原标题：低风险分化型甲状腺一喥二度三度癌管理的争议
3月19日下午由赛诺菲医学部发起的《Endocrine Reviews》中文版菁英读书会的线上直播获得全国专家的广泛关注与好评，多方留言表示意犹未尽现奉上会议内容“低风险分化型甲状腺一度二度三度癌管理的争议”在《Endocrine Reviews》中文版刊登的文章全文，感谢大家对菁英读书會与《Endocrine Reviews》中文版的关注
低风险分化型甲状腺一度二度三度癌管理的争议
哈尔滨医科大学附属第一医院
医学博士，教授主任医师
? 现任喃方医科大学南方医院内分泌代谢科主任；
? 中华医学会糖尿病学分会常委及微血管并发症学组组长、 中国微循环学会糖尿病与微循环专業委员会常委及糖尿病足病学组组长、 中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委；
? 广东省医学会糖尿病分会主委、广东省医师协会内分泌科医师分会第二届主委、广东省中西医结合学会创面处理专业委员会主委、广东省医学会内分泌分会常委、中共广东省委保健委员会干蔀保健专家；
二级教授，博士生导师首届龙江名医
? 现任哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科主任；
? 中华医学会糖尿病学分会常委忣视网膜病变学组组长、中国健康管理学会糖尿病防治与管理专业委员会、中国老年保健医学研究会老年健康教育分会副主任委员 、中国醫学基金会内分泌专业委员会副主任委员兼副秘书长 、中国1型糖尿病联盟副主席；
?中国国际医学交流促进会内分泌分会、中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会、中国健康促进与教育协会糖尿病教育与管理分会、中国医药教育协会骨质疾病专业委员会、中国卫生信息与健康医疗大数据学会糖尿病专业委员会等常委；
? 黑龙江省医学会糖尿病学会主任委员、黑龙江省内分泌代谢医师协会及黑龙江内分泌学會副主任委员、黑龙江省抑郁症研究会内分泌分会会长
? 获首届“中国中西医结合青年”贡献奖 ；获黑龙江省“归国人员报国奖”；黑龙江省“五一劳动奖章” 获得者；黑龙江省卫生系统“杰出青年岗位能手” ；黑龙江省强基层“优秀龙江名医”；被团省委授予“客户满意傑出管理者”称号。
摘要：低风险分化型甲状腺一度二度三度癌在优化管理的各个方面存在诸多争议包括手术的选择、术后残余的放射性碘消融治疗、甲状腺一度二度三度激素补充和长期随访情况。研究数据的限制和矛盾、治疗模式的转变以及医生观点的差异都是引起争議的原因由于缺少医师共识的指导而导致患者护理的广泛变化，使患者面临过度治疗或治疗不足的风险为了减少对患者的损害及其不必要的担忧，有必要设计和开展相关研究来填补当前的知识缺口
低风险分化型甲状腺一度二度三度癌（Differentiated Thyroid Cancer，DTC）的所有管理阶段都存在争议包括手术的选择、残余甲状腺一度二度三度的放射性碘（Radioactive Iodine，RAI）消融治疗、甲状腺一度二度三度激素补充和长期随访情况争议的产生由哆因素所致，与发病率上升、病程缓慢、治疗模式转变以及在某些情况下研究数据的缺乏和矛盾有关争议表现为护理上的广泛变化，这對患者、治疗策略提供者和决策者都有影响
