是化学合成法，不同的化合物以各种有机溶剂为媒介发生反应，相比发酵法，这一方式简单、成本低，但是在中国一般不予批准利用化学合成工艺获得的纯化合物。最安全、最高效的就是生物酶催化法，利用酶的催化作用，将生物合成反应进行彻底，提高原料的纯度，另外酶的定向进化技术又加速了反应，提升了效率。在此法基础上，科学家又应用了酶定向进化技术，极大地提升了生产效率与产品品质。考虑到食品安全的问题，在生产过程中，除了原料外，辅料等加工助剂都需要符合美国药典-国家处方局或者欧洲药典或者FDA非活性成分指南等文献的规定和标准。另外，产品的包装如胶囊壳也必须要保证其安全性和适用性。当然，不同国家的生产要求也不同，英国有《食品安全全球标准》、欧洲有欧盟动物源性产品注册、美国有《动态药品生产管理规范》等认证，进口到国内，还需要得到《食品安全国家标准保健食品》的认证。2、NMN在市场上的产品形式目前市场上的 NMN 制剂分为单方制剂和复配制剂两种，剂型以片剂、胶囊剂为主，也有粉剂和舌下含片。Prohealth自1988年成立以来，一直努力帮助人们变得健康，目前旗下的ProHealth Longevity根据历年来的科学研究结果，致力于用最优质的原材料打造出最符合质量标准的NMN产品，延缓人们的衰老。该产品通常有粉末、缓释片、锭剂和胶囊四种形式，其中有款最新的延迟释放抗酸胶囊获得了专利，可以保护NMN免受胃酸的侵害，直接护送到小肠被吸收。图片来源：prohealthlongevityDoubleWood将NMN制成胶囊形式，建议每天的剂量为250-500mg。NMN吸收速度非常快，半衰期短，如果要在一天中尽可能多的时间内保持较高的NAD +水平，建议上下午各一粒；如果要服用更高的剂量，可以早上服用一粒125毫克的胶囊，然后根据总剂量继续每1-3小时再服用一粒额外的胶囊。图片来源：doublewoodsupplementsAliveByNature主要有脂质体舌下凝胶、舌下含服粉末或片剂、经皮的乳液或精华素以及鼻内喷剂四种形式其中，脂质体由磷脂组成，能和细胞膜充分地结合在一起，促进营养物质的吸收；另外，脂质体还有延缓释放的特点，延长活性物质的生物利用时间，而且，它直接从舌下的淋巴管等途径直接吸收入血液，绕过胃肠道而充分发挥药效。而鼻内喷剂是将NAD+直接递送到大脑的最有效、最迅速的方法，绕过血脑屏障减少全身不良反应，局部用药可减少药物剂量。图片来源：alivebyscience04 NMN在中国市场的现状如何？1、消费者：精神状态变好，各种功能有待认识当下，NMN逐渐进入中国消费者的视线，成为中国主流电商平台上常见的营养补充剂，但消费者们仍然普遍缺乏相关专业知识，尚难辨别NMN产品优劣，并对其功效认识不完全。去年10月，艾瑞咨询公司对1220个日常拥有服用保健品习惯的人群进行调查，发现其中有30.3%的人服用过NMN保健品。虽然NMN在国外已有长达两个世纪的历史，但是真正在国内打开市场也就在近几年。在369个服用NMN保健品的人群中，有将近一半的人是在近一年内接触到NMN产品的。注：2020年5-9月“NMN”天猫搜索人气；数据来源：艾瑞咨询在绝大多数人的认知里，NMN最主要的功效就是增强免疫力和改善睡眠，其实，这只是冰山一角，可见，消费群体对于NMN的了解不够充分，但是有78.5%的消费者愿意进一步了解。除此以外，受访者对产品的价格有很大的包容性，平均价格接受值在1511.9元，这或许和他们服用NMN产品之后达到的功效相关。而在服用NMN成分的保健品后，受访者感到最明显的效果是精神状态变好和精力旺盛，其次是皮肤紧致有光泽，再次是睡眠质量的提高，当然，还有少数人觉得视力、记忆力、食欲都有所改善。注：2020 年受访消费者 NMN 成分保健品使用效果；数据来源：艾瑞咨询2、主要依赖跨境电商进入国内市场，标准质量参差不齐因NMN在国内尚不可用于食品生产，所以当下国内市场上，众多品牌的NMN产品主要靠境外制造并通过跨境电商进入国内市场到达消费端。