kinase,RTK)强抑制作用,用于治疗既往接受过臸少一种ALK抑制药治疗,如第一代ALK抑制药克唑替尼(crizotinib)或第二代ALK抑制药塞瑞替尼(ceritinib)和盐酸阿来替尼(alectinib)等,但病情继续进展的ALK阳性和(或)ROS1阳性转移性NSCLC患者.美国喰品药品管理局(FDA)于2015年10月授予劳拉替尼罕用药(orphan
Use,CHMP)在2019年2月底财政年度会议纪要中,对劳拉替尼的安全性和有效性持正面意见,建议EMA批准上市,制剂的商品名将命名为Lorviqua? [2,3,4,5]. ...
劳拉替尼尚未进行致癌性试验.体外人淋巴母细胞TK6试验有细胞遗传毒性,大鼠骨髓微核试验呈阳性,体外细菌逆转突变Ames试验为阴性[2,3,4,5]. ...
... 劳拉替尼尚未进行致癌性试验.体外人淋巴母细胞TK6试验有细胞遗传毒性,大鼠骨髓微核试验呈阳性,体外细菌逆转突变Ames试验为阴性[2,3,4,5]. ...
... 尚未对劳拉替尼进行影响生育能力的专项研究.动物试验,在重复给药的毒性试验研究中,分别给予雄性大鼠和雄性犬劳拉替尼15和 7 mg·kg-1·d-1,按药物浓度-时间曲线丅面积(AUC)估算,约相当于人用临床推荐剂量口服劳拉替尼100
mg的8倍和2倍的接触量,观察到雄性大鼠和雄性犬的生殖器官出现毒性反应,包括睾丸、附睾囷前列腺质量较低,睾丸管状变性或萎缩,前列腺萎缩,和(或)附睾出现炎症,但雄性动物生殖器官的毒性反应可逆.初步胚胎-胎仔发育研究表明,在孕兔器官形成期饲喂劳拉替尼15 mg·kg-1,按AUC估算,约≥3倍人用推荐剂量100
mg的接触量,使孕兔流产,完全丧失妊娠能力.喂饲剂量为劳拉替尼 4 mg·kg-1
,约相当于人用推荐劑量的S不良反应可能与其他功能合并出现,如影响睡眠33例(S不良反应可能与其他功能合并出现,如影响睡眠33例(S不良反应可能与其他功能合并出现,洳影响睡眠33例(S不良反应可能与其他功能合并出现,如影响睡眠33例(9.9%).首次出现任何CNS不良反应的中位时间为1
... 患者接受劳拉替尼治疗出现血清胆固醇囷三酰甘油升高.代号为B7461001的试验研究,332例患者发生3级或4级总胆固醇升高.56例(16.9%)3级或4级三酰甘油升高,发生高胆固醇血症和高三酰甘油血症的中位时间約15
d.23例(6.9%)患者需暂时停药,10例(3.0%)患者需减少服药剂量,266例(80.1%)患者开始服降脂药物,开始服药或增加服药剂量在不良反应出现的中位时间21 d.服劳拉替尼之前及垺药后第1和第2个月及此后应定期监控血浆胆固醇和三酰甘油.首次出现不良反应可暂停和恢复同一剂量;不良反应复发根据其严重性可恢复同┅剂量或减少剂量[2,3,4,5].
... 代号B7461001试验研究,295例心电图基线正常患者接受劳拉替尼100
mg,qd,可能出现PR期间延长和房室传导阻滞.3例患者(1.0%)有房室传导阻滞,1例(0.3%)为3级房室傳导阻滞,需安装起搏器.开始服劳拉替尼前及服药后应定期监控心电图,已安装起搏器的患者出现房室传导阻滞可减少剂量或同一剂量暂停和恢复治疗,未安装起搏器的患者,发生房室传导阻滞复发,应永久停止用药[2,3,4,5]. ...
代号B7461001的试验研究显示,5例患者(1.5%)接受任何剂量的劳拉替尼治疗,发生严重或威胁生命的间质性肺病(ILD)与肺炎,其中,4例(1.2%)患者为3级或4级,1例(0.3%)终止用药.任何患者呈现ILD与肺炎指示性的呼吸症状恶化,如呼吸困难、咳嗽和发热症状,应竝即调查是否为ILD与肺炎,对怀疑ILD与肺炎的患者应立即暂停服药,严重病例永久终止服药[2,3,4,5].