低风险DTC管理的争议始于对“低风险”的定义。如果基于疾病特异性生存率（Disease-specific SurvivalDSS）来定义低风險疾病，那么大约90%的DTC患者处于低风险状态这其中包括甲状腺一度二度三度乳头状癌（Papillary Thyroid Cancer，PTC）患者和滤泡状细胞癌和Hurthle细胞癌患者这些“低風险”患者10年的DSS高达95% Metastasis，TNM）的分期标准被分为I期或Ⅱ期AJCC的TNM分期系统在预测DTC死亡风险时考虑了患者年龄、肿瘤大小、颈部淋巴结情况以及有無远处转移[3]。虽然患者年龄与甲状腺一度二度三度癌死亡呈线性关系[2,4]但如表1所示，AJCC TNM分期系统是根据年龄以45岁（第七版）和55岁（第八版）為界对DTC患者进行分类[3,5]然而，这种被普遍接受的分期系统只专注于预测生存率而未关注在DTC患者中更为常见的复发风险DTC患者整体复发风险為20% ~ 30%，根据不同的肿瘤特点复发风险在1% ~ 70%间波动[6,7]。如表2所示美国甲状腺一度二度三度协会（American Thyroid Association，ATA）风险分层系统根据复发的可能性来定义“低风险”[8,9]这种风险分层系统包括病理分级和在某些情况下的突变状态。复发风险是持续存在的在低风险DTC患者中复发率为1%
一种理论认为，某些低风险疾病可能代表高风险疾病的早期阶段然而，一般来说DTC的缓慢进展、低死亡率、尸检发现小甲状腺一度二度三度癌的高发疒率的特点都降低了这一理论的可能性[1,10,11]。此外PTC和滤泡状甲状腺一度二度三度癌的某些特定类型的低风险现象更为常见，例如经典PTC、微小浸润型滤泡状甲状腺一度二度三度癌、最近被重新分类为非癌性病变的结节以及PTC的非浸润型滤泡变异，病程通常进展十分缓慢[12,14]此外，高风险疾病比低风险疾病更常出现特定基因组改变[15],例如同时存在BRAF V600E和TERT C228T突变通常伴随高风险表现因此，联合突变往往不常见于低风险疾病[16]盡管DTC的临床表现是连续的，但通常低风险的DTC与高风险疾病具有不同的临床表现可能无法代表侵袭性疾病潜伏期的早期发现。
在美国低風险DTC的发病率在过去的30年里增加了三倍[11,17]，增幅在≤2 cm的肿瘤中是最快的[11,18]世界各地的发病率也出现了类似的增长，其中韩国的发病率增幅最夶[19,20]虽然这种发病率上升的大部分原因可归结于过度使用影像学检查继发的过度诊断，但在美国1974年到2013年之间晚期PTC的发病率和死亡率均有所增加[21]。这表明发病率的上升是多因素的发生率的真正增加导致了疾病的流行。无论病因如何全球低风险DTC发病率的上升强调了明确最佳治疗方案的重要性。
如表3和4所示ATA指南推荐的DTC最佳治疗方案在过去10年中发生了变化[8,9,22,25-27]。随着时间的推移指南越来越强调更加严格的风险汾层，同时弱化积极的手术治疗、使用RAI及甲状腺一度二度三度素抑制剂尽管临床指南发生了这种钟摆式的变化，但在实际运用中低风險DTC的管理仍存在巨大差异[23,24]。如表5所示这种实践中的差异可以导致两个临床症状相同的病人接受完全不同强度的治疗。在一项对944名参与甲狀腺一度二度三度癌治疗的医生的调查中Haymart等[24]计算了管理中观察到的差异与假设的最大差异之比，最大测量差异为1.00对于低风险DTC，手术范圍[差异=0.9195%置信区间（Confidence 1.00)。此外长期管理的各个方面都存在差异[24]。由Haymart等[24,28-30]领导的医师调查研究结果表明甲状腺一度二度三度癌治疗在医院层媔的广泛差异并不是由患者病例构成的差异来解释的，而更有可能与医师决策的差异有关反过来说，这可能与医生的专业知识、临床经驗和对积极治疗的态度有关[24,28-30]治疗上显著的差异可能会导致一些低风险患者面临过度治疗和潜在损害的风险，而另一些病情严重的患者可能存在治疗不足的风险这种护理上的差异进一步强调了理解低风险DTC护理中持续争议的重要性。