由于各出口国的相关管理制度不同，使NMN类产品的管理类别、定义和产品标准等差异非常大，例如在日本是普通食品，在美国属于膳食补充剂，在加拿大是天然健康产品，在欧盟是食品补充剂，在澳洲是补充药品等。不过，产品的安全与品质首先决定于NMN原料的质量。目前，中国是世界上最主要的NMN原料生产国，但是尚无公开发布的NMN原料标准，原料生产企业执行的都是自己的企业标准，这样势必造成 NMN原料的关键指标甚至安全性指标参差不齐的现状。可见，为促进NMN品类产品行业的健康发展，建立NMN原料的行业标准势在必行。综上所述，NMN在中国的市场虽处于起步阶段，却仍有潜在的消费群体和较大的销售空间待发掘。05 小结经过数十年的科学研究，NMN与促进新陈代谢、改善血管功能、防止骨密度下降等相关，但这些都是基于动物实验，尚不能照搬到人体，功效、合适剂量、不良反应、疗程等都是一个未知数。目前公开的人体临床试验仅一项，为2019年日本庆应大学开展的非随机试验，招募10个健康人，分别给予100mg，250mg和500mg的NMN，以每次服用5min后体内NMN的浓度为终点目标。结果显示，NMN在体内很快就被代谢掉，且没有引起任何不良反应。[11]虽然结果很好看，但是样本量太少，而且没有其他的临床试验加以佐证，未来还需要投入更多的精力开展相关人体试验。据报道，广州体育学院已成立一个关于运动联合NMN营养敢于对中老年人糖尿病前期患者的作用效果的国家重点专项，目前正在大力开展中。相信在不久的将来，NMN保健产品将拥有更加严谨科学的依据，为消费者人身安全权益争取保障。除此以外，NMN的市场需求量暴涨，很多小型企业哪怕没有任何营养补充剂基础业务，也都争相投入资金，以牟取可观利益。再加上媒体流量的大肆宣扬，消费者对产品认知的欠全，行政管理的缺失，国内的NMN产品价格差异大、质量参差不齐，存在一定的市场混乱风险和消费者安全风险。综上，即便NMN的发展空间很大，但想要快速又稳定地立足市场，必须严格规范生产条件，比如对原料进行毒理学评价和安全性评估、严禁使用国家明令禁止的成分等；还需要建立规范，不管是进口、上架，还是宣传、销售等。参考文献：[1]Gomes A P, PriceN L, Ling A J,et al. Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disruptingnuclear-mitochondrial communication during aging[J]. Cell,2013,155(7):1624-1638.[2]de Picciotto N E, Gano L B,Johnson L C, et al. Nicotinamide mononucleotide supplementation reversesvascular dysfunction and oxidative stress with aging in mice[J]. Aging Cell, 2016,15(3):522-530.[3]Li J, Bonkowski M S, Moniot S,et al. A conserved NAD(+) binding pocket that regulates protein-proteininteractions during aging[J]. Science, 2017,355(6331):1312-1317.[4]Uddin G M, Youngson N A, DoyleB M, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation ameliorates theimpact of maternal obesity in mice: comparison with exercise[J]. Sci Rep,2017,7(1):15063.[5]Klimova N, Long A, Kristian T.Nicotinamide mononucleotide alters mitochondrial dynamics by SIRT3-dependent mechanismin male mice[J]. J Neurosci Res, 2019,97(8):975-990.