多爸记：近期多多的病情有些反复，相对还算稳定，虽说有疼痛，但不像是急性发作，所以我们赶快在达沙替尼和槲皮素的基础上，用了塞来昔布和双嘧达莫，另外，每天也会涂抹一次酮洛芬。期望这次在恶化之前把症状按下去。五一前后这几周一直在接触一位疑似POH患者的父亲，他也是搜索知乎才发现的我们。开始医院诊断怀疑是FOP，但我看了孩子双脚的照片，并未发现有明显的大脚趾外翻，医生后来怀疑是POH，来回交流了有大半个月，我又帮找了些资料，最终家属决定去做了基因检测。对于疑似罕见病来说，通过临床表现只能做到初步推断，患者和家属为了获得更多有关疾病信息，不免会进行胡乱猜测，带来不必要的焦虑和痛苦。其实，面对这种情况，首选建议还是进行基因检测，拿到检测结果之后，很多疑虑便会解开，在这里真心希望你家宝宝的基因检测无恙。今天给大家带来一篇早年卡普兰团队的综述文献。五一期间，我翻了自己的文献清单，挑来挑去选中了这一篇。发表于2010年，虽然久远，但文中讲的很全面。这篇也是1年前我刚开始接触孩子病的时候看的，那时候将要离职，在公司摸鱼，看的我一头雾水，像看外星文字一样，除了知道后果很严重，其余完全找不到北，时隔一年多，我想我有信心把文中FOP的部分翻译出来了，算是画一个句号吧。文中所提及POH的部分算是给那位父亲做个参考，讲真，没研究过GNAS基因。这篇10年卡普兰和Shore的大神文，引用数很多，想想那还是12年前，多多还没出生，便有了如此准确和深入的研究，而且能看出来，卡普兰老师团队的涉猎很广，真的由衷的佩服。。。。唉，有时觉得科技医疗水平发展的很快，有时又觉得很慢。不知道我们还要等到什么时候，才能用上FOP的靶向药。路漫漫，还要继续等。不过好在ALK2的靶向药国外几家公司都有了最新进展，陆续的药试也会在今明两年开展。等药价降下来，顺利的话，10年之后应该是可以用上了。那时，多多已经21岁，而我已经51岁了。希望这个世界不要被疫情和战争拖住步伐，也希望，希望就在不久的将来降临。好吧，废话不多说，开始学习了。
人类遗传性和非遗传性异位骨化疾病是指在骨骼外、身体软组织中所发生的成骨疾病。
由此而产生的骨外骨骼是正常的人体骨组织。
这种畸变存在于调节细胞命运走向的机制中，引导骨骼肌和脂肪等组织中不适当地形成软骨或者成骨。
目前在两种罕见性遗传性疾病中发现了特定的基因突变，其临床特征为广泛且进行性地骨外骨形成：进行性骨化性纤维发育不良（FOP）和进行性骨发育异常（POH）。
在FOP中，激活中的激活素1型受体的突变（一种骨形态发生蛋白1型受体），会诱导异位软骨的内骨化，从而形成包括骨骼样的成骨以及骨髓在内的功能性骨器官系统。
在进行性骨发育异常（POH）中，异位骨化主要会在膜内形成骨组织，由GNAS基因的失活突变导致。
患有这些疾病的患者会表现出不同程度的原生骨骼畸形，除了通过成体干细胞所调节的细胞命运衍化走向之外，还鉴定出致病基因及其相关信号通路是骨骼发育的关键介导因素。
人体组织和器官的形成依赖于细胞活动和机制的调节。
在人类的遗传性疾病中，细胞的正常功能受到了干扰，包括细胞蛋白表达方式的改变，细胞信号传递的周期，细胞的结构或交互活动（亦或其结合物），这种情况会发生在胚胎发育期间或者是出生后（亦或两者兼有）。
在整个生命周期中，骨骼的形成通常会限定于骨骼系统中。
胚胎发育期间，大部分骨骼，如长骨，会通过软骨内的骨化形成，这其中的软骨骨骼会被成骨所取代，而其他部分，如颅骨，则会通过被称为“膜内成骨”的过程直接完成成骨化。
异位骨化是在非骨组织中形成骨骼的一种病理状态。
软组织中异位骨化的形成需要具备能够分化为成骨或软骨（亦或二者）的前体细胞，以及有利于人体组织的微环境和诱导活动，以便启动引发骨形成的细胞和分子的活动。
