宫颈癌是目前严重威胁妇女健康的恶性肿瘤。高危型人乳头瘤病毒感染(high risk human papillomavirus infection, HR-HPV)持续感染是宫颈癌及癌前病变的致病因素^[]。理想的宫颈癌筛查需权衡利弊, 准确检出并干预具有发展潜能的癌前病变, 同时最大化减少筛查带来的危害。癌症预防中心负责人CUZICK等^[]建议增加HPV基因分型进行宫颈筛查, 并在增加更精细的基因分型基础上, 将病毒载量作为分子标记物引入HPV检测分流管理中。2017年的欧洲生殖道感染和肿瘤研究协会(EUROGIN)会议上也提出把病毒载量作为一个重要的因素, 对筛查方案进行补充。

HPV型别和感染持续时间是宫颈病变发生、发展的两个关键因素, 然而HPV病毒载量对疾病转归的影响存在争议^[]。以往HPV载量的研究在未甄别HPV型别的情况下, 对HR-HPV的总载量进行测定, 不能将标本中的宫颈脱落细胞进行标准化计数, 其病毒载量缺乏准确性。

目前HPV标准化定量与宫颈病变的相关性成为新的研究热点^[]。在HPV分型基础上进行定量检测对宫颈病变的预测价值得以实现^[]。但病毒载量和宫颈病变的相关性研究主要集中在HPV16型和HPV18型, 其他型别HPV病毒载量与宫颈病变的风险关系尚不肯定^[-]。

本研究采用同步HPV分型及标准化定量检测, 对13种HR-HPV病毒进行标准化定量, 明确13种HR-HPV标准化定量与感染转归的关系, 建立特异型别HR-HPV标准化定量预测感染转归的最佳阈值, 为宫颈癌筛查方案的进一步完善提供依据。

1 资料与方法 1.1 研究对象

②初次单一型别HR-HPV阳性; ③有完整的子宫颈; ④HPV感染未予药物干预; ⑤目前处于非妊娠期; ⑥2年内无妊娠计划。排除标准：①有宫颈手术史; ②有宫颈癌或癌前病变史; ③有生殖道感染; ④有全子宫切除史; ⑤有自身免疫性疾病及口服免疫抑制剂史; ⑥有吸烟史; ⑦有恶性肿瘤病史。采取封闭式问卷建档信息资料：包括基本信息、月经史、婚育史、避孕史、既往史、家族史、性行为等。本研究遵循的程序符合重庆市妇幼保健院医学伦理委员会制定的伦理学标准, 并得到该伦理委员会审查(伦理审查编号：L2017055), 与调查对象均签署临床研究知情同意书。

1.2.1 同步HPV分型及标准化定量检测

我院检验科采用中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)2015年批准的硕世诊断公司的HPV检测试剂盒, 该检测方法率先实现了同步HPV分型及标准化定量检测的突破。使用特制取样器于宫颈鳞、柱交界部位刷取宫颈脱落细胞。采用多重荧光PCR定量技术, 可在2.5 h内快速、准确地区分检验标本中21种HPV基因亚型, 包括13种HR-HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68型, 5种中危型HPV36、53、66、73、82型和3种低危型HPV6、11、81型, 并同步对21种HPV亚型病毒载量进行标准化定量。采用定量扩增检测宫颈脱落细胞内含的单拷贝基因(TOP3), 测算宫颈脱落细胞的数量, 并报告同等宫颈脱落细胞数量(10 000个细胞)中的HPV病毒载量, 从而实现标准化定量^[]。

1.2.2 宫颈细胞学检查

由我院病理科医师采用液基超薄细胞学技术(TCT)制片、阅片及诊断。诊断标准采用2001版TBS细胞学诊断标准。

由我院宫颈疾病诊治中心的阴道镜医师对女性下生殖道病变进行阴道镜检查、全面评估、规范化诊治。阴道镜检查的标准程序及要求按照2017年美国阴道镜检查和宫颈病理学会(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, ASCCP)阴道镜标准^[-], 阴道镜报告采用2011年最新阴道镜术语^[]。

诊断和处理采用规范统一标准; 阴道镜检查、细胞学、病理学及实验室报告要求定期高级职称医师复核, 定期质控。

指定专职随访监控人员, 定期追踪研究对象, 严格控制失访率。本研究入组共2 870例, 失访86例, 失访率仅为3.00%。

指定专人定期及时录入随访资料及实验室数据, 定期监测质控。

对单一型别HR-HPV初次阳性、TCT阴性女性进行跟踪随访, 随访间隔半年, 随访期间不予药物治疗, 共随访2年。若随访过程中细胞学、阴道镜及组织学异常按子宫颈癌综合防控指南及专家共识进行规范化处理^[-]。

自然清除：HR-HPV连续2次阴性; 持续感染：同一型别HR-HPV阳性持续1年以上, 细胞学及阴道镜结果无异常; 进展：同一型别HR-HPV阳性, 宫颈活检异常。共收集完整病例2 784例。具体随访流程见。

