线粒体素与活性肽吗的关系？

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2022-09-14 22:09 标签： 高浓缩活性肽增高助长素

1.十堰市人民医院(湖北医药学院机构附属人民医院) 2.湖北省房县人民医院 

MD)是与增龄相关的、进行性、广泛性骨骼肌质量减少和力量下降，以及由此造成机体功能和生活质量降低甚至导致死亡的临床综合征[1]。MD在癌症和慢性病的人群中也普遍存在，MD导致生存率、生活质量下降，并发症上升，对预后产生不利影响[2]。研究MD在肿瘤和慢性病患者中的发病现状和干预方法对改善肿瘤和慢性病患者的预后具有重要意义。

肝脏是人最大的消化、吸收、代谢器官，受肿瘤和肝硬化等慢性病影响大。肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌最主要的病理学类型。终末期肝病(end-stage liver disease, ESLD)是HCC和肝硬化的统称。ESLD患者常合并MD，MD与预后不良有关[3]，是ESLD患者死亡的独立危险因素。既往认为肝脏对糖、脂肪、氨基酸等营养元素和能量的代谢有非常重要的调节作用，肝病患者可逐渐出现不同程度的营养不良症状，表现为MD和脂肪组织减少。近年发现激素、细胞因子改变也参与了ESLD患者MD的发生和发展。肌肉生长抑制素(myostatin，MSTN)是已知的负性肌肉调节因子，对骨骼肌生长发育有负性调节作用[4]，通过调控成肌细胞增殖影响肌肉生长，本文主要对MSTN与ESLD的关系作一综述。

生长因子在生长发育中发挥重要作用，主要包括TGFβ等多种成分。MSTN是一种分泌型TGFβ超家族蛋白，又称生长分化因子8(growth differentiation factor 8, GDF-8)，在儿童发育中和成年骨骼肌中均有表达。MSTN是由24氨基酸信号肽、243氨基酸前肽和10氨基酸成熟蛋白组成的376氨基酸前蛋白[5]，它控制成肌细胞增殖，是骨骼肌质量的负调节因子。动物体出生后，MSTN基因主要通过限制骨骼肌纤维数量和大小对骨骼肌生长发育起着重要的抑制作用[6]，MSTN过量表达，动物的肌肉量降低、肌纤维数量和肌核数量减少，组织中脂肪含量明显升高；MSTN缺失或部分抑制的动物，其肌肉表现出明显的增生和/或肥大，脂肪积累显著降低，抑制饮食引起的肥胖；MSTN拮抗剂可降低MSTN的水平，改善肌肉质量。

MSTN主要表达于成熟或发育的肌肉组织中，可通过自分泌或旁分泌形式抑制成肌细胞增殖和分化，参与糖类代谢和摄取的调控，调节脂质代谢并对脂肪沉积起抑制作用，调节能量代谢，通过影响糖类代谢、脂质代谢和能量代谢影响恶病质的发生和进展。MSTN不仅是肌肉生长负性调节因子，而且对脂肪代谢、糖代谢、能量代谢也有调节作用，阻断MSTN不仅可促进肌肉生长，还可以增加能量消耗，可用于减缓或预防肥胖和2型糖尿病的发展[7-10]。研究[11]表明大鼠MSTN基因敲除可使肌肉量大量增加，与此同时葡萄糖利用率增加，胰岛素敏感性上升，脂肪含量下降，从而抑制肥胖。癌症细胞(cancerous CC)代谢与正常细胞有很大区别，表现为特征性糖酵解致葡萄糖转运速率增加，丙酮酸氧化减少，乳酸生成增加，脂肪酸周转增加，脂肪酸氧化速率下降[12-13]。氧化应激反应可引起细胞损伤、进而导致细胞凋亡已经得到公认。CC在氧化应激上与正常细胞有区别，可能对氧化应激更敏感，因为代谢应激和增殖能力增加会产生高内源性活性氧水平[14-15]。为了对抗氧化应激损伤，CC会通过Warburg效应增加糖酵解和减少线粒体呼吸以减少氧化应激，保护细胞免受氧化应激损伤[16-17]。Warburg效应是癌症进展、抗肿瘤治疗药物耐药、患者不良预后的主要原因[18]。MSTN减少对抑制肝脏脂肪变性和脂肪在肌肉组织中积聚有益[19]，推测MSTN的缺失可能有对抗癌症和癌症恶病质由于脂肪酸氧化和活性氧(ROS)增加诱导的细胞凋亡而导致的肌肉损失作用。反过来，监测肿瘤患者MSTN水平可以判断癌症患者恶病质程度。