异位骨骼的形成从定义上来讲是正常的软骨内成骨或膜内成骨，并且它们的发育过程与正常胚胎发育期间的骨形成和骨折愈合期间的骨再生相类似。
异位骨化从病理生理学的角度上来讲，是由细胞命运走向的失调，加之适当诱导的骨形成过程。
尽管一些易患异位骨化个体的体内环境或遗传因素仍然存在着不确定性的因素，但非遗传性形式的异位骨化是很多常见疾病的普遍并发症。
非遗传性异位骨化的诱导与人体组织某些形式的严重创伤有关，这包括脊髓和大脑的损伤、髋关节置换手术、严重的烧伤以及严重的战争创伤；此外，非遗传性异位骨化也是与年龄有关疾病的并发症，例如动脉粥样硬化和压迫性溃疡（压疮）。
由于非遗传形式的异位骨化已经在很多文献中进行过综述，因此本文将不在进一步讨论。
目前已知有两种进行性和广泛性的人类遗传性异位骨化疾病：进行性骨化性纤维发育不良综合征（FOP）和进行性骨发育异常（POH）。
这两种疾病都是由不同的单基因突变所引发，也表明这些致病基因是体内机制调节的关键组成部分，这些调节机制指引着细胞命运的走向、骨组织和/或器官的形成。
在这篇综述中，我们比较和对照了FOP和POH患者的骨骼形成过程，并且讨论了导致这些疾病的基因突变通路与正常骨骼和骨骼发育的相关性。
FOP是一种严重的致残性遗传疾病，骨骼形成于骨骼肌、肌腱、韧带、筋膜和腱膜等结蹄组织的骨外部位。
罹患这种疾病的患者也会出现特定的骨骼畸形。
FOP的典型临床特征包括进行性异位骨化与先天大脚趾畸形。
FOP 是一种罕见病，发生概率约为每200万分之一。
虽然大部分病例并没有家族性的遗传，但是也发现了少数的家族显性遗传病例。
典型FOP的广泛异位骨形成，见于一名 12 岁儿童背部的三维重建 CT 扫描。FOP急性发作的加剧和清晰标定的空间模式发展，导致的带状骨骼，片状骨骼，以及轴向骨板和四肢骨骼关节的融合。
1名3岁儿童足部前后X光片，显示出对称的大脚趾跖骨和近端指骨的畸形，以及短小的脚趾、融合的指间关节和跖趾关节的拇指外翻偏差（圆圈）。缩写：FOP，进行性骨化性纤维发育不良。
基因组关联分析和定位克隆技术曾鉴定出了ACVR1（位于染色体2q23–24上）是控制FOP疾病的突变基因。
激活素受体1型（ACVR1；也被称之为激活素样激酶2（ALK2））是一种骨形态发生蛋白（BMP）1型受体。
所有具备FOP经典特征的个体患者都含有相同的杂合单核苷酸替代（ACVR1基因，617位点中鸟嘌呤被腺嘌呤替代的变化），这种变化将氨基酸206从精氨酸转变为组氨酸。
206位点的基因密码子高度保守，位于ACVR1细胞质结构域的甘氨酸-丝氨酸的区域内。
BMP是细胞外信号蛋白转化生长因子 β (TGF-β) 家族的成员，可以调节多种细胞活动，包括分化、增殖、凋亡、迁移、介导定位信息和干细胞再生。
许多BMP亚族成员的独特功能具有一套完整的诱导软骨内骨形成的通路。
BMP信号传导在胚胎发育和骨骼形成中非常重要，BMP以及其受体也会在许多成体组织中表达，这其中包括骨骼肌和软骨细胞。
经由BMP信号传导通路会通过包括两个I型和两个II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体的异四聚体受体复合物进行介导。
在对与配体结合的响应中，II型受体磷酸化I型受体的细胞质甘氨酸 - 丝氨酸结构域，致使其随后激活。
激活的I型受体通过BMP信号通路的特异性SMAD蛋白和有丝分裂原激活蛋白激酶途径介导下游的信号传导，两者都可以直接或间接进行调节细胞核中的靶向基因转录。
I型BMP受体获得的特异性信号可能是通过其高度调节的时间和空间表达，以及其受体间的相互作用等其他机制建立，包括受体复合物中留存不同的受体异源二聚体组合。