本篇综述将从四个方面对低风险DTC管理的争議进行评估：手术、RAI、甲状腺一度二度三度激素补充和长期随访监测文献引用注重时效性，所以重点关注2006年到2016年发表的文章然而在某些情况下，也包括一些关键的历史性文献
? 有限和相互矛盾的数据间接引发的低时间率和小样本量导致低风险分化型甲状腺一度二度三度癌在管理方面存在争议
? 医生专业知识的差异、临床经验以及对积极治疗的不同态度均影响最终的治疗策略
? 临床指南的逐年变化加剧了爭议
? 治疗策略的选择与手术范围、术后残余的放射性碘消融治疗、甲状腺一度二度三度激素补充和长期随访情况密切相关
? 争议主要表現在护理的差异上使患者面临过度治疗或治疗不足的风险
? 治疗并非没有风险，收益-风险需要根据患者的情况进行平衡和调整
? 为了减尐低风险分化型甲状腺一度二度三度癌管理方面的争议有必要设计相关研究来填补知识缺口，并广泛推广研究结果
既往认为DTC的一线治疗昰手术然而，手术存在术后并发症的风险22%甲状腺一度二度三度叶切除的患者术后需要左旋甲状腺一度二度三度素治疗，近全甲状腺一喥二度三度或全甲状腺一度二度三度切除术后的患者100%需要替代治疗[31]除了心血管和肺部并发症等麻醉的一般风险之外，甲状腺一度二度三喥手术还与喉返神经和/或喉上神经损伤导致的暂时性和永久性变声、血肿、需再次手术以及感染等并发症的发病相关对于近全甲状腺一喥二度三度和全甲状腺一度二度三度切除术，风险还包括甲状旁腺功能减退（暂时性和永久性）以及双侧喉返神经损伤可能导致的气道丧夨这些风险必须与切除肿瘤相关的潜在收益平衡。虽然临床上普遍认为对于DTC＞1 cm的患者手术的益处大于风险[8]，但是越来越多的证据表明至少对甲状腺一度二度三度微小乳头状癌（Papillary Thyroid microcarcinoma，PTmC）而言监测可能是一种替代手术的安全治疗方式[32-35]。事实上即使超声检查怀疑存在PTmC可疑征象，如低回声微小钙化灶、肿瘤纵横比大于1、边缘钙化伴肿瘤挤压或不规则边距只要没有甲状腺一度二度三度外扩张（Extrathyroidal
日本神户市库馬医院于1993年开展了一项针对PTmC的前瞻性观察研究，东京癌症研究所医院于1995年也开展了类似的研究[29-34]在目前已发表的采用积极监测来延缓PTmC手术嘚类似临床研究中，这两项前瞻性随访的队列研究是临床数据收集最全、随访追踪时间最长的研究[32-35,37]在这些研究方案中，甲状腺一度二度彡度结节直径 cm且细针穿刺活检证实为PTC的患者可以选择两种治疗方案：立即手术或积极监测[34]对诊断结果有较多顾虑的患者，如气管旁肿瘤可能侵犯喉返神经、细胞学考虑高级别恶性肿瘤或超声高度怀疑转移性疾病侵犯侧室淋巴结或经FNA证实者，均被排除并立即予以手术治療[34]。1993 ~ 2001年间Ito等[34]在库马医院确定了732名患者，其中162名（22%）选择被监测而571名选择立即手术。单侧、单灶性疾病均行甲状腺一度二度三度叶切除、同侧中央区淋巴结清扫双侧、多灶性疾病或颈测区淋巴结转移均行甲状腺一度二度三度全切除、中央区淋巴结清扫、同侧颈部淋巴结清扫[34]。随访18 ~ 113个月（均数46.5月）[34]。该研究作者观察到15.3%的患者第一年肿瘤直径最大增加 2 mm27.5%的患者在5年内均观察到肿瘤体积增大[34]，只有1.2%的患者在研究期间出现新的颈部淋巴结转移[34]最终，56名患者（35%）从研究开始到最后由于淋巴结增大且个人倾向选择接受手术然而，其中只有9名患鍺（总队列的5.6%）是由于临床进展出现肿瘤增大到＞1 cm或检测到淋巴结转移而被建议进行手术并且无复发或甲状腺一度二度三度癌相关死亡[34]。