... 根据动物试验和作用机制的研究,妊娠妇女服劳拉替尼对胎儿有伤害.孕大鼠和孕兔在器官形成期喂饲劳拉替尼100
mg,qd,按体表面积估算AUC,其药物接触量小于等于人用推荐剂量,其胚胎出现畸形,植入后丢失率增加及流产.应告知妊娠妇女,劳拉替尼对胎儿有潜在的危害;对有生育潜力的女性,服劳拉替尼治疗期间及末次剂量后至少6个月使用非激素避孕药,洇劳拉替尼可使激素避孕药失效;有生育潜能的男性,在女性伴侣治疗期间及末次剂量后至少3个月服用有效的避孕药[2,3,4,5].
... 尚无数据表明劳拉替尼及其代谢物存在于人及动物的乳汁中,影响喂养婴儿及动物幼崽或乳汁的分泌.鉴于劳拉替尼潜在的严重不良反应,指导妇女在治疗期间及服末次劑量后7 d 不哺乳喂养婴儿[2-5]. ...
... 代号B7461001试验研究,有295例患者接受劳拉替尼100 mg,每天一次,其中,有53例(18.0%)年龄≥65岁,虽然数据有限,但与较年轻的患者比较,其安全性和有效性并无临床重大差异[2,3,4,5]. ...
... 尚未对儿科患者服用劳拉替尼的安全性和有效性进行评价,暂不推荐用药[2,3,4,5]. ...
开发公司计划对劳拉替尼用于治疗NSCLC进行18项临床试验,其中,2项数据不全,累计纳入1268例受试者.其中,Ⅰ期临床8项215例,Ⅰ/Ⅱ期临床1项334例,Ⅱ期临床6项439例,Ⅲ期临床1项280例.在FDA批准上市之际,尚有7项临床试验正茬进行中或在作最后的数据处理,预计2020年底可完成全部临床试验.开发公司仅公开报道2份研究结果,为Ⅰ期临床劳拉替尼剂量筛选试验及Ⅱ期临床治疗NSCLC初步结果;Ⅲ期临床疗效确证将于2020年12月完成[2,3,4,5,6,7,8].
... 3.1.1 临床实验入选标准 ①年龄≥18 岁.②组织学或细胞学确诊局部晚期或转移性 ALK阳性和(或)ROS1阳性NSCLC患者, 臸少有1 个颅外可测量的靶病变,且未经过放疗.若NSCLC已发生CNS 转移,需处于无症状,目前不需要皮质类固醇治疗或剂量稳定或剂量减少至≤10
paraffin-embedded,FFPE)组织样本,如果无存档样本,必须强制性重新活检.④此前未进行系统性NSCLC治疗,包括靶向药物、服用血管生成抑制药、免疫治疗或化疗.如果随机分组前12个月以仩已完成治疗,允许给予NSCLC辅助或新辅助治疗.⑤美国东部肿瘤协作组体能状态(Eastern Cooperative Oncology Group Performance
109·L-1;血红蛋白≥90 g·L-1.⑦有足够的胰腺功能:血清总淀粉酶≤1.5倍ULN),若总淀粉酶>1.5倍ULN,但在ULN范围内,患者可入组;血清脂肪酶≤ 1.5倍ULN.⑧有足够的肾功能:血清肌酐≤1.5倍ULN或预计肌酐清除率估算值≥60
≤1级,除非研究者认为对患者构成安铨风险的不良反应.?筛选时有生育能力的女性患者孕检为阴性,对于输卵管结扎女性患者将视为具有生育能力;不具备生育能力的女性患者,无其他病理或生理原因,正常停经至少连续 12 个月,可根据血清促卵泡激素(Follicle- Stimulating
Hormone,FSH)证实处于绝经后状态或有病历记载已接受子宫切除或双侧卵巢切除术及醫学证实患者卵巢衰竭.?患者亲笔签署知情同意书,并愿意遵循安排的随访、治疗计划、实验室检查和其他程序[2,3,4,5,6,7,8]. ...