此外，BMP作为形成素，以剂量依赖性的方式诱导受体激活。
BMP作为形成素的这种功能，部分是通过BMP拮抗剂的存在而建立的，BMP拮抗剂会阻止BMP与其受体结合。
BMP信号是一个高度调控的过程，依赖于负和正的调控反馈。
ACVR1在软骨细胞和成骨细胞中表达，基于分子结构的ACVR1活性形式（caALK2）的过表达会提高软骨的生成，扩大软骨的成分，刺激关节融合，并在动物模型中诱导异位骨化。
FOP与类似的临床发现和BMP信号通路的失调有关。
体外和体内的测定支持以下观点，即FOP中的Arg206His ACVR1突变是一种激活的突变，以BMP非依赖性和BMP响应的方式进行诱导BMP信号传导，进而激活下游的信号传导。
然而，与在小鼠模型中所引起的胚胎致死性的caALK2相反，45，46 FOP Arg206His ACVR1突变的活跃性更为温和，为其与生命体的适应性提供了解释。
FOP最临床相关的特征是骨外骨骼的偶发性形成。
FOP出生以后的异位骨化通常会在5岁之前开始，并以可预测的时间和空间模式发展。
在没有创伤，也就是并未改变FOP的自然发展过程的情况下，异位骨的形成发展与胚胎发育过程中的骨骼元素形成顺序的模式相一致。
通常，首先受到影响的骨骼是上背部和颈部；这种发展模式的生理基础尚未确定。
随着时间的推移，FOP中异位骨骼的形成是渐进式的、累积的和广泛的，桥接轴向和四肢骨骼的关节，最终导致身体几乎完全固定。
尽管许多FOP病变的形成事件（也称为“急性发作”；一旦发生骨形成，FOP的急性发作便无法停止）似乎是自然发生的，但软组织损伤经常会刺激疾病的恶化，例如手术、肌肉疲劳、肌肉注射、学龄前免疫接种或病毒性疾病。
无论发作事件是否与明显的损伤有关，免疫系统似乎在触发FOP急性发作方面发挥着重要的作用。
对FOP病变的形成阶段的组织学评估表明，组织破坏阶段先于增殖和组织形成。
源自于炎性细胞的淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞会存在于早期的FOP病变的血管周围，可深达骨骼肌和结缔组织内部。
FOP患者的反应与正常人体组织对损伤的反应相似，但是，幅度更大。
存在的炎症细胞与骨骼肌细胞的损伤和低氧微环境有关，二者都被假定为早期FOP病变中的纤维增殖反应的触发因素。
早期FOP病变有高度血管生成的现象，对FOP患者和FOP样异位骨化的体内小鼠模型的研究表明，源自于血管结缔组织的祖细胞助力于异位原基发展的多个阶段。
FOP病变形成的血管生成性纤维增殖阶段之后，通过软骨内骨化阶段的正常顺序（图 3）生成具有软骨和骨骼的结缔组织。本质上，这是一种人体组织被另一种人体组织取代的过程。
FOP软骨内异位骨化的阶段和活动，反映了胚胎骨骼发育和骨折愈合期间骨骼修复过程中所发生的活动。 FOP中成熟的异位骨可以形成骨髓腔，并且产生明显正常的人体骨髓。
通过大量的组织学、生物化学、代谢、放射学和生物力学的标准鉴定，FOP中形成的异位骨被定义为正常的人体骨骼。
在FOP患者体内对BMP受体信号突变的响应下，其结果是发育成为一副类骨骼的器官系统。
ACVR1突变的影响模型：这种持续活跃状态中的模型表现出，由FOP中ACVR1突变所引发的BMP信号传导的中度组成性激活，改变了BMP信号传导的“设定值”，从而增强了主要细胞的BMP通路活性的基础水平，以使其在结蹄组织中对人体组织微环境下细胞分化的诱导和调节的相互作用更为敏感。
然后，诸如损伤之类的刺激会触发或介导（或两者兼而有之）FOP患者骨形成的激活性发作。
这种模型与FOP患者异位骨骼形成的发作期间和静止期间所观察到的结果一致。