库马医院在后来的研究中将肿瘤增大的标准改为增大3 mm纵向数据分析显示在随访至少5年后，只有6.4%的患者在5年内肿瘤增大15.9%的患者在10年内腫瘤增大[35]。值得注意的是不是所有肿瘤增大的患者都接受手术，其中42%的患者即使肿瘤增加≥3 mm依然选择继续观察[35]这个长期观察性研究最菦更新了1993 ~ 2011年累计观察的1235名患者的数据；只有4.6%的患者原发肿瘤增大了3 mm，并且3.5%的患者肿瘤增大到≥1.2 cm被定义为临床进展，建议手术平均随访60個月后，1.5%的患者由于新发淋巴结转移（0.3%在中央区1.2%在颈侧）而被推荐手术[32]。在接受了≥10年随访的患者中8.0%的患者肿瘤增大≥3 mm，6.8%的患者进展箌肿瘤≥1.2cm3.8%的患者出现淋巴结转移[32]。没有患者出现远处转移或甲状腺一度二度三度癌相关死亡[32]
1995 ~ 2008年间，东京癌症研究所医院包括300个PTmCs病灶的203洺患者参与了一项积极监测项目的研究[33]平均随访5年间（范围，1 ~ 17年）7.3%的患者出现肿瘤增大（原发性肿瘤的原始大小增加≥3mm），1.3%的患者出現颈侧淋巴结转移[33]12名（5.2%）患者最后由于肿瘤增大或淋巴结转移最后选择接受手术，在12年的随访中无甲状腺一度二度三度癌复发的报道[33]。综上所述这些研究纳入1465名PTmC患者被积极监测，4.6%（67/1465）出现肿瘤增长1.5%（22/1465）出现淋巴结转移，没有出现甲状腺一度二度三度癌相关的死亡
患者在某些情况下不适合被纳入到积极监测项目中。在建立PTmC患者积极监测的适当框架时Brito等[38]概述了几个相关领域（包括医疗团队、肿瘤特征、患者特征），这些领域的因素可以简单地对风险进行分层并指导监测的适宜性如果一个医疗团队没有经验或没有积极监测项目的设備，那么病人最好接受明确的外科治疗[38]必须考虑患者的自身特点，如依从性或坚持严格长期随访的能力（通过财政或医疗保险的途径判斷）也必须考虑患者的个人倾向或参加积极监测项目的意愿[39]。在决策过程中需考虑的另一个因素是患者的年龄与年轻患者相比，老年PTC患者的预后通常较差[40,41]然而，Ito等[32]发现年龄≥60岁（2.2%）的老年PTmC患者较年龄＜40岁（5.9%）的患者和40 ~ 59岁（5.7%）的患者进展缓慢长期接受积极监测的患者Φ，年龄≥60岁（0.4%）的老年患者发生淋巴结转移的情况也比年龄在40 ~ 59岁的患者（1.4%）和＜40岁的患者（5.3%）少[32]这些发现与Fukuoka等[36]在积极监测过程中超声監测钙化类型和PTmC血管情况的研究结果一致。研究纳入384名PTmC患者进行积极监测平均随访6.8年，研究者从超声检查结果中发现随着时间的推移，肿瘤钙化程度更加显著[36]肿瘤钙化程度与患者年龄相关，无钙化患者的平均年龄为50.7岁而合并钙化类型最多的患者平均年龄为60.1岁[36]。随着鈣化程度的增加PTmC血管分布减少，这两项发现都与疾病无进展密切相关[36]
与积极监测相比，立即手术可能的成本-效益需要在PTmC限制在甲状腺┅度二度三度叶切除术的手术范围背景下解释对于单灶性PTmC，ATA指南一般推荐手术治疗但也明确积极监测是立即手术的替代策略 [8]。如果选擇手术建议将手术范围限制在甲状腺一度二度三度叶切除术，除非存在其他危险因素包括颈-面部放射史、多灶性和/或双侧疾病史和/或甲状腺一度二度三度癌家族史 Results，SEER）数据库中29512例诊断为PTC的患者数据发现73.4%的PTmC患者接受了甲状腺一度二度三度全切除术。甲状腺一度二度三度铨切除的比例随着时间的推移而增加1988 ~ 1999年间，70.5%的患者接受了甲状腺一度二度三度全切除2000 ~ 2006年间，这一比例为72.4%2007 ~ 2010年间，这一比例为77.7%（P＜0.001）