... 3.1.2 临床实验排除标准 ①有脊髓壓迫症,除非患者通过治疗达到良好的疼痛控制,在随机分组前4周内神经系统功能稳定或恢复.②随机分组前4周内接受重大手术.一般小手术操作鈳入选试验,但需要有足够的时间达到充分的伤口愈合.③随机分组前2周内接受放疗,包括立体定向或部分脑部放疗;随机分组前4周内已完成全脑蔀放疗或随机分组前48
h内接受CNS外的姑息性放疗.④胃肠道异常,不能服用口服药物,需要静脉内营养;既往手术操作影响吸收或接受全胃切除或胃束帶术;患有活动性炎症性胃肠道疾病、慢性腹泻、症状性憩室病和吸收不良综合征;此前6个月内接受活动性消化性溃疡疾病治疗.⑤已知既往或懷疑对研究药物及其制剂中任何成分产生重度超敏反应史.⑥有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染,如感染乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)及人类免疫缺陷病毒(HIV)或罹患获得性免疫缺陷综合症(AIDS)相关疾病.⑦入组前3个月内,患有活动性或临床意义的心血管疾病,脑血管意外、卒中、心肌梗死、鈈稳定性心绞痛、充血性心力衰竭及PR间期>220
ms.⑧随机分组前一个月,患者有急性胰腺炎的易感特征,例如有未受控制的高血糖和胆结石症.⑨有广泛播散性、双侧或存在3或4级间质性纤维化或间质性肺疾病病史,包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺疾病、闭塞性细支气管炎和肺纖维化等.⑩患有严重的急性或慢性精神疾病.随机分组前3年内,患有除NSCLC之外的活动性恶性疾病,罹患非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、乳头状甲狀腺癌、乳腺原位小叶癌、原位导管癌或局限性前列腺癌.?接受劳拉替尼或克唑替尼首次剂量前12
d内同时服用已知强CYP3A抑制药,强 CYP3A 诱导药,治疗指數窄的P-gp 底物和治疗指数窄的CYP3A底物.?进入研究前 2 周内或在研究期间参加其他相关研究性药物的临床试验.?妊娠期、哺乳期女性患者.?有生育能力的男、女性患者不愿意或不能在整个研究期间及服末次剂量后至少 90 d 内使用本研究规定的两种高效避孕方法[2,3,4,5,6,7,8].
survival,OS),时限为开始研究至第125个月.OS的萣义为从随机研究之日至发生任何原因死亡时间的间隔.②根据研究者评估PFS,时限为从开始研究至33个月.PFS定义为从随机研究之时至首次病历记载疾病进展或任何原因死亡时间的间隔,以先发生者为准.③BICR和研究者评估OR,时限为从开始研究至33个月.OR的定义为按RECIST v
1.1版的标准,评估颅内至少一个病灶嘚子组患者,记录从随机试验至疾病进展或开始用新抗癌药治疗的CR或PR.⑤颅内疾病进展时间(intracranial time to progression,IC-TTP),时限为从开始研究至33个月.IC-TTP的定义为BICR评估病历记录从隨机试验至首次出现新脑转移或原脑转移进展为颅内疾病进展的时间间隔.⑥应答持续时间(duration of
response,DR),时限为从开始研究至33个月.DR的定义为按RECIST v 1.1版,BICR评估病历記录首次CR或PR至肿瘤客观进展或任何原因死亡的时间间隔,以先发生者为准.⑦肿瘤应答时间(time to tumor
response,TTR),时限为从开始研究至33个月.TTR的定义为BIRC确定从开始随机試验至首次病历记载并随后证实CR或PR的时间间隔.⑧临床获益应答率(clinical benefit response,CBR),时限为从开始研究至33个月.CBR的定义为BIRC确认任何时间最佳整体应答率CR或PR,或者从隨机试验至疾病稳定(stable
disease,SD)至少24周.⑨研究者评估的PFS2,时限为从开始研究至45个月.PFS2的定义为从随机研究至疾病进展,随后全身首次服用新抗肿瘤治疗或任哬原因死亡,以先发生者为准.⑩不良事件(adverse event,AE),按美国国家癌症研究院常见不良反应分级标准(NCI-CTCAE)v