FOP 中BMP信号的变化进展模型。
绝大多数 FOP 患者中存在的 ACVR1 突变是一种激活突变，可以刺激信号传导，至少有部分是在没有BMP的情况下进行的，但这种活性可能仅在体内基本条件下适度地“开启”，会有效增加BMP通路激活“预设点”，且会减少刺激软骨内成骨化所需的额外激活量。
触发事件，如组织损伤和组织微环境的相对改变，增强的信号和控制“激活能量”的减少，这种情况需要激发软骨和骨细胞分化；这些活动可能诱导比正常情况下持续时间更长更强烈的反应，这是由于突变受体的激活机制或者是对损伤的负反馈反应，亦或二者兼有。
在正常的非FOP人体组织中，“预设点”足够低，使得BMP信号的等效激活没有足够的激活能量来控制导致软骨和骨形成的阈值，例如，对损伤相应的这类情况。
缩写：ACVR1，激活素受体1型； BMP，骨形态发生蛋白； FOP，进行性骨化性纤维发育不良。
尽管在早期发育过程中形成了骨骼之后，正常的骨骼的发育会受到限制，但脊椎动物在骨折修复的过程中，仍然会保留再生骨骼的能力。
骨折愈合与骨骼发育过程中的软骨内骨形成的阶段相似，这个过程也是由BMP来进行诱导的。
BMP受体与BMP信号通路的组成部分会在骨折愈合的过程中进行表达，而且是该过程所必备的。
假若FOP患者的异位骨骼发生骨折，那么这块骨外骨骼将会经历正常的骨折修复过程。
FOP患者正常的骨折修复率与正常骨骼的愈合率相类似；然而，坊间的观察表明，异位骨骼内的修复速度似乎会有所加快。
特别值得注意的是，FOP患者所发生的骨折和其随后的愈合，可能与诱发新的异位骨化没有太大的关系。
FOP中ACVR1的潜在突变，除了诱导生成异位骨骼外，还会改变胚胎期间的骨骼发育和形成。
当患有FOP的儿童出生时，唯一可能会引起怀疑的明显身体变化是先天性的大脚趾畸形。
然而其他骨骼的改变也较为常见，但是会存在差异，包括宽短的股骨颈、脊柱/椎体畸形和胫骨骨软骨瘤。
突变后的BMP信号通路的特定组成部分，包括受体、配体和BMP受体的拮抗成分，这会导致各种人类骨骼的疾病，也提供了有关这种复杂信号通路的活动时间以及组织特异性表达的宝贵信息。
FOP Arg206His ACVR1突变相对于正常骨骼的影响较小，这表明该突变可能是通过改变BMP信号的水平或持续的时间来进行调节胚胎的骨骼发育。
除了在经典FOP临床表现的患者中发现的Arg206His ACVR1突变外，还发现了少数FOP类型的异位骨化，或是骨骼发育畸形的严重程度会有所增加或者减轻，或二者兼有的情况，而且这也是由ACVR1突变所引发的。
然而，这些突变并未影响到206残基，而是作用在了蛋白激酶的GS结构域上。
至少在某些情况下，可以观察到基因型和表型的相关性。
特别值得注意的是328密码子内的突变；特异性的突变会与短小或没有脚趾的畸形、异位骨化迟发有关，而该密码子的其他位点突变与大面积的异位骨化和严重的畸形或拇指和大脚趾的缺失有关。
虽然BMP的首要功能是促进骨骼的形成，但是BMP在多种脊椎动物的组织和器官中的发育都很重要。
在胚胎发育中，BMP信号的梯度将创建胚胎背腹轴向的发育，从而建立外胚层和中胚层的组织和器官的初始分化。
在敲除或激活ACVR1后的小鼠模型中显示出，通过ACVR1所建立的BMP信号传导的作用，包括原肠胚形成过程中的胚胎模式、促进心脏和颅面发育的神经嵴细胞迁移、眼部发育以及生殖细胞的形成。
患者观察（F. S. Kaplan，未发表的观察）和小鼠模型的初步数据（S. Chakkalakal 和 E. M. Shore，未发表的观察）支持这样一种观点，即激活与FOP相关的ACVR1突变会影响一系列人体组织、器官的发育和功能。
