伴随着人口老龄化现象的日趋严重，帕金森病已经成为严重影响人类健康的重要疾病之一。尽管近代神经科学发展迅速，尤其在分子生物学、分子遗传学和分子病理学方面都取得了显著成绩，特别是近年来在神经干细胞的研究方法和理论上都有突破性进步，加之先进的诊断技术与医疗设备的投入使用，都在帕金森病的基础研究及临床治疗上取得令人瞩目的成就;尽管如此，帕金森病的治疗仍然任重而道远。
一.帕金森病的药物治疗
帕金森病药物治疗仍然遵循下面的原则：
1)依据病情个体化，选择抗帕金森病药物，如静止震颤选择森福罗和安坦抗胆碱能药物，但大于70岁慎用，可能诱发老年性痴呆的可能。
2)药物剂量以产生满意疗效的最小剂量为准，必要时根据病情缓慢增加剂量。
3)首选单一药物，必要时可联合用药;一般不宜突然停药。
临床治疗帕金森病的药物至今发展到第四代，第一代抗胆碱能药和金刚烷胺，第二代左旋多巴类，第三代是多巴胺受体的激动剂和增强剂，第四代MAO-B选择性抑制剂及儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂。第一代抗胆碱能药通过抑制乙酰胆碱作用，相应提高多巴胺效应，纠正多巴胺不平衡作用，这类药对震颤效果好。第二代左旋多巴类药物以补充脑内多巴胺递质而达到治疗效果，对震颤、僵直及运动减少效果好，但长期服用可出现一些并发症，即有学者称之为“长期服药综合症”，如症状波动、运动障碍及精神异常等，有些短期内可出现胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹痛、厌食及心血管症状心率失常心率过速等。第三代治疗帕金森病药物是多巴胺受体的激动剂和增强剂，以溴隐亭和培高利特为代表。
临床上应用激动剂几乎均作用于D2或D2/D3受体，近年来D1受体激动剂也开始临床应用。第四代MAO-B选择性抑制剂最成功的是司来吉兰，选择性合用安坦等药物对于早期PD效果好。儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂则以恩他卡朋为代表。一般认为最为有效的方法是采用左旋多巴替代治疗 ,但仍不能有效阻止或减缓疾病的发展。因此 ,临床上还采用单胺氧化酶B 抑制剂、儿茶酚2氧2甲基转移酶抑制剂等药物进行辅助治疗。
目前比较受关注的药物有恩他卡朋、司来吉兰和右旋盐酸阿扑吗啡。
恩他卡朋(entacapone,商品名Comtan 珂丹,简称Ent)是一种特异性的儿茶酚胺-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，为诺华公司研制生产的一类新药。1999年10月，该药被美国FDA批准上市用于PD的辅助治疗。它可与左旋多巴合用，治疗帕金森病患者的剂末现象，增加患者“开”的时间，减少“关”的时间。临床研究表明多数患者对于恩他卡朋耐受性较好。Ent作为左旋多巴的辅助用药用于治疗PD患者的“剂末恶化”，疗效明显而且安全性较高。随着我国人口老龄化，PD患者的人数也呈逐年上升的趋势，Ent可以显著提升患者的生存质量，为PD的治疗提供了一个新的发展方向。目前，国外已生产本品的复方制剂，即由Ent左旋多巴、卡比多巴3种药物按不同比例组成。每日服用1粒，可大大提高患者的依从性，且显著提高疗效，降低因左旋多巴的血浆浓度不稳定而易发生的运动障碍等并发症。