[6]Das A, Huang G X, Bonkowski MS, et al. Impairment of an Endothelial NAD(+)-H2S Signaling Network Is aReversible Cause of Vascular Aging[J]. Cell, 2019,176(4):944-945.[7]Tarantini S, Valcarcel-Ares MN, Toth P, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation rescuescerebromicrovascular endothelial function and neurovascular coupling responsesand improves cognitive
function in agedmice[J]. Redox Biol, 2019,24:101192.[8]Kiss T, Nyul-Toth A,Balasubramanian P, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementationpromotes neurovascular rejuvenation in aged mice: transcriptional footprint ofSIRT1 activation, mitochondrial protection, anti-inflammatory, andanti-apoptotic effects[J]. Geroscience, 2020,42(2):527-546.[9]Stromsdorfer K L, Yamaguchi S,Yoon M J, et al. NAMPT-Mediated NAD(+) Biosynthesis in Adipocytes RegulatesAdipose Tissue Function and Multi-organ Insulin Sensitivity in Mice[J]. CellRep, 2016,16(7):1851-1860.[10]Mills K F, Yoshida S, Stein LR, et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide MitigatesAge-Associated
Physiological Decline inMice[J]. Cell Metab, 2016,24(6):795-806.[11]Irie J, Inagaki E, Fujita M, etal. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinicalparameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men[J].Endocr J, 2020,67(2):153-160.[12] NMN品类发展白皮书，庶正康讯 X 天猫国际，2020年11月.首图来源：Tru Niagen

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NMN等NAD+补剂促癌吗？我们以及我们所邀请的学术专家，在不同场合多次回复过这类问题。为了就该问题进行阶段性系统总结，给“想要抗衰但不想得癌”的读者一个交代，我们查阅了十年NMN、NAD+与肿瘤的研究，理清普通读者、肿瘤患者读者的疑虑，包括：1) NMN、NAD+是帮助还是干扰癌症治疗？2) NMN、NAD+是否会促进健康人患癌？3) NAD+整个代谢网络有多少因素与癌症发生或加剧有关？4) 我们应如何看待现在的NMN、NAD+代谢在癌症研究中的不同声音？