与FOP患者类似，POH患者会历经广泛的结蹄组织内的骨骼形成。与FOP一样，这种骨形成是阶段性和渐进性的。
然而，POH和FOP可以根据多个临床特征加以区分。
与FOP患者不同，POH患者通常会出现真皮内的骨化，通常会与脂肪组织相关。（图6）
POH的异位骨化会从珍品进展到下面深层的结题组织中；骨骼会在骨骼肌内形成，有时会与正常骨骼融合。
与FOP不同的是，POH和炎症、可预测的异位骨化的区域模式或FOP样的大脚趾畸形无关。
POH患者的异位骨化形成呈现出不对称的镶嵌式分布，主要是在膜内形成。（图5）
POH中的异位骨化。异位骨化的影像学外观。儿童小腿外侧连续 X 线检查显示从 18 个月大开始异位骨化的进展
b：至8岁（c|截肢标本）。可见腿部浅部和深部后隔室软组织的广泛骨化，废弃骨量减少和胫骨前弓。缩写：POH，进行性骨发育异常。
POH 病变的组织病理学。低倍率图像（左，放大倍率×50）显示表皮和真皮。在皮下脂肪组织附近经常观察到真皮组织内骨骼的不规则沉积（以右侧的较高功率显示，放大倍率×200）。两幅图像都是在苏木精和曙红染色后获得的。缩写：POH，进行性骨性异型增生。
POH是由GNAS中的失活突变引起的，这是一个转录复杂的位点，它包含多个启动子和第一外显子，它们被剪切到一组共同的外显子中2-13。
基因组印记机制对每个基因的母系遗传和父系遗传拷贝进行了差异性的甲基化，助推了启动子的选择和基因座内的转录调控。
该基因最为丰富的蛋白质产物是Gsa，这是一种广泛表达的异源三聚体蛋白α亚单位，可以激活腺苷酸环化酶，从而增加环腺苷酸的水平。
在大多数的组织中，Gsa的转录本身由两个等位基因表达，但是仅仅在一部分细胞和组织中会由木系遗传的等位基因表达。
GNAS基因座还会编码XLas，这是Gsa的一种变体，具有更长的氨基末端结构域，其功能似乎与Gsa相类似，但是表达模式会更加受到限制，表达水平较低。
XLas的转录仅限于父系遗传的GNAS等位基因。
第三个转录本身会产生神经内分泌分泌蛋白55；表达仅限于母系遗传的等位基因，在神经系统和内分泌组织中的表达最为显著，但是目前对这种蛋白质的功能知之甚少。
此外，非编码转录本身是从该基因座中生成的，并且与GNAS基因座内其他转录本的转录调控有关。
外显子 A/B（小鼠中的外显子1A）仅从父系等位基因表达，并且与编码转录本一样，尖街道外显子2-13。
Nespas是一种Nesp外显子1的重叠反义转录本，仅从GNAS位点的父系等位基因表达。
GNAS 基因位点。GNAS 是一个复杂基因，编码多个转录物，这些转录物由基因座内的几个启动子表达。在图中，外显子用方框表示，箭头表示转录活性和方向。 Nesp55、XLαs、A/Band Gsα 的第一个外显子与一组常见的下游外显子（外显子 2-13）剪接。还指出了反义转录物 (AS-1)。基因组印记通过互惠模式（差异甲基化区域，DMrs）的 DNA
甲基化（用星号表示）差异地标记母系遗传和父系遗传的 GNAS 等位基因。甲基化与转录沉默有关。
POH是一种罕见病，全世界目前临床确诊的病例不到60例。
这种疾病的罕见性似乎是一种功能失活，至少是部分由于失活的GNAS突变的不完全外面导致，以及与这些突变相关的。。。。。
POH是一些列与GNA杂合失活突变相关的遗传性疾病之一，包括奥尔布赖特遗传性骨营养不良症（AHO）、假性甲状旁腺技能减退症（PHP）和皮肤骨瘤。
这种GNAS失活疾病的共同特征是表面/皮肤骨化；然而，POH的独特之处在于它会导致异位骨化，而且不仅仅限于真皮和皮下组织。
几种人类疾病具有浅表（皮下或真皮）骨化的共同特征，并与GNAS基因位点的失活突变相关。