司来吉兰(Selgilone,左旋丙炔苯丙胺)是MAO-B高效选择性抑制剂，从1986年开始用于临床治疗PD，可抑制多巴胺代谢中自由基的产生，并能对抗6-羟基多巴胺(6-OHDA)和甲苯基四氢吡啶等神经毒素对多巴胺能神经的毒性作用，同时，本品具有神经营养因子样作用，可保护多巴胺神经，并能促进活性星形胶质细胞增生，此外，其代谢产物苯丙胺尚有抗抑郁作用。以往，司来吉兰多被推荐作为复方左旋多巴制剂的辅助用药，主要应用于中晚期PD患者，大多数的临床试验均提示司来吉兰和左旋多巴合用能使后者剂量减少，患者症状改善，“开关”现象、异动症等不良反应得到相对有效地控制。近年来，一些国外PD研究小组将司来吉兰单用或和维生素E合用治疗从未接受过多巴胺替代疗法的早期PD患者，取得了肯定的结论，认为其提高PD患者的治疗满意度，延长开始使用左旋多巴的时间。
右旋盐酸阿扑吗啡(R-apomorphine hydrochloride,APH)其商品名为阿波金(Apokyn)，由美国Mylan bertek制药公司研制开发，并在2004年4月获得美国FDA批准上市，APH也是第一个用于治疗严重PD急性发作病人的药物。适应症：APH获准用于晚期PD相关性可动性过低的“关”间期急性、间歇性治疗，由于无法预言“开/关”间期是晚期PD病人的主要疾病症状，其运动行为表现频繁出现的“开/关”波动。在“关”间期，病人变得一动不动并感觉自觉移动相当困难。APH可使“关”间期缩短50%，能迅速恢复运动或防止病废期出现。
随着基因药理学的迅猛发展和 PD模型的不断更新 ,治疗 PD 的新化合物将不断涌现 ,高通量筛选化合物将会出现。
由于帕金森病患者长期服用药物会出现药效逐渐减弱，出现的“开/关”波动现象，以及出现异动证等;故对于服用药物已无效或药物产生不可耐受的副作用的患者，应选择外科手术方法来治疗。
二 外科手术治疗帕金森病
目前PD的外科手术治疗已基本上形成核团深部脑刺激(DBS)治疗为主射频损毁治疗为辅的格局。立体定向技术治疗PD可追溯到1950年Irving Cooper发现结扎脉络膜前动脉可以缓解PD对侧肢体僵直震颤症状，由此引出苍白球损毁法的应用, 立体定向下核团毁损手术原理是通过破坏有关神经核团,阻断病理环路,而达到治疗目的。临床上比较成熟的方法是毁损丘脑腹外侧核(Vim)和苍白球内侧部(Gpi). Gpi损毁手术对大多数帕金森病有效,而Vim损毁手术只能用来治疗震颤为主的PD。这类手术简单易行,技术比较成熟,费用不大。缺点是一般只能作单侧毁损,双侧毁损容易出现并发症,严重时候可出现失语、昏迷等并发症,另外核团毁损后一旦出现副作用是不可逆的。同时由于其不能根据病情的发展适时的调控，所以症状在3-5年后“复发”常常是不可避免的
与损毁术相比，DBS治疗过程中没有大范围地破坏脑内固有神经核团，从而减少手术直接的副作用，并且能适时地根据病情的进展体外调整刺激强度;在最大程度地发挥其治疗作用的同时，尽可能避免因电刺激而产生的不良反应。如果出现严重的不可调控的不良症状，也可去除电极。有些病例在手术后出现刺激延迟副反应时，可手术再次调整刺激电极位置，仍可取得好的疗效。这也说明放置深部电极并没有直接对脑组织造成严重不可逆的损伤;同时，提示手术时电极位置的准确是好的疗效的根本。
在手术靶点定位方面，大部分学者认为影像学的解剖定位与微电极的功能定位同样重要;前者是基础，没有准确的解剖定位就无从谈起下一步的功能定位;而应用微电极记录在CT或MRI确定的靶点区域内得到与运动相关的异常放电细胞的位置，即进行功能定位;同时也是对解剖定位的肯定或修正。
同其它立体定向手术一样，DBS植入电极也会有脑内出血、抽搐及感染等并发症的可能性。其发生率约为 3 %～4 % ,而这些并发症一般不会引起患者的严重伤残。在术后刺激的程控时也可能出现如手臂和脸部的刺痛或肌肉无力、发音含糊、眩晕或运动协调性降低以及震荡的感觉等副作用。其通常比较轻微，而且不进行刺激时会随之消失，及时适当的调整刺激参数的大小，可以最大限度地消除这些副作用。