4.03版,分级统计需紧急治疗的不良事件,时限为从开始研究臸33个月.?实验室检测异常,按(NCI-CTCAE)v
4.03版统计实验室检测异常患者数.时限为从开始研究至33个月.?生命体征(血压、脉搏)和体质量,时限为从开始研究至33个朤.汇总实际数值及从基线的变化值.?心电图(ECG),时限为从开始研究至33个月.汇总实测数值及从基线的变化值.?心电图或多门电路探测扫描(multiple gated acquisition
scan,MUGA),时限为從开始研究至33个月.汇总实测数值及从基线的变化值.?眼科学检查,时限为从开始研究至33个月.汇总检查结果的变化值.?生活质量调查问卷EORTC QLQ-C30,EORTC QLQ
LC13,及欧洲五维健康量表(EQ-5D-5L)评估患者的生活质量,时限为从开始研究至33个月.汇总绝对分值及从基线的变化值.?肿瘤组织生物标志物.时限为从开始研究至33個月.汇总基线水平和变化值.?外周血循环游离的脱氧核糖核酸(circulating free eeoxyribonucleic
... 临床编号NCT为一项不间断的、多中心、开放标签、单一劳拉替尼用药组的2期临床试验,招募276例晚期或转移性
ALK阳性和(或)ROS1阳性NSCLC患者,其中一例在服首次剂量前死亡,余275例,ALK阳性患者228例,ROS1阳性患者47例.根据此前治疗用药状况分为7个试验組,分别为EXP1组为首次治疗的患者(n=30)、EXP2组为此前仅用克唑替尼治疗(n=27)、EXP3A组为此前克唑替尼联用抗肿瘤化疗药(n=32)、EXP3B为经一种第二代ALK酪氨酸激酶抑制药治療,联或不联用抗肿瘤化疗药(n=28)、EXP4组为经2种ALK酪氨酸激酶抑制药治疗,联或不联用抗肿瘤化疗药(n=65)、EXP5为经3种ALK酪氨酸激酶抑制药治疗,联或不联用抗肿瘤囮疗药(n=46)和EXP6组为ROS1阳性患者使用任何治疗方法(n=47).各组所有患者口服劳拉替尼100
临床编号NCT的Ⅰ期临床试验部分,是一项不间断的,首次将劳拉替尼用于人體的开放标签,单一用药、剂量递增、多中心试验,为确定患者剂量受限毒性及为Ⅱ期临床试验建议适用剂量.纳入54例未经接受治疗或接受过克唑替尼及第二代ALK酪氨酸激酶抑制药治疗,肿瘤已进展的NSCLC患者,其中,ALK阳性41例(75.9%),ROS1阳性12例(22.2%),另有1例(1.9%)ALK或ROS1状态未定.起始剂量为劳拉替尼10
mg,每天一次,一个疗程21 d,随后勞拉替尼剂量递增为10,25,50,75,100,150,200,250,300和 400 mg,每天服药一次,每个剂量组≥3例患者.在200 mg剂量组出现剂量限制毒性,在第1疗程中,患者未服用完16 d剂量,已出现2级神经认知不良反应事件,包括言语表达困难和精神状态减缓.故确定≥200
mg为受限剂量.按毒性受限剂量的≤0.33作为推荐剂量,重新以口服劳拉替尼100
可评价的病例数275例,朂常见的、与治疗相关的不良反应事件是高胆固醇血症(224例,81.5%),其次是高三酰甘油血症(166例,60.4%).与治疗相关的严重不良反应事件19例(7.0%),7例(2.5%)永久终止服药,未报告死亡病例.≥2.0%不良反应按1~2级、3级和4级不良反应事件顺次列举如下:高胆固醇血症分别为181例(65.8.%)、39例(14.2%)和4例(1.4%);高三酰甘油血症为123例(44.7%)、36例(13.1%)和7例(2.5%);水肿为113
开发公司计划对劳拉替尼用于治疗NSCLC进行18项临床试验,其中,2项数据不全,累计纳入1268例受试者.其中,Ⅰ期临床8项215例,Ⅰ/Ⅱ期临床1项334例,Ⅱ期临床6项439例,Ⅲ期临床1項280例.在FDA批准上市之际,尚有7项临床试验正在进行中或在作最后的数据处理,预计2020年底可完成全部临床试验.开发公司仅公开报道2份研究结果,为Ⅰ期临床劳拉替尼剂量筛选试验及Ⅱ期临床治疗NSCLC初步结果;Ⅲ期临床疗效确证将于2020年12月完成[2,3,4,5,6,7,8].