多种临床特征，包括成年身材矮小、肥胖、圆脸、短指和皮下骨化。有些病例还与神经行为问题或智力迟钝有关，或两者兼而有之。 AHO 特征更常与 GNAS 突变的母系遗传相关，但也可能由父系遗传引起。术语“假性假性甲状旁腺功能减退症”（PPHP）已被用于描述一些具有父系遗传等位基因 GNAS 突变和无内分泌异常的 AHO 临床特征的患者；这些病例通常发生在家族谱系中，这些谱系也显示 PHP1a
具有 GNAS 突变的母系遗传（见下文）。
终末器官对甲状旁腺激素和其他激素的抵抗力，包括促甲状腺激素和促性腺激素。与AHO特征相关，尤其是肥胖。仅由母系遗传等位基因上的GNAS突变引起。
异位骨化，仅限于无激素抵抗或AHO特征的浅表（皮下）组织。
在儿童早期开始的异位骨化，然后在更深的结缔组织（如骨骼肌和筋膜）内进展。一些患者表现出有限的AHO特征，但从未出现肥胖的迹象。POH与激素耐药性无关，突变几乎只存在于父系遗传的GNAS等位基因上。然而，在极少数情况下，具有母体 GNAS 突变和/或 AHO 或 PHP1a 特征的患者会出现广泛的 POH 样进行性骨形成，这表明对 GNAS 突变的临床反应范围很广。
少数 POH 患者表现为 AHO 和激素抵抗的多种特征，或两者兼而有之。这些患者中 GNAS 突变的母系或父系遗传模式尚未确定。
POH的异位骨形成通常发生在膜内，且已经观察到异位软骨的证据。
随着POH异位骨化进展到更深的结题组织中，其外观会呈现弥漫性的网状结构；不会形成离散性的骨架结构。
POH中的骨骼形成源自于真皮；最初的临床表现与作为AHO的常见特征难以区分
皮下骨化和AHO的其他特征包括：身材矮小、圆脸和短指，在PHP1a型患者中很常见。
然而，大多数POH患者并没有表现出AHO的特征，POH患者也缺乏与PHP1a相关的甲亢和肥胖。
PHP1a是由母系遗传的GNAS等位基因突变引发的，很少与最初皮肤骨化以外的骨形成的广泛进展相关。
相比之下，POH患者失活的GNAS突变的父系遗传与从真皮浅表出延伸至骨骼肌和筋膜等较深处的软结题组织的骨骼的进行性形成高度相关。
这些观察的结果支持这样一种结论，即真皮内骨形成的诱导源自于GNAS单倍体不足，而骨骼向着深层组织的发展可能会受到两个GNAS等位基因基因表达水平的倾斜或由父系遗传的GNAS等位基因表达的特异性转录物的缺失所调节。
与特异性转录物可能会参与的广泛骨形成过程的可能性一致，到目前为止，在POH患者中尚未发现特异Gsa转录物的GNAS外显子1突变。
然而，据报道，在罕见病中，POH样进行性骨骼形成发生在具有母亲GNAS图比阿尼或和AHO或PHP1a特征的患者中，表明对GNAS突变的敏感性和反应范围广泛，这可能反映了个体遗传背景的变化。
AHO的特征与PHP1a和POH的特征之间的关联，支持了这样一种概念，即这些特征是早期骨骼发育过程中GNA单倍体不足的记过，这可能是由母系或父系遗传的GNAS等位基因缺陷所引起。
进一步的支持来自于GNAS单倍体不足的小鼠模型；这些模型显示，母代和父代缺失等位基因的成年体小鼠长度缩短。
母系或父系GNAS等位基因被敲除的小鼠模型也会出现皮下骨化，类似于AHO的临床发现，尽管仅在成年晚期。
然而，这些小鼠模型没有证据表明会进展到组织的深处，例如POH患者
母系遗传的GNAS空等位基因的小鼠模型表现出AHO和PHP1a的特征，具有甲亢和体重上升。
相比之下，具有父系遗传的GNAS孔等为基因的小鼠表现出正常的激素反应和较瘦的体重，与POH患者的研究结果相类似。
GNAS转录本的特异性敲除模型的结果显示，与父系GNAS等位基因失活相关的瘦体重与父系表达的Gnasxl（XLas）转录本的丢失有关。