采用SPSS 18.0统计软件进行分析。Log10转化的每10 000个细胞中的HPV病毒拷贝数认定为特定型别HR-HPV的病毒标准化定量。HR-HPV标准化定量呈非正态分布, 采用中位数M(P25, P75)描述, 组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。通过受试者工作特征(ROC)曲线计算出不同型别HR-HPV的标准化定量预测HR-HPV感染转归的最佳阈值, 并计算灵敏度和特异性。检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 随访对象的基线基本特征

2 784例单一型HR-HPV感染女性跟踪随访2年, 随访对象的基线基本特征见。

2.2 不同型别HR-HPV感染的自然转归规律

2.3 HR-HPV标准化定量与感染转归的关系

根据感染转归结果分为自然消退组2 052例、持续感染组564例、进展组168例, 选择首次调查时初始HR-HPV标准化定量在HPV自然消退、持续感染、进展中进行比较。除45型外, 不同型别HR-HPV标准化定量在3组间比较差异均有统计学意义(P＜0.05), 多数型别中持续感染组与自然消退组比较有差异, 进展组与自然消退组比较有差异, 但进展组与持续感染组比较差异无统计学意义(P>0.05, )。

2.4 不同型别HR-HPV标准化定量预测HPV持续感染最佳阈值的确立

多数型别中持续感染组与自然消退组, 进展组与自然消退组比较差异有统计学意义, 但进展组与持续感染组比较差异无统计学意义。以自然消退组为阴性, 以持续感染组与进展组合并为阳性, 绘制不同型别初始HR-HPV标准化定量预测HPV持续感染的ROC曲线, 其中HPV35、45型检出总例数 < 100,

HPV载量在筛查风险分层、预测病情变化及治疗后随访监测判断预后有着重要的应用前景。为准确解释不同型别载量与感染转归的相关性, 避免多重感染交叉影响, 本研究只把单一型别感染纳入研究对象, 在HPV分型检测的基础上进行不同型别的标准化定量, 根据初始病毒载量绘制ROC曲线确立同步HPV分型及标准化定量预测HR-HPV持续感染的最佳阈值。

其他型别也在宫颈病变的发生、发展中发挥着重要作用。未来的筛查模式应该增加更精细的基因分型, 并且在基因分型水平上, 将病毒载量作为分子标记物引入分流管理中。

为明确HPV载量与感染转归的关系, 本研究采用多重荧光PCR定量技术, 通过测定宫颈脱落细胞内独特的单拷贝基因, 可采集细胞总数量, 通过计算单位数量宫颈脱落细胞中HPV-DNA拷贝数, 最终获得同等细胞数量中不同HPV型别的病毒载量, 实现同步HPV分型及标准化定量, 避免了取样标本中细胞数量多寡造成的偏差。本研究逐一分析了不同型别HR-HPV初始载量与感染转归的关系。HPV16型高载量已有大量数据支撑, 认为是持续感染的重要标志。TREVISAN等^[]研究HPV16型感染清除情况与载量的关系, 结果显示在随访7年中HPV16型病毒初始载量越高, 病毒感染持续时间越长。CARCOPINO等^[]的研究发现, HPV16型病毒载量在病毒清除组与病毒持续感染组差异有统计学意义(P=0.006)。本研究发现除HPV16型以外, 病毒载量在HPV18、31、33、39、51、52、56、58型持续感染组同样明显高于自然消退组(P＜0.001)。以上研究显示了病毒载量作为一项特异性生物学指标用于预测疾病转归的前景^[-]。

本研究中不同HR-HPV型别在病变进展中呈现出不同的相关趋势。HPV45型是易于导致宫颈腺上皮病变的型别, 其载量与感染转归差异无统计学意义(P=0.894)。HPV18型与宫颈腺上皮病变关系密切, 其载量与腺上皮病变级别的相关性也存在争议^[]。SUN等^[]的研究提示HPVl6、31、33、52型的病毒载量与宫颈癌前病变风险呈正相关; 文献[]报道病毒载量与宫颈癌前病变的风险在HPVA9组中(HPV31、33、35、52、58型)呈正相关, 而在HPVA7组中(HPV39、45、59型)则无相关性。一项横断面研究也提示HPV16型及HPV16协同其他型别的混合感染病毒载量与宫颈病变等级呈线性相关, 而HPV18型病毒载量在癌前病变组与正常组比较呈下降趋势, 在宫颈癌组中又上升^[]。HPV病毒载量是具有型别依耐性的风险标记物^[]。