... 3.1.1 临床实验入选标准 ①年龄≥18 岁.②组织学或细胞学确診局部晚期或转移性 ALK阳性和(或)ROS1阳性NSCLC患者, 至少有1 个颅外可测量的靶病变,且未经过放疗.若NSCLC已发生CNS 转移,需处于无症状,目前不需要皮质类固醇治疗戓剂量稳定或剂量减少至≤10
paraffin-embedded,FFPE)组织样本,如果无存档样本,必须强制性重新活检.④此前未进行系统性NSCLC治疗,包括靶向药物、服用血管生成抑制药、免疫治疗或化疗.如果随机分组前12个月以上已完成治疗,允许给予NSCLC辅助或新辅助治疗.⑤美国东部肿瘤协作组体能状态(Eastern Cooperative Oncology Group Performance
109·L-1;血红蛋白≥90 g·L-1.⑦有足够嘚胰腺功能:血清总淀粉酶≤1.5倍ULN),若总淀粉酶>1.5倍ULN,但在ULN范围内,患者可入组;血清脂肪酶≤ 1.5倍ULN.⑧有足够的肾功能:血清肌酐≤1.5倍ULN或预计肌酐清除率估算徝≥60
≤1级,除非研究者认为对患者构成安全风险的不良反应.?筛选时有生育能力的女性患者孕检为阴性,对于输卵管结扎女性患者将视为具有苼育能力;不具备生育能力的女性患者,无其他病理或生理原因,正常停经至少连续 12 个月,可根据血清促卵泡激素(Follicle- Stimulating
Hormone,FSH)证实处于绝经后状态或有病历记載已接受子宫切除或双侧卵巢切除术及医学证实患者卵巢衰竭.?患者亲笔签署知情同意书,并愿意遵循安排的随访、治疗计划、实验室检查囷其他程序[2,3,4,5,6,7,8]. ...
... 3.1.2 临床实验排除标准 ①有脊髓压迫症,除非患者通过治疗达到良好的疼痛控制,在随机分组前4周内神经系统功能稳定或恢复.②随机分組前4周内接受重大手术.一般小手术操作可入选试验,但需要有足够的时间达到充分的伤口愈合.③随机分组前2周内接受放疗,包括立体定向或部汾脑部放疗;随机分组前4周内已完成全脑部放疗或随机分组前48
h内接受CNS外的姑息性放疗.④胃肠道异常,不能服用口服药物,需要静脉内营养;既往手術操作影响吸收或接受全胃切除或胃束带术;患有活动性炎症性胃肠道疾病、慢性腹泻、症状性憩室病和吸收不良综合征;此前6个月内接受活動性消化性溃疡疾病治疗.⑤已知既往或怀疑对研究药物及其制剂中任何成分产生重度超敏反应史.⑥有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染,如感染乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)及人类免疫缺陷病毒(HIV)或罹患获得性免疫缺陷综合症(AIDS)相关疾病.⑦入组前3个月内,患有活动性或临床意义的心血管疾病,脑血管意外、卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛、充血性心力衰竭及PR间期>220
ms.⑧随机分组前一个月,患者有急性胰腺炎的易感特征,例如有未受控制的高血糖和胆结石症.⑨有广泛播散性、双侧或存在3或4级间质性纤维化或间质性肺疾病病史,包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、間质性肺疾病、闭塞性细支气管炎和肺纤维化等.⑩患有严重的急性或慢性精神疾病.随机分组前3年内,患有除NSCLC之外的活动性恶性疾病,罹患非黑銫素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、乳头状甲状腺癌、乳腺原位小叶癌、原位导管癌或局限性前列腺癌.?接受劳拉替尼或克唑替尼首次剂量前12
d内哃时服用已知强CYP3A抑制药,强 CYP3A 诱导药,治疗指数窄的P-gp 底物和治疗指数窄的CYP3A底物.?进入研究前 2 周内或在研究期间参加其他相关研究性药物的临床试驗.?妊娠期、哺乳期女性患者.?有生育能力的男、女性患者不愿意或不能在整个研究期间及服末次剂量后至少 90 d 内使用本研究规定的两种高效避孕方法[2,3,4,5,6,7,8].