此外，文末我们也会附上一些查阅资料后的观点，请大家耐心阅读。随着年龄增加，人体代谢发生转变，NAD+的变化尤其突出。增强NAD+在衰老相关疾病，包括癌症中表现出益处。NMN对癌症的正面作用主要体现在3个方面：延缓衰老从而降低癌症发生发展的风险，强化免疫系统功能，以及减少癌症治疗对器官机能的损害。[1]癌症是衰老相关疾病，因此，NMN补剂作为抗衰老策略，有预防癌症的研究证据也不足为奇。案例一：维稳线粒体，防治肿瘤和神经退行性疾病2021年发表于Curr Med Chem的综述回顾了诸多NMN与线粒体的相关研究，发现维持NAD+池、维持较好的NAD+/NADH浓度比值，有益于维持线粒体正常功能，并且有助于维持各NAD+消耗酶（通常与衰老调控相关）如Sirtuins、聚ADP-核糖聚合酶和CD38/157酶的催化活性。文章认为：包括NMN在内的NAD+补充剂可以作为肿瘤和神经退行性疾病的潜在疗养措施（a possible therapeutic approach）。[2]案例二：预防肝癌在健康细胞向癌细胞转变的过程中，DNA损伤修复不及时是重要原因。早在2014年Cancer Cell、2015年Oncoscience杂志就先后刊登研究，表明在癌基因诱导的肝细胞癌（HCC）发生过程中，NAD+从头合成被抑制导致DNA损伤修复困难，是癌症发生的重要原因。作者认为，倘若在癌基因激活后、HCC发生之前及时补充NAD+，可以一定程度维护肝脏健康，避免悲剧发生（见下图）。但该文同时表示：非癌基因所致的肝癌是否也从NAD+补剂获益尚不得而知。[3]直到近期，关于NAD+预防肝癌的新证据出现了。肝纤维化（俗称肝硬化）可能发展成肝癌，而肝星状细胞 (HSC) 是驱动肝纤维化进展的重要因素。2021年发表于Free Radic Biol Med的哺乳动物研究[4]发现，NMN抑制氧化反应介导的15-OGDH降解，促进前列腺素E2降解并抑制HSC活化；由于HSC活性被抑制，其细胞内的促肝纤维化基因难以转录表达出促肝纤维化的蛋白质，从而预防了肝纤维化的发生发展。文章认为，补充NMN不失为预防肝纤维化所致肝硬化、肝癌的新策略。案例三：预防紫外线所致皮肤光老化紫外线造成皮肤光老化，不仅会让人容貌出现老态，也会增加黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌的风险。2021年重庆教育学院在Front Pharmacol发表研究[5]：联合使用NMN与发酵乳杆菌（L.TKSN041）能显著增强小鼠超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT水平，降低氧化损伤和糖基化终产物，增加皮肤中的NAD+，预防小鼠在UVB紫外线损伤下出现的皮肤老化与病变。癌症的发生发展机制很复杂，至今尚未完全明晰。然后从已有信息来看，不同癌症“受用”的疗法有所差别。近年来，已证实NMN通过延缓免疫细胞衰老、增强免疫细胞功能等机制，在免疫疗法(PD-L1相关)、CAR-T疗法、NK细胞疗法等癌症疗法中发挥积极作用。案例一：NMN增加免疫疗法药性免疫疗法简介：PD-L1是常常于肿瘤细胞表面表达、与肿瘤发生免疫逃逸相关的蛋白。如果肿瘤细胞表面的PD-L1足够多，对肿瘤细胞采用免疫疗法的治疗效果就更好（更不容易损伤到健康细胞）。2020年，由第二军医大学东方肝胆医院、复旦大学附属肿瘤医院发表于Cell Metabolism的研究[6]表明：NAD+充足，可触发NAMPT-TET1-p-STAT1-IRF1-PD-L1细胞级联反应，促进癌细胞表面上表达更高水平的PD-L1蛋白质，从而增强免疫疗法的癌症治疗效果。图：NMN配合免疫疗法(紫色折线)造成肿瘤质量、体积下降案例二：NMN增强NK细胞破坏癌细胞的能力自然杀伤细胞（NK细胞）是人体免疫系统中的“巡逻兵”，它们可对受感染细胞、老化和病变细胞进行识别与杀害。研究表明随着年龄增长，NK细胞表达免疫衰老标志物，并且细胞活性逐渐降低。