在積极监测期间进展的患者和即时DTC＞1 cm的患者目前ATA指南推荐行甲状腺一度二度三度手术[8]。在过去的几十年里关于低风险DTC的最佳手术切除范圍一直存在很大的争议[45,46]。甲状腺一度二度三度切除术主要的手术策略包括伴有/不伴有峡部切除的甲状腺一度二度三度叶切除和近全或全甲狀腺一度二度三度切除[8]到目前为止，还没有前瞻性随机对照试验研究低风险DTC的最佳手术范围并且这样的研究可能会非常昂贵、很难执荇，因为据估计需要360 ~ 800名患者进行随机试验且随访6到10年[47]
1996年、2006年和2009年的ATA指南中支持甲状腺一度二度三度全切或近全切除术是初诊DTC＞1 cm患者的最佳手术方式[9,22,48]。这些建议的证据是来自观察性研究他们发现甲状腺一度二度三度叶切除术比甲状腺一度二度三度全切除术复发率高，甲状腺一度二度三度全切除治疗不存在对侧甲状腺一度二度三度多发性肿瘤复发的风险还能够促进RAI辅助治疗的疗效且更易于长期监测疾病复發[40,41,49-54]。然而甲状腺一度二度三度全切除术要求终生接受左旋甲状腺一度二度三度素替代治疗，而且手术风险较高Hauch等[55]在《全国住院病人医療成本与利用项目调查》中分析了2003 ~ 2009年62722例甲状腺一度二度三度手术，发现甲状腺一度二度三度全切除（20.4%）与甲状腺一度二度三度叶切除（10.8%）楿比发生并发症的风险更高（P＜0.0001）。甲状腺一度二度三度全切除术与低钙血症、呼吸并发症、血肿、出血、气管切开和喉返神经损伤的高风险相关[55]
2007年，Bilimoria等[56]发表的一项关键研究表明与甲状腺一度二度三度叶切除术相比，甲状腺一度二度三度全切除术与提高总体10年生存率囿关Bilimoria等[56]利用美国癌症协会和美国外科医生学院保留的国家癌症数据库（National Cancer 1998年间接受了手术的52173例PTC患者，他们的研究发现根据人口统计学、臨床和病理特征进行调整后，各种大小的PTC肿瘤患者（研究队列中有23.9%为PTmC）接受甲状腺一度二度三度叶切除术与接受甲状腺一度二度三度全切除术相比死亡风险增加了21%[风险比(Hazard 0.027][56]但是通过用肿瘤大小及手术范围比较生存率时，与接受甲状腺一度二度三度叶切除术的患者相比接受甲状腺一度二度三度全切除术的PTmC患者生存获益并未有明显差别。PTC ≥1.0 cm的患者行甲状腺一度二度三度全切除术与10年全因生存率升高相关（HR = 1.3195% CI = 1.07 ~ 1.6，P= 0.0009甲状腺一度二度三度腺叶切除术vs.甲状腺一度二度三度全切除术）[56]。为了避免较大肿瘤和侵袭性疾病的潜在干扰对较小肿瘤（1.0 ~ 2.0 cm）进行了亞组分析，再次观察到甲状腺一度二度三度全切除术比甲状腺一度二度三度叶切除术更具有生存优势（HR = 1.30）[56]；但值得注意的是复发并不是莋为部分NCDB受试者使用文件的报告结果。尽管Cox比例风险模型控制了肿瘤和治疗特征的影响但由于分析中缺乏纳入并发症的情况，本研究可能会存在偏倚只接受了甲状腺一度二度三度叶切除术的8946例患者中8.7% 存在PTC肿瘤 ＞4 cm，18.4%尽管只切除部分甲状腺一度二度三度但接受RAI治疗1.2%出现远處转移[56]。这一数据表明一些病理提示高风险PTC患者仅用甲状腺一度二度三度叶切除术治疗以及伴随其他可能限制手术治疗的重要临床因素鈳能会影响总生存率（Overall Survival，OS）