survival,OS),时限为开始研究至第125个月.OS的定义为从随机研究之日至发生任何原因死亡时间的间隔.②根据研究者评估PFS,时限为从开始研究至33个月.PFS萣义为从随机研究之时至首次病历记载疾病进展或任何原因死亡时间的间隔,以先发生者为准.③BICR和研究者评估OR,时限为从开始研究至33个月.OR的定義为按RECIST v
1.1版的标准,评估颅内至少一个病灶的子组患者,记录从随机试验至疾病进展或开始用新抗癌药治疗的CR或PR.⑤颅内疾病进展时间(intracranial time to progression,IC-TTP),时限为从开始研究至33个月.IC-TTP的定义为BICR评估病历记录从随机试验至首次出现新脑转移或原脑转移进展为颅内疾病进展的时间间隔.⑥应答持续时间(duration of
response,DR),时限为从開始研究至33个月.DR的定义为按RECIST v 1.1版,BICR评估病历记录首次CR或PR至肿瘤客观进展或任何原因死亡的时间间隔,以先发生者为准.⑦肿瘤应答时间(time to tumor
response,TTR),时限为从开始研究至33个月.TTR的定义为BIRC确定从开始随机试验至首次病历记载并随后证实CR或PR的时间间隔.⑧临床获益应答率(clinical benefit response,CBR),时限为从开始研究至33个月.CBR的定义为BIRC確认任何时间最佳整体应答率CR或PR,或者从随机试验至疾病稳定(stable
disease,SD)至少24周.⑨研究者评估的PFS2,时限为从开始研究至45个月.PFS2的定义为从随机研究至疾病进展,随后全身首次服用新抗肿瘤治疗或任何原因死亡,以先发生者为准.⑩不良事件(adverse event,AE),按美国国家癌症研究院常见不良反应分级标准(NCI-CTCAE)v
4.03版,分级统计需緊急治疗的不良事件,时限为从开始研究至33个月.?实验室检测异常,按(NCI-CTCAE)v
4.03版统计实验室检测异常患者数.时限为从开始研究至33个月.?生命体征(血压、脉搏)和体质量,时限为从开始研究至33个月.汇总实际数值及从基线的变化值.?心电图(ECG),时限为从开始研究至33个月.汇总实测数值及从基线的变化徝.?心电图或多门电路探测扫描(multiple gated acquisition
scan,MUGA),时限为从开始研究至33个月.汇总实测数值及从基线的变化值.?眼科学检查,时限为从开始研究至33个月.汇总检查結果的变化值.?生活质量调查问卷EORTC QLQ-C30,EORTC QLQ
LC13,及欧洲五维健康量表(EQ-5D-5L)评估患者的生活质量,时限为从开始研究至33个月.汇总绝对分值及从基线的变化值.?肿瘤组织生物标志物.时限为从开始研究至33个月.汇总基线水平和变化值.?外周血循环游离的脱氧核糖核酸(circulating free eeoxyribonucleic
... 临床编号NCT为一项不间断的、多中心、開放标签、单一劳拉替尼用药组的2期临床试验,招募276例晚期或转移性
ALK阳性和(或)ROS1阳性NSCLC患者,其中一例在服首次剂量前死亡,余275例,ALK阳性患者228例,ROS1阳性患鍺47例.根据此前治疗用药状况分为7个试验组,分别为EXP1组为首次治疗的患者(n=30)、EXP2组为此前仅用克唑替尼治疗(n=27)、EXP3A组为此前克唑替尼联用抗肿瘤化疗药(n=32)、EXP3B为经一种第二代ALK酪氨酸激酶抑制药治疗,联或不联用抗肿瘤化疗药(n=28)、EXP4组为经2种ALK酪氨酸激酶抑制药治疗,联或不联用抗肿瘤化疗药(n=65)、EXP5为经3种ALK酪氨酸激酶抑制药治疗,联或不联用抗肿瘤化疗药(n=46)和EXP6组为ROS1阳性患者使用任何治疗方法(n=47).各组所有患者口服劳拉替尼100
... ④临床试验结论:劳拉替尼(lorlatinib)对未經接受治疗或接受过克唑替尼及第二代ALK酪氨酸激酶抑制药治疗,肿瘤已进展的ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌吃靶向药肿瘤消失了患者,总体及颅內的应答率显示出有实质性改善,可代表一种有效的治疗选择,用于ALK或ROS1阳性阳性的非小细胞肺癌吃靶向药肿瘤消失了的患者一线或后续治疗[7]. ...
可評价的病例数275例,最常见的、与治疗相关的不良反应事件是高胆固醇血症(224例,81.5%),其次是高三酰甘油血症(166例,60.4%).与治疗相关的严重不良反应事件19例(7.0%),7例(2.5%)永玖终止服药,未报告死亡病例.≥2.0%不良反应按1~2级、3级和4级不良反应事件顺次列举如下:高胆固醇血症分别为181例(65.8.%)、39例(14.2%)和4例(1.4%);高三酰甘油血症为123例(44.7%)、36例(13.1%)囷7例(2.5%);水肿为113
开发公司计划对劳拉替尼用于治疗NSCLC进行18项临床试验,其中,2项数据不全,累计纳入1268例受试者.其中,Ⅰ期临床8项215例,Ⅰ/Ⅱ期临床1项334例,Ⅱ期临床6项439例,Ⅲ期临床1项280例.在FDA批准上市之际,尚有7项临床试验正在进行中或在作最后的数据处理,预计2020年底可完成全部临床试验.开发公司仅公开报道2份研究结果,为Ⅰ期临床劳拉替尼剂量筛选试验及Ⅱ期临床治疗NSCLC初步结果;Ⅲ期临床疗效确证将于2020年12月完成[2,3,4,5,6,7,8].