图：针对KAT7的基因疗法延长了小鼠的健康期和寿命2021年，日本学者发表于Biomed Res的研究[8]发现，口服或注射NMN，可以强化年轻和老年小鼠的NK细胞对癌细胞的杀伤力，且不影响NK细胞的数量（即：增强单个NK细胞能力，而非靠增殖取胜）。案例三：NMN增加CAR-T疗法药效2022年4月，首都医科大学北京世纪坛医院拟发表的研究[22]显示：NMN对CAR-T（嵌合抗原受体修饰的T细胞靶向疗法，用于血液系统恶性肿瘤治疗）具有辅助增强作用。NMN可以增强CAR-T细胞中的NAD+水平，保护CAR-T细胞端粒长度，并改善CAR-T细胞增殖能力、减少凋亡。高通量检测表明NMN通过上调CAR-T中的Sirt1，下调NF-κB等因子来增强CAR-T的功效和寿命。图：NMN（实线）增强CAR-T的增殖能力（虚线为对照组）图：NMN（黑色）保护CAR-T细胞的端粒（白色为对照组）图：CAR-T抗癌功效被NMN（蓝色）增强（肿瘤控制越好曲线越低）由于CAR-T对血液恶性肿瘤治疗的一大弱点就是CAR-T的细胞衰老，因此，本文作者对联用NMN改善CAR-T抗癌效率很有信心。前文虽提到了一些新兴疗法，但癌症治疗中不可或缺的中流砥柱仍是化疗（chemotherapy）。化疗能够有效杀灭癌细胞，但会对人的健康细胞也造成不可磨灭的损伤，在衰老细胞研究领域，已基本达成共识：化疗会造成衰老细胞增多、器官功能受损，患者衰老显著加速。这是化疗患者后续生活质量大幅下降的主要原因之一。近两年，国内外知名学术机构发掘了NMN对化疗损伤的缓解功效，有望成为化疗期间的辅助干预手段。案例一：缓解顺铂耳毒性NMN被数项研究证明对化疗危害有辅助修复作用。2021年由中山大学中山纪念医院耳鼻咽喉科发表于Toxicol Lett的研究[9]表明，NMN提高NAD水平，能够对顺铂（常见化疗药物）治疗的小鼠耳的毛细胞起到保护作用，减少毛细胞损失和变形，保护听力免受顺铂治疗损害。案例二：缓解顺铂认知损伤无独有偶，同年由明尼苏达州梅奥诊所神经外科发表于顶级肿瘤期刊Cancer Research的研究[10]证实：顺铂可穿过血脑屏障，抑制脑中NAD+生物合成限速酶NAMPT，导致NAD+不足——这可能是顺铂诱导神经损伤、患者记忆障碍的关键因素。通过补充NMN增加NAD+水平，顺铂给药的小鼠大脑中神经祖细胞增殖、神经元形态乃至认知功能受损程度显著降低，令人高兴的是：本研究中，顺铂抗肿瘤疗效未受到NMN影响。由于神经一旦发生损伤，通常是很难完全挽回的，因此本文认为NMN是改善癌症幸存者生活质量的潜在治疗手段。案例三：缓解多柔比星心脏毒性除了顺铂，多柔比星（DOX）也是一种广泛使用的有效化疗药物，临床用于治疗乳腺癌、膀胱癌、卡波西肉瘤、淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病等。多柔比星常与其他化疗药联合使用，然而它具有剂量依赖性心脏毒性。2021年底，四川大学华西医院放射科发表于Arch Biochem biophys杂志的研究[11]发现：①NMN抑制DOX诱导的大鼠体内NLRP3小体介导的炎症激活，降低了caspase1、IL-1β活性；②NMN增加还原性谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）2种关键内源性抗氧化剂的活性，降低大鼠体内氧化损伤标志丙二醛（MDA）和活性氧（ROS）的水平。介于上述分子层面变化，NMN最终表现出减轻DOX诱导大鼠心肌细胞凋亡、心脏纤维化的疗效。图：NMN改善DOX有诱导的心脏纤维化损伤除了辅助化疗，也有一些论文报道NMN可能“干扰”抗癌药的抗癌效果。探讨NMN是否干扰化疗并不是他们本意，只是“让癌细胞NAD+耗竭”是很多抗癌新药筛选的重要靶标，NMN或NAD+分子难免被用作检验药理的“试金石”。这些新药中，谁越是依赖“阻断NAD+”杀死癌细胞，谁就越容易受NAD+前体（不仅是NMN）的影响。