双侧STN-DBS患者的运动功能恢复更为显著，可能的原因是同时缓解双侧肢体及中轴的PD症状，有利于病人在运动训练时，更快地达到平衡点，肢体活动亦更为协调。
研究发现，纹状体多巴胺能神经元的功能降低会导致下丘脑神经元的过度放电，过度的电活动引起苍白球内侧部抑制性输出的加强，这又造成对丘脑、丘脑皮质神经元和大脑脚、桥脑神经核的抑制加强，使运动协调下降而出现帕金森病临床症状。有报道认为，在STN-DBS的作用机制中多巴胺能神经递质的调节不起关键性作用，其作用机制可能与DBS刺激频率高于靶点STN细胞的兴奋频率，从而抑制STN或丘脑Vim核神经元的活动，STN的电刺激去极化可部分消除苍白球内侧核和黑质网状部对丘脑易化效应的抑制，从而减弱对丘脑-皮质-脊髓运动支-肌肉感受器通路刺激强度，达到减少震颤、缓解肌张力的治疗目的。
目前常用的治疗靶点是STN和苍白球内侧部(GPi)，尽管STN能全面改善PD症状，且大宗病例证明其可以对术后的病人减少多巴胺药物用量，但多数学者认为目前就下结论GPi 不是最佳靶点还为时太早，首先GPi核团较STN大，使定位更容易，且所处位置相对安全;尤其在非震颤且有明显药物异动症的PD患者，还是常常被采用。
有学者提出，STN的DBS因为抑制了STN的过度活跃可以延缓PD病情发展，即对改善黑质进行性萎缩有益处。但最近有学者用PET 功能图像证实，安装了双侧DBS STN 且临床上有效的PD 病人，其多巴胺能的机能仍持续降低，与未行DBS 手术的PD 病人无显著区别，因此目前还不能证实STN 为靶点的DBS 手术具有神经保护特性。由于DBS技术较高的可控性和安全性，同时有肯定持久的疗效，已被越来越多的帕金森病患者所接受，目前已成为帕金森病一种常规的外科治疗方法。
三.帕金森病的伽玛刀治疗
伽玛刀是随着近年来立体定向放射外科的发展而出现的新技术.伽玛刀为一多60Co源放射装置.把201个直径约1mm,长约20mm的放射源安置在一个似头盔的防护罩内,通过立体定向放外射外科原理进行靶点毁损,达到治疗目的.其适应症与立体定向手术毁损手术相同,特别是高龄,有重要脏器功能障碍而又不愿接受开颅立体定向的患者. 但术后易出现放射性脑水肿，而且治疗后核团的治疗灶如射频毁损一样，一旦出现副作用将不可逆的.目前,立体定向放射外科治疗帕金森病仍处于临床经验积累阶段。
四.神经干胞移植和胎脑移植
神经干细胞是来源于神经系统的多功能干细胞,可分化为神经元,少突胶质细胞和星形胶质细胞.近年来的研究表明,其不仅存在于发育中的胚胎组织,也包括于成年动物神经系统内，神经干细胞脑组织的发现，脑组织有可能进行损伤后自我修复，同时，基础研究领域发现可以通过其他组织定向引导分化成为神经组织，目前已经已经从实验室应用于临床阶段。广州珠江医院神经外科徐如祥教授开展的自体骨髓培养基质干细胞，通过立体定向技术已入脑内基底核团，一定程度上缓解僵硬，颤抖症状，张世忠教授成功在实验室通过在侧脑室和纹状体植入神经干细胞，取得很好的效果，为临床通过腰穿干细胞移植干细胞做下很好的论证。美国的医学家通过胎脑移植帕金森患者体内，取得了治疗效果。随着干细胞研究的技术的进一步成熟和深入，预计将来可以治疗帕金森病，而且前者更具有应用前景，因为取材方便，抽取自体骨髓，体外定向诱导分化，培育圣经干细胞，无论理道德问题，而且没有免疫排斥反应。
五.基因治疗