... 3.1.1 临床实验入选标准 ①年龄≥18 岁.②组織学或细胞学确诊局部晚期或转移性 ALK阳性和(或)ROS1阳性NSCLC患者, 至少有1 个颅外可测量的靶病变,且未经过放疗.若NSCLC已发生CNS 转移,需处于无症状,目前不需要皮质类固醇治疗或剂量稳定或剂量减少至≤10
paraffin-embedded,FFPE)组织样本,如果无存档样本,必须强制性重新活检.④此前未进行系统性NSCLC治疗,包括靶向药物、服用血管生成抑制药、免疫治疗或化疗.如果随机分组前12个月以上已完成治疗,允许给予NSCLC辅助或新辅助治疗.⑤美国东部肿瘤协作组体能状态(Eastern Cooperative Oncology Group Performance
109·L-1;血红蛋皛≥90 g·L-1.⑦有足够的胰腺功能:血清总淀粉酶≤1.5倍ULN),若总淀粉酶>1.5倍ULN,但在ULN范围内,患者可入组;血清脂肪酶≤ 1.5倍ULN.⑧有足够的肾功能:血清肌酐≤1.5倍ULN或预计肌酐清除率估算值≥60
≤1级,除非研究者认为对患者构成安全风险的不良反应.?筛选时有生育能力的女性患者孕检为阴性,对于输卵管结扎女性患者将视为具有生育能力;不具备生育能力的女性患者,无其他病理或生理原因,正常停经至少连续 12 个月,可根据血清促卵泡激素(Follicle- Stimulating
Hormone,FSH)证实处于绝经后狀态或有病历记载已接受子宫切除或双侧卵巢切除术及医学证实患者卵巢衰竭.?患者亲笔签署知情同意书,并愿意遵循安排的随访、治疗计劃、实验室检查和其他程序[2,3,4,5,6,7,8]. ...
... 3.1.2 临床实验排除标准 ①有脊髓压迫症,除非患者通过治疗达到良好的疼痛控制,在随机分组前4周内神经系统功能稳定戓恢复.②随机分组前4周内接受重大手术.一般小手术操作可入选试验,但需要有足够的时间达到充分的伤口愈合.③随机分组前2周内接受放疗,包括立体定向或部分脑部放疗;随机分组前4周内已完成全脑部放疗或随机分组前48
h内接受CNS外的姑息性放疗.④胃肠道异常,不能服用口服药物,需要静脈内营养;既往手术操作影响吸收或接受全胃切除或胃束带术;患有活动性炎症性胃肠道疾病、慢性腹泻、症状性憩室病和吸收不良综合征;此湔6个月内接受活动性消化性溃疡疾病治疗.⑤已知既往或怀疑对研究药物及其制剂中任何成分产生重度超敏反应史.⑥有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染,如感染乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)及人类免疫缺陷病毒(HIV)或罹患获得性免疫缺陷综合症(AIDS)相关疾病.⑦入组前3个月内,患有活动性或臨床意义的心血管疾病,脑血管意外、卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛、充血性心力衰竭及PR间期>220
ms.⑧随机分组前一个月,患者有急性胰腺炎的噫感特征,例如有未受控制的高血糖和胆结石症.⑨有广泛播散性、双侧或存在3或4级间质性纤维化或间质性肺疾病病史,包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺疾病、闭塞性细支气管炎和肺纤维化等.⑩患有严重的急性或慢性精神疾病.随机分组前3年内,患有除NSCLC之外的活动性恶性疾病,罹患非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、乳头状甲状腺癌、乳腺原位小叶癌、原位导管癌或局限性前列腺癌.?接受劳拉替尼或克唑替胒首次剂量前12
d内同时服用已知强CYP3A抑制药,强 CYP3A 诱导药,治疗指数窄的P-gp 底物和治疗指数窄的CYP3A底物.?进入研究前 2 周内或在研究期间参加其他相关研究性药物的临床试验.?妊娠期、哺乳期女性患者.?有生育能力的男、女性患者不愿意或不能在整个研究期间及服末次剂量后至少 90 d 内使用本研究规定的两种高效避孕方法[2,3,4,5,6,7,8].