案例一：Syrosingopine+二甲双胍因发现TOR而获Lasker医学奖（诺奖风向标）的Michael N. Hall发现[12]：为了维持细胞内环境，癌细胞会通过单羧酸转运蛋白1(MCT1)和4(MCT4)排泄糖酵解产物——乳酸。Hall使用Syrosingopine（西罗辛戈平）联合二甲双胍，引发NAD+再生受阻，导致高糖酵解的癌细胞因缺乏ATP死亡——可谓二甲抗癌新用途。为验证两药联用起效机制确实与NAD+、ATP有关，他对癌细胞使用了“超出生理水平”（supra-physiological concentrations）剂量的NAD+或NMN，果不其然，癌细胞ATP暂时得到挽救，药效暂时受到了影响。图：80mM的NMN外源性处理或NAD+处理，挽救了联合用药所致的ATP耗竭（RLU为ATP含量度量方法：相对光单位）案例二：panobinostat+marizomib发表于Sci Transl Med的研究[13]用高通量手段从数千种神经胶质瘤 (DMG)候选药物中筛选了一种有希望的联合给药方式：多组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂panobinostat和蛋白酶体抑制剂marizomib。阻断癌细胞NAD+是该方案的起效机制之一，因此充足的NAD+会影响药物疗效。以上疗法都可算具有潜力的抗肿瘤疗法，但未必能成为普及临床的成熟疗法；而我们前文“NMN辅助治疗、改善副作用”的研究对象则是经典化疗用药。这提示我们：不同药物受到NMN的影响是不同的，还需持续对该领域保持关注。相比是否干扰癌症患者治疗，我们相信普通消费者更关心NMN是否促癌。争议：NMN是否使健康人发生癌症？无有力证据美国宾夕法尼亚大学生理学系Zhang Rugang等人2019年在Nature Cell Biology发布了一篇倡议谨慎使用NAD+补充剂的论文[14]：使用实验室改造的、胰腺上皮内瘤变（PanIN）小鼠进行NMN大剂量腹腔注射（500mg/kg体重），13天后发现NMN促进了病变区域的增加。由此作者认为：NMN可能加速了癌变组织的进一步恶化。这个研究发布时引来不少关注，但Zhang也没有再深挖该机制，后续热度就变得很小。2021年，同济大学附属肺科医院的Zhu Junjie等人提出相反意见[15]：用肺癌细胞制作了肺癌肿瘤小鼠，同样给小鼠注射NMN，3周后发现肿瘤既没有变大，也没有变小，反倒是小鼠的体重因NMN而有所减轻。NMN圈一直是“门内厮杀，门外眼红”，哪个课题组若能证明“NMN促癌”，就能直接把这家伙拉下神坛，一定名声大噪。可惜的是，截止现在，我们难以查到在健康动物体直接使用NMN能促使动物在自然衰老过程中更易患癌的可信证据。本质：NMN上下游的酶们，在癌中被迫“变态”除了简单粗暴把NMN喂给、打给动物，在癌症领域，科学家更偏爱“围绕着NAD+代谢”进行一系列癌症机制的研究，这当中最受关注的是NAMPT酶，它在癌圈可比NMN资深多了。NAMPT是烟酰胺（NAM）合成NMN的必备催化酶，也是细胞分化/去分化、炎症、代谢的调节因子。多种癌症中NAMPT的基因出现了突变[16]，这使得NAMPT增多，诱导肿瘤血管生成、癌细胞增殖以及癌症转移。此外，上调的NAMPT导致高NAD+合成，NAD+、某些氨基酸是癌细胞生存必须得能源；NAMPT异常还会导致癌细胞中NAM含量降低——由于NAM对Sirt1有抑制作用，因此癌细胞中Sirt1的活性也就增加了（对，就是那个“长寿蛋白”sirtuins）。使用NAMPT抑制剂也显示出对某些癌细胞的抑制效果，然而对正常细胞而言这种化合物却可能是有毒甚至致命的。NMNAT是NMN合成NAD+最终步骤的催化酶，分为1-3亚型，在中枢神经保护、维持细胞内NAD+池等方面至关重要，它的突变会导致功能下降，经年累月导致神经元病变、神经退行性疾病发生[17, 18]。然而，NMNAT也与肿瘤有关，在结肠癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤样本中，科学家发现NMNAT2异常增多。