本研究绘制了不同型别HPV标准化定量预测HPV持续感染的ROC曲线, 通过曲线分析确立HPV标准化定量预测HR-HPV持续感染的最佳阈值。本研究中病毒标准化定量预测HPV16、18、33、52、58、59、68型持续感染的最佳阈值为3.00拷贝数/10 000个细胞(Log10转化); 预测HPV31、39、51、56型持续感染最佳阈值为4.00拷贝数/10 HPV感染易于持续感染或进展。根据本研究结果, 除HPV16型和18型直接转诊阴道镜, 其他常见高危型转诊阴道镜需结合病毒载量, 建议把病毒载量≥4.00拷贝数/10 000个细胞作为转诊阴道镜的界值, 根据不同型别的差异, 可设立不同的界值。DONG等^[]的研究发现HPV16、31、33、52、58型的病毒载量在识别≥高级别鳞状上皮内病变(high-grade 以载量≥10RLU/CO为转诊阴道镜的界值。本研究采用的精准HPV分型及标准化定量方法弥补了以往未分型定量的不足, 发挥其最大临床价值。

本研究在HPV分型检测的基础上进行不同型别的标准化定量, 确定了预测HR-HPV感染转归的最佳阈值, 为建立更完备精准的基于HPV分型及定量检测的宫颈癌筛查分诊方案提供数据支持及理论依据。宫颈癌筛查分诊方案中依据最佳阈值的建立, 设定转诊阴道镜的界值, 可提高宫颈癌前病变的筛查效率, 同时避免过度检查和处理带来的潜在危害和卫生资源的浪费, 优化宫颈癌筛查策略。

本研究为精确计算特异型别HR-HPV病毒载量的预测阈值, 未把多重感染纳入研究计划, 多重感染与宫颈癌前病变关系密切, HPV多重感染占比可高达55.92%^[]。下生殖道多重HPV基因型之间存在协同作用^[], 多个型别间的相互影响使得HPV多重感染的病毒载量与宫颈病变的相关性成为研究的难点, 这将是我们下一步攻克的方向。

这个问题问得非常好！HPV，中文翻译名称叫人乳头瘤病毒，它属于球形DNA病毒，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。

截至目前已分离出130多种HPV型别，不同型别引起的临床表现也不同，HPV体外抵抗力强，能耐受干燥并长期保存，加热或经福尔马林处理可灭活，所以高温消毒和2%戊二醛消毒可灭活。

皮肤型的HPV人群感染非常普遍，如常见的寻常疣、趾疣、扁平疣等，比较引起注意的是高危型的HPV感染和外生殖器的低危型HPV感染，因为它们可以造成宫颈癌和生殖器疣。

那么，HPV有哪些型别？检查HPV16阳性，但别的检查没有问题，需要治疗吗？需要注意什么？

下面我就和大家伙儿一起，来聊一聊这个问题，仅供参考。

HPV有哪些常见型别？

截至目前，根据侵犯的组织部位不同，HPV可分以下不同型别。

1.皮肤低危型:包括HPV1、2、3、4、7、10、12、15等，它们与寻常疣、扁平疣、跖疣等相关。

2.皮肤高危型:包括HPV5、8、14、17、20、36、38等，它们与疣状表皮发育不良有关。

其他还与可能与HPV感染的恶性肿瘤有关，如外阴癌、阴茎癌、肛门癌、前列腺癌、膀胱癌。

3.黏膜低危型:如HPV6、11、13、32、34、40、42、43、44、54等，它们与感染生殖器、肛门、口咽部、食道黏膜有关。

4.黏膜高危型:HPV16、18、30、31、33、35、53、39，它们与宫颈癌、直肠癌、口腔癌、扁桃体癌等有关。

HPV16阳性需要治疗吗？

所谓的HPV16阳性，是进行HPV的基因分型检测而得出的阳性结果，表明患者体内可能感染了HPV16型别的病毒。

但是，即使检查HPV16的结果是阳性，也不能马上进行治疗，还需要进一步检查，尤其要了解宫颈的情况，必须做阴道镜以及阴道镜下取活检，并且根据阴道镜下活检的结果决定治疗方法。

一般来说，HPV16阳性治疗，包括以下2个方面。

1.针对宫颈治疗:根据病理活检的结果制定具体的治疗方案，如果属于轻度癌前病变CIN1，可以观察，定期复查，然后使用干扰素等制剂清除病毒即可。

2.针对HPV病毒治疗:迅速清除HPV病毒。

如果属于CIN2和CIN3，即高级别病变，则需要进行及时治疗，可以选择冷刀锥切、LEEP等切除性治疗，切除一部分宫颈组织，包括一部分宫颈管组织。

手术切除之后，一般治愈率在80%-90%左右，尽管有一定的复发，但只要及时发现、及时处理，都可以治愈，极少会发展为宫颈癌。

3.需要注意什么？患者在治疗期间要禁止性生活，忌食辛辣，寒凉等刺激性的食物，症状好转时，应及时复查，以巩固治疗，同时适当加强体育锻炼，增强自身体质。

总结:即使检查HPV16的结果是阳性，也不能立即治疗，还需要进一步检查，尤其要了解宫颈的情况。

治疗期间，要禁止性生活，忌食辛辣，寒凉等刺激性的食物。

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