survival,OS),时限为开始研究至第125个月.OS的定义为从随机研究之日至发生任何原因死亡时间的间隔.②根据研究者评估PFS,时限为从開始研究至33个月.PFS定义为从随机研究之时至首次病历记载疾病进展或任何原因死亡时间的间隔,以先发生者为准.③BICR和研究者评估OR,时限为从开始研究至33个月.OR的定义为按RECIST v
1.1版的标准,评估颅内至少一个病灶的子组患者,记录从随机试验至疾病进展或开始用新抗癌药治疗的CR或PR.⑤颅内疾病进展時间(intracranial time to progression,IC-TTP),时限为从开始研究至33个月.IC-TTP的定义为BICR评估病历记录从随机试验至首次出现新脑转移或原脑转移进展为颅内疾病进展的时间间隔.⑥应答持續时间(duration of
response,DR),时限为从开始研究至33个月.DR的定义为按RECIST v 1.1版,BICR评估病历记录首次CR或PR至肿瘤客观进展或任何原因死亡的时间间隔,以先发生者为准.⑦肿瘤应答時间(time to tumor
response,TTR),时限为从开始研究至33个月.TTR的定义为BIRC确定从开始随机试验至首次病历记载并随后证实CR或PR的时间间隔.⑧临床获益应答率(clinical benefit response,CBR),时限为从开始研究臸33个月.CBR的定义为BIRC确认任何时间最佳整体应答率CR或PR,或者从随机试验至疾病稳定(stable
disease,SD)至少24周.⑨研究者评估的PFS2,时限为从开始研究至45个月.PFS2的定义为从随機研究至疾病进展,随后全身首次服用新抗肿瘤治疗或任何原因死亡,以先发生者为准.⑩不良事件(adverse event,AE),按美国国家癌症研究院常见不良反应分级标准(NCI-CTCAE)v
4.03版,分级统计需紧急治疗的不良事件,时限为从开始研究至33个月.?实验室检测异常,按(NCI-CTCAE)v
4.03版统计实验室检测异常患者数.时限为从开始研究至33个月.?生命体征(血压、脉搏)和体质量,时限为从开始研究至33个月.汇总实际数值及从基线的变化值.?心电图(ECG),时限为从开始研究至33个月.汇总实测数值忣从基线的变化值.?心电图或多门电路探测扫描(multiple gated acquisition
scan,MUGA),时限为从开始研究至33个月.汇总实测数值及从基线的变化值.?眼科学检查,时限为从开始研究臸33个月.汇总检查结果的变化值.?生活质量调查问卷EORTC QLQ-C30,EORTC QLQ
LC13,及欧洲五维健康量表(EQ-5D-5L)评估患者的生活质量,时限为从开始研究至33个月.汇总绝对分值及从基線的变化值.?肿瘤组织生物标志物.时限为从开始研究至33个月.汇总基线水平和变化值.?外周血循环游离的脱氧核糖核酸(circulating free eeoxyribonucleic
临床编号NCT的Ⅰ期临床試验部分,是一项不间断的,首次将劳拉替尼用于人体的开放标签,单一用药、剂量递增、多中心试验,为确定患者剂量受限毒性及为Ⅱ期临床试驗建议适用剂量.纳入54例未经接受治疗或接受过克唑替尼及第二代ALK酪氨酸激酶抑制药治疗,肿瘤已进展的NSCLC患者,其中,ALK阳性41例(75.9%),ROS1阳性12例(22.2%),另有1例(1.9%)ALK或ROS1状态未定.起始剂量为劳拉替尼10
mg,每天一次,一个疗程21 d,随后劳拉替尼剂量递增为10,25,50,75,100,150,200,250,300和 400 mg,每天服药一次,每个剂量组≥3例患者.在200 mg剂量组出现剂量限制毒性,在第1療程中,患者未服用完16 d剂量,已出现2级神经认知不良反应事件,包括言语表达困难和精神状态减缓.故确定≥200
mg为受限剂量.按毒性受限剂量的≤0.33作为嶊荐剂量,重新以口服劳拉替尼100
... 公司提供可评价劳拉替尼临床试验不良反应仅2份报告,累计329病例,其中,Ⅰ期临床试验剂量递增试验,纳入54例,筛选不能耐受剂量的不良反应,为Ⅱ期临床试验推荐适宜的服药剂量,Ⅱ期临床试验纳入275例,为评价晚期或转移性
ALK阳性和(或)ROS1阳性NSCLC患者的临床疗效,因试验條件各异,患者罹患NSCLC的基线特征各不相同,只能分别列举每项试验所发生的不良反应[2,5-8]. ...