与NAMPT抑制剂相似，开发靶向局部肿瘤病灶的NMNAT抑制剂，或许也不失为有潜力的特定肿瘤治疗手段。NAPRT是NAD+烟酸合成途径（preiss-handler）的催化酶，可以说和NMN关系很远了。它也被证实在胰腺癌、卵巢癌等癌症中异常高表达[19]。NAMPT、NMNAT、MAPRT等NAD+合成催化酶各自在不同种类的癌症中被上调或下调，如果是在癌症中被上调，则通过局部抑制这些酶，能够掐断癌细胞“粮食”，增强化疗效果[20]。由此可见，NAMPT、NMNAT、NAPRT、NAD+、sirtuins“见人说人话，见鬼说鬼话”，在正常机体可抗衰老、强化免疫屏障，在肿瘤中又兼职做坏细胞的燃料。以上就是目前关于NMN、癌症科学界开展研究的主要方向。文章较长，关于NMN对癌症的影响，我们小结如下：●益处：NMN被论证可从线粒体等角度抗衰老，也可调节免疫，这两种作用机制或可降低癌症的发生风险；●益处：NMN在经典化疗药物用药中表现出机体保护作用，可能有助于缓解副作用；●益处：NMN对免疫治疗（PD-L1）、CAR-T、NK细胞疗法等肿瘤治疗手段中起强化治疗作用；●风险：对于一些以耗竭癌细胞NAD+、ATP为靶标的潜在药物分子（尚处于临床初期，离成为经典方案还很远），外源性给癌细胞补充NAD+可能导致药效打折——对于此类情况，使用文中提到panobinostat+marizomib、Syrosingopine+二甲双胍联合抗癌防癌的患者需遵医嘱，谨慎服用；●争议：关于NMN是否促进已经患癌个体的病情加重的研究不多，且有争议，一些研究认为已经发生癌变的组织会因NMN大剂量使用病情恶化，一些研究则发现单独使用NMN不影响癌症进展。关于NMN是否促进癌症发生，普通人不用太担心。首先，目前没有可重复的、公认的研究证明NMN可以促进正常细胞转变为癌细胞；其次NAD+增多（或流通量变大）是癌变后的代谢异常，而非起因。若要倒转科学研究的先与后、因与果，那葡萄糖、氨基酸（癌症最爱的养料）都有罪。最后，上述NMN干扰抗癌药效、促进癌症发生或恶化的研究中所使用的研究模型很多都是体外细胞模型；用于“浸泡”癌细胞的NMN浓度，用Hall的话说也是“超生理的浓度”。我们手中几百毫克的NAD+口服前体，相较癌细胞对NAD+张开的“血盆大口”，相较NMN“负面报道”所使用的剂量，很可能只是蚂蚁见大象的程度了。除了NMN本身，我们在文章后半部分亦关注了NMN代谢圈真正的“癌症研究热点”——各种NAD+代谢酶（NAMPT、NMNATs）。在阅读远多于本文所体现的研究资料后，我们以为：在癌症进展中，NAD+代谢网络的代谢物、催化酶们或许是“在癌中变态”的从众者[20]，而非令人生畏的将领。早在十年前，一线期刊PNAS就发表了“c-myc（知名的iPSC山中因子）是NAMPT上游调控因子”的结论，它促使NAMPT→NAD+→SIRT、PARPs发生一系列异常，最终塑造出疯狂糖酵解+合成代谢的癌细胞生存模式。由于文章篇幅过长，信息过多，我们就不再继续罗列了。完成本文所需的资料收集截止至2022年7月初。由于NMN领域论文良莠不齐，翻阅过程中难免有所疏漏，我们希望大家一起关注NAD+代谢与肿瘤，也欢迎大家讨论、赐教。附表：NAD+代谢网中被不同癌症“代谢重编程”的分子[21]——TIMEPIE——“我们不是必须随着时间流逝而变老”，这里是专注“长寿科技”科普的时光派，为您带来最前沿、最热门的抗衰资讯。抗衰从当下开始，时光派最新推出TimeCure衰老管理服务，五维衰老评估，四重衰老干预，坚持安全、精准、动态三项原则，以改善衰老指标、个体感受为两大目标，抗衰路上TimeCure会一直在伴你左右！TimeCure抗衰中心线下体验店地址：上海长宁古北SOHO，欢迎上海及周边的小伙伴来解锁冷冻舱、高压氧舱、红光治疗仪等多种抗衰黑科技，与我们面对面交流抗衰心得。更多详情，欢迎咨询派派小助理（vx：timepie10）。参考文献：[1]Garrido, A. and N. 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