临床发现ESLD患者肌肉质量和数量下降、皮下脂肪减少，并预示生存率、生活质量下降，肝硬化并发症的发生和发展等[20]。既往将这些归因于消化、吸收、合成障碍，肿瘤高代谢状态，内毒素血症，活动能力下降；近年发现这些改变与MSTN密切相关。MSTN表达增加诱发线粒体功能障碍、ROS增加、蛋白质合成减少，增加自噬介导的蛋白质水解，并可能导致患者合成与代谢相抵抗、营养补充反应不足；通过抑制MSTN表达，可有效缓解肌肉损失[21]。研究者[22]通过建立肿瘤恶病质小鼠模型，使用化学药物阻断MSTN信号通路，使肿瘤恶病质小鼠的肌肉损失减少、生存时间延长，提示通过抑制MSTN活性可能对治疗肌营养不良、癌症恶病质、MD和废用性肌萎缩等有效。MD或骨骼肌量减少是肝硬化等ESLD的主要临床表现[23]，是肝性脑病的独立危险因素，也是影响生存时间和生活质量的独立因素，增加了感染的风险，并降低肝移植存活率[24]。与肝硬化的其他并发症在肝脏移植后改善，甚至消除不同，MD通常在肝移植后恶化，在肝移植前评估MD的程度十分重要[25]。研究人员检测了重组MSTN基因对小鼠骨骼肌细胞的影响，发现重组蛋白可抑制骨骼肌细胞增生及DNA和蛋白质的合成，从而抑制肌细胞生长，其机理为MSTN抑制细胞增殖相关的蛋白表达，上调细胞周期依赖性磷酸转移酶抑制因子，抑制成肌细胞从G1向S期转化[26]。由于供体原因、经济原因、病情原因，肝硬化患者进行肝移植的比率较低，一方面对肝移植前MD程度和发生率进行评估[27]；更重要的是，对MSTN增高并发MD的发病机理及干预通路进行研究，以抑制由于MSTN增高并发MD导致的肝移植后生存时间、生活质量下降。肝硬化患者MD除与MSTN相关外，营养因素也是重要原因，对营养状况进行评价十分重要。凝血酶原时间(PT)或国际标准化比值(INR)、白蛋白、前白蛋白、肌酐、身高指数、BMI等被用于对ESLD患者营养状况进行评价，但这些指标受肝功能、肾功能影响较大。肝硬化患者(包括肝硬化进展至HCC患者)具有特征性细胞外液增多、MD和脂肪组织减少。男性肝硬化腹水患者可因体液增加掩盖肌肉和脂肪组织的损失(男性肝硬化肌肉消耗更多，女性脂肪组织消耗更多)。鉴于MSTN是导致ESLD患者MD、脂肪减少、恶病质的最主要原因，降低MSTN对改善ESLD患者预后的重要性不言而喻。基础研究[28]发现光氧化是一种很有前途的蛋白质失活方法，该方法将被光激发催化剂激活的分子氧插入到目标蛋白质化学结构中，通过修饰改变蛋白质的序列，导致靶蛋白失活。研究者[24, 29]利用光氧化催化剂对MSTN结合肽进行了功能化，导致MSTN失活。通过将光氧化剂引入MSTN结合肽，对引入后新的位点设置光氧化的开关。当改变后的新位点结合淀粉样结构的催化剂时，可以诱导光氧化，导致MSTN失活。这种方法为ESLD通过MSTN途径导致MD和恶病质的治疗提供了一种新的策略。

肝硬化性心肌病这类ESLD重要的临床表现最先在酒精性肝硬化(alcoholic DCP)相似，优于甲胎蛋白(AFP)；特别是在HBV相关HCC筛查领域与DCP和AFP联合筛查相似[33-34]，具有良好的应用前景。而且在预测AHC患者2.5、3、5年发展至HCC方面具有较高的敏感度和特异度。Cox分析发现MSTN水平是ALC进展为HCC的独立危险因素[35]。MSTN对HCC发展的预测作用，验证了血清MSTN水平对肝硬化患者生存率的影响，说明在ALC患者中，高基线水平MSTN与5年内发生HCC的风险显著相关。为研究MSTN升高是否为HCC的独有现象，研究者对胃癌、肺癌、食管癌癌组织、癌旁组织MSTN表达进行了研究，发现MSTN在不同肿瘤组织和人类癌细胞中的表达显著增加[27]。MD和恶病质被认为是晚期肿瘤死亡的主要原因，高水平的MSTN提示发生了恶病质，说明动态观察恶性肿瘤患者MSTN水平变化可能对发现肿瘤恶化复发有益。为进一步研究MSTN与人癌症发生之间的关系，科学家通过体外培养的人类癌细胞系肝癌(Huh-7, HepG2)、宫颈癌(HeLa)、肺腺癌基底上皮(A549)细胞和非癌细胞HEK293中的MSTN表达水平，发现癌症细胞中MSTN表达水平显著高于非致瘤性HEK293细胞；反过来，研究者用病毒介导的shRNAs敲除肝癌(Huh-7, HepG mRNA水平均显著降低，证明MSTN确实与肿瘤细胞增殖相关；进一步研究用CRISPR/cas9敲除宫颈癌HeLa细胞中MSTN基因，发现基因敲除的细胞生长速度下降7倍，说明MSTN基因敲除显著抑制了癌细胞的增殖。以上研究证明MSTN是与癌细胞生长相关的一种因子，能引起严重骨骼肌消耗，导致MD与肿瘤进展相关[36]。上述研究结果在小鼠C26结肠癌模型中也得到验证[37]。说明MSTN不仅是肿瘤病情发生和进展的指标，而且可以通过抑制MSTN通路治疗癌症恶病质。已有研究[38]证实基于阻断MSTN通路的治疗策略可显著延长荷瘤动物的生存期。

MSTN是一种癌症相关蛋白，可诱导肌肉损失并与肿瘤进展相关，MSTN导致癌症患者MD、恶病质是患者生存时间和生存质量下降的主要原因。MSTN调控研究一方面会成为癌症患者病情进展干预靶点，另一方面会成为防治肌肉减少、恶病质的干预靶点。针对癌症病因治疗(如HCC的抗病毒治疗)，以及针对癌症综合治疗、靶向治疗灭活MSTN、使用MSTN拮抗剂、通过中医药辨证施治等，可能是未来癌症防治研究的热点之一。MSTN在非肿瘤性终末性疾病(如肝硬化、肝硬化性心肌病)病情进展中的价值，以及通过MSTN途径干预可能是改变预后的途径。

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