基因治疗帕金森的研究通过外源目的基因至靶细胞，使之表达反义基因封闭有害基因来治疗疾病的方法。实质上是通过分子和基因水平提高多巴胺水平，达到治疗和改善症状的目的，当前基因治疗集中在将参与多巴胺合成的酶倒入纹状体系统一补充多巴胺的生成和表达神经营养因子来保护和修复已经损伤的多巴胺功能神经元。后者将成为今后基因治疗帕金森的主要方向。由于分子生物学的突飞猛进，加上帕金森病理改变的特殊性，从基因治疗将极具潜力。
六.展望
对于PD的治疗没有绝对的模式，因为不同的患者临床症状会有所不同，近期临床可供选择的主要措施仍为药物和外科治疗，强调各种方法的综合治疗，个体化治疗，切实提高患者的生存率和生活质量。可以预见将来会有更多的新药进入临床，但能阻止病情发展和保护措施仍为今后发展方向，外科DBS手术的进一步推广，将更服务于人类，对于PD的治疗寄希望于新技术的成熟，特别是基因治疗和干细胞治疗。返回搜狐，查看更多
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文章转载自：广州功能神外帕金森病是一种慢性神经系统退行性疾病，患者可出现静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓等多种临床表现。到了中晚期，帕金森患者还常常出现姿势不稳和步态异常，如慌张步态，冻结步态等。相信很多帕金森患者，尤其是中晚期患者都有过这种经历：明明像往前走，但怎么都迈不开腿，感觉脚被“粘”在地上了，这其实就是出现了帕金森最严重的步态障碍——冻结步态。冻结步态专业的定义是指“企图行走时或前进过程中步伐短暂、突然地中止或明显减少”，通俗的理解就是患者在走路时或是准备起步时，突然觉得两只脚像磁铁一样被吸住，不能走动，抬脚、迈步困难，一般持续数秒钟，偶尔也可长达30s。最严重的时候，患者在行走的任何时候均可出现，需要他人或拐杖的辅助，并伴有一定程度的双腿颤抖。冻结步态往往发生于起步、转弯或经过狭窄过道、房门时，患者紧张时更容易出现。多达81%的患者在疾病发展20年后会出现冻结步态，并且随着病情的进展，冻结步态越发频繁。冻结步态发生时，患者双脚不能运动但身体仍有向前的惯性，因此常常导致患者频繁摔倒、受伤乃至严重骨折，导致患者生活质量急剧下降。步态是一个完整的组织，涉及到执行部门（大脑额叶、基底节、小脑、脑干、脊髓）、后勤部门（心血管系统、骨骼肌肉系统、运动神经）、协调反馈系统（前庭系统、视觉系统、感觉系统）等多个组织。冻结步态的发生原因比较复杂，目前机制尚不明确，可能与形成步态的这几个组织之前的通路出现异常有关，具体包括：额叶皮质受损、基底节-脑干环路异常、皮质基底节环路异常、感知过程受损、肌肉收缩紊乱、步态周期紊乱等因素。冻结步态根据表现形式的不同，可分为三种：①原地颤抖型：患者为了克服步行困难而出现双侧膝关节交替颤抖；②小步伐拖足行进型：类似于慌张步态，患者一点一点往前拖着脚前进；③完全运动不能型：患者肢体和躯干完全不能运动。根据对多巴胺反应性的不同，也可分为三种：①多巴胺反应型：患者的冻结步态出现于“关”期，主要是由于中枢神经系统多巴胺神经元减少引起的，因此对多巴胺能药物治疗反应好，此型最常见；②多巴胺诱导型：“开”期为主的冻结步态，考虑与多巴胺药物诱导相关，多巴胺能药物治疗效果差；③多巴胺抵抗型：“开”期和“关”期都会出现冻结步态，由非多巴胺能神经元的脑部组织损伤引起，非多巴胺能药物治疗可能有效。冻结步态目前尚无统一的诊断标准，主要依据临床特征进行诊断：（1）脚或趾尖不离开地面或只是擦过地面前行；（2）双侧小腿交替颤抖，频率在3-8Hz；（3）发生冻结步态时步速加快或步行节奏增加，同时步长减少；（4）冻结发生时主观感觉为脚被“粘”在地板上；（5）患者行走过程中出现视觉障碍物，或前方地面形式改变，或在狭窄或拥挤的区域行走以及行走过程中被突然地推拉或受到惊吓等情况都会诱发步态冻结；（6）冻结步态常可通过多种提示缓解；（7）冻结步态可以不对称，主要影响一只脚，或向某一方向转弯时更容易出现。