GNAS小鼠模型也表明，Gsa在成骨细胞和软骨细胞分化中起到了关键的作用。
对嵌合小鼠的研究表明，Gsa缺失或Gsa单倍体不足的软骨细胞会加速分化为肥大的软骨细胞，导致生长板与骨骼变短，这可能是由于甲状旁腺激素和其相关蛋白的信号缺陷所致。
成骨细胞特异性Gsa-null小鼠模型显示出长骨的尺寸缩小，小骨梁数量减少，骨皮质变后，骨转换率总体降低，这表明Gsa单倍体不足对正常骨骼的影响是减少骨骼的生长和保持。
相反，在异位骨骼形成过程中，Gsa单倍体不足加强了成骨的转化。
GNAS会广泛表达于各类细胞和组织中，突变或功能不全可能对多种发育过程中的组织和器官产生影响。
在患者和小鼠模型中观察到了这种结果，除了对骨骼发育和皮下骨化的影响外，还包含对能量代谢、脂肪组织积累、肾功能、认知异常和骨髓造血的影响。
目前尚无有效的FOP或POH的治疗方案。
对与FOP，如果在发病早期使用皮质类固醇等康眼泪药物，会在某些情况下抑制急性发作。
然而，目前FOP和POH患者的护理方案主要还是缓解疗法。
对这些疾病的遗传因素的了解，极大地增加了开发有效治疗方案的可行性。
FOP中细胞表面受体ACVR1的激活突变的鉴定，作为治疗和干预这种疾病提供了一个非常有潜力的靶点。
大多数FOP病例都是由相同的ACVR1突变所引起，这表明治疗可以针对ACVR1蛋白的高度特异性区域或特异性信号活动，或者二者同时。
对这种突变的鉴定以及对其活动机制的日益了解，一位置至少有四种广泛的干预方法是可行的。
受限，可以通过使用信号传导抑制剂进行阻断受体的活性、通过RNA进行抑制、单克隆抗体或和分泌性拮抗剂来抑制ACVR1所诱导增强的信号通路活性。
至少在短期内，这种方法可能是最有希望的。
其次，可以靶向产生异位骨骼的软骨或成骨祖细胞或和刺激祖细胞分化的细胞。
抑制伴随FOP损伤早期的炎症刺激也是另一种可能。
最后，也可以改变支持异位骨化结蹄组织的微环境。
与鉴定FOP的合理治疗策略相比，鉴定POH治疗的合适靶点却是一个更大的挑战。
与涉及抑制（或部分抑制）激活突变的FOP疗法不同，开发药物或策略性来不畅POH中失活的GNAS突变更为困难，部分原因是由于GNAS基因的复杂性，以及我们目前缺乏对POH的认知。
PHO的治疗方案目前受到几个方面因素的困扰。
首先，GNAS基因表达了多种产物。
另外，遗传印记发生在GNAS位点。
此外，在GNAS产生物的下游启动了多种信号通路。
GNAS的表达是普遍存在的，其产物的活性也是如此，这使得很难将任何期望的效果限制在特定的细胞或人体组织上。
与此相关的是，对GNAS在成骨中的作用知之甚少，对靶组织中的祖细胞也缺乏了解。
我们的研究小组和其他研究人员目前正在研究GNAS产物的功能，尤其是广泛浸润结蹄组织，与成骨和异位骨化进展相关的父系等位基因的特意性转录本（如XLas），
相关研究已经确定了环腺苷酸信号传导，即Gsa和XLas下游的主要信号途径，这在调节细胞分化中非常重要。
BMP信号和GNAS之间的串扰-环AMP信号通路被认为与成骨有关（S.Zhang和E.M.Shore，未发表的观察结果），这也表明常见的治疗策略可能会适用于POH和FOP。
进一步的研究会用来了解细胞命运走向和成骨分化的调节，这将有助于鉴定POH和FOP的最佳靶点，以及可能会适用于影响细胞命运走向的一系列其他疾病的策略。
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注：为避免入错群，请家长/患者入群前，准备好ACVR1的基因检测报告。
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