除了临床特征外，临床上还会使用PIGD量表、简易平衡评定系统测试等方式对患者的步态、姿势稳定、平衡进行评估，综合作为冻结步态的诊断。目前冻结步态首选药物治疗，但根据临床分型的不同，往往选择不同的治疗方式：①多巴胺反应型：临床上几乎95%的患者冻结步态都出现在“关”期，且“关”期冻结的时间明显长于“开”期，因此大部分患者都属于多巴胺反应型。因此这类患者的治疗方式主要通过增加左旋多巴剂量、服药次数、改变左旋多巴剂型如使用长效制剂，使患者中枢多巴胺含量增加，尽量维持在“开”期。此外，增加多巴胺受体激动剂（普拉克索）、添加单胺氧化酶抑制剂（司来吉兰）、金刚烷胺等也可以改善症状。②多巴胺诱导型：多巴胺诱导型冻结步态比较少见，主要表现为当多巴胺起效时，患者反而会出现明显冻结步态，夜间起床时或清晨未服药时冻结步态却改善。这种情况下，我们需要考虑多巴胺诱发性冻结步态。对于这类患者，减少多巴胺能药物是首选方案。临床研究发现，多巴胺激动剂有可能会冻结步态，因此首先考虑减量多巴胺受体激动剂，其次再考虑减少左旋多巴。③多巴胺抵抗型：出现多巴胺抵抗型冻结步态的患者考虑除了中枢多巴胺系统受损外，还伴随着去甲肾上腺能系统、胆碱能/谷氨酸能系统受损，因此考虑选择去甲肾上腺能递质如屈昔多巴、胆碱能药物如加兰他敏进行治疗。除了药物治疗外，深部脑刺激术（DBS）同样是冻结步态治疗手段之一。一般来说，对于多巴胺药物治疗有效的患者，对深部脑刺激术也有效。但手术电刺激位点的选择目前仍在研究当中。现在普遍认为，选择丘脑底核进行电刺激对多巴胺反应型和多巴胺诱导型冻结步态有效，但对多巴胺抵抗型无效。对于多巴胺抵抗型冻结步态来说，有人选择刺激大脑脚间核，但目前普遍认为结论不一致，仍需要进一步考量疗效。值得一提的是，大约有1/3的患者无法从手术治疗中获益，因此大家也在不断尝试新的治疗方法。通过提供“感觉线索”的补偿治疗应运而生。这种治疗方式是在患者冻结步态发作时，给予患者不同类型的感觉线索，如视觉线索、听觉线索或本体感觉线索的刺激，用这些刺激来补偿行走调控中的障碍，从而帮助患者克服冻结步态。像在激光束的引导下沿着线行走、按照节拍器或音乐的节奏来踏步走或在患者行走时给予下肢有节奏的震动提示，通过这些外部提示来锻炼患者克服“冻结”，达到行走的目的。除了外部提示外，患者也可以在走路时有节奏地技术，给自己内部提示，减轻冻结步态。最后也要提醒大家，在治疗冻结步态时还要搭配康复治疗，如关节活动范围训练、步态训练、平衡训练等，这些训练对于克服少动、减少冻结、延缓疾病进展也是有帮助的。并且在“冻结”突然发生时，不要让身体本能前倾，而是静止站立，减少摔倒的可能性，并在放松心情后再“大步前进”。运动障碍病：帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍、扭转痉挛、痉挛状态、舞蹈症、抽动秽语综合症、脑瘫等；难治性癫痫功能性脑神经疾病：三叉神经痛、面肌痉挛、舌咽神经痛等；疼痛：幻肢痛、中枢痛、癌痛、内脏痛等；难治性精神病：难治性强迫症、难治性抑郁症、难治性焦虑症、厌食症等；其他：物质依赖、植物人促醒、神经干细胞移植等。本文由“健康号”用户上传、授权发布，以上内容（含文字、图片、视频）不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台，仅提供信息存储服务，如有转载、侵权等任何问题，请联系健康界（jkh@hmkx.cn）处理。