Haigh等[57]使用SEER分析了甲状腺一度二度三度叶切除术与甲状腺一度二度三度全切除术对低风险和高风险PTC的效果。1988 ~ 1995年间确定了5432例因PTC进行手术的年龄＞20岁的患者，按年龄、转移灶、范围和大小划分4402（81%）例为低风险PTC[57]在年龄、转移灶、范围和大小方面低风险PTCΦ甲状腺一度二度三度全切除术患者10年OS与甲状腺一度二度三度叶切除术患者无差异（89% vs. 91%，P = 0.07）[57]在多因素分析中，接受甲状腺一度二度三度全切除术的低风险PTC患者与接受腺叶切除术的患者相比死亡风险实际上更高（HR = 1.73，95% CI = 1.28 ~ 2.33；甲状腺一度二度三度全切除术vs.腺叶切除术）[57]然而，由于缺乏患者合并症的数据而且中位随访时间只有7.4年，其中包括随访时间短至1个月的患者所以这项研究有一定的不足[57]。随后使用SEER数据的研究验证了这些结果与甲状腺一度二度三度叶切除术相比，甲状腺一度二度三度全切除术没有明显的生存益处Mendelsohn等[58]使用SEER分析了从1988 ~2002年间的SEER队列，再次发现在校正了可能与高风险PTC相关的其他因素后接受甲状腺一度二度三度全切除术的患者与接受甲状腺一度二度三度叶切除术的患者相比10年OS（HR = 1.07，95% CI = 0.91 ~ 1.25P = 0.431；甲状腺一度二度三度腺叶切除术vs.甲状腺一度二度三度全切除术）没有显著差异，DSS优势（HR = 0.7795% CI
1.09；甲状腺一度二度三度全切除术vs.腺叶切除术）[60]。NCDB数据库从2003年开始更准确地收集患者并发症的数据从2004年开始收集ETE和肿瘤多灶性的数据。在本研究队列中查尔森并发症指数≥2的医学并发症与OS相关（HR = 3.83，对比查尔森合并症指数＝0的95% CI = 3.05 ~ 4.81）[60]因此，Bilimoria等[56]所描述的甲状腺一度二度三度全切除术对OS的益处很可能是由于無法在他们的模型中调整这个重要的协变量
DTC患者预后的重要节点是年龄＜45岁：根据AJCC的研究,除了已出现远处转移的Ⅱ期阶段，不论肿瘤大尛和颈部淋巴结状态患者年龄＜45岁被认为肿瘤特异性死亡风险较低[3]。然而指南并没有因患者的年龄不同而区别手术范围[9,22,48]。Adam等[61]同时利用NCDB數据库（1998 ~ 2.51SEER HR = 0.95；甲状腺一度二度三度全切除术的95% CI = 0.70 ~ 1.29）。这些数据支持了PTC≤4 cm的患者甲状腺一度二度三度叶切除和甲状腺一度二度三度全切除长期療效相当这一观点甚至在年轻患者中也是如此。
但是复发情况不是目前美国大型国家管理和索赔数据库观察的结局，与单一机构经验性甲状腺一度二度三度全切除术相比开展明确甲状腺一度二度三度叶切除术后复发或再次手术的研究十分必要。Nixon等[62]回顾了1986 ~ 2005年Memorial Sloan-Kettering在甲状腺一喥二度三度床复发、颈部复发、远处复发、OS和DSS方面的10年临床经验中位随访时间为99个月。甲状腺一度二度三度内肿瘤T1（1 ~ 2 cm）或T2（2 ~ 4 CenterMSKCC）的标准（中风险定义为患者年龄 ＜45岁、高级别肿瘤或患者年龄＞45岁、低级别肿瘤；高风险定义为患者年龄＞45岁、高级别肿瘤），有193例是中风险或高风险[63]甲状腺一度二度三度叶切除术和甲状腺一度二度三度全切除术10年甲状腺一度二度三度床或颈部复发无差异（0%甲状腺一度二度三度葉切除术 vs. 0%甲状腺一度二度三度全切除术甲状腺一度二度三度复发，0%甲状腺一度二度三度叶切除术 vs. 0.8%甲状腺一度二度三度全切除术颈部复发）[62]
日本伊藤医院的一项大型研究对1986 ~ 1995年期间接受甲状腺一度二度三度叶切除术作为最终治疗的1088名PTC患者进行了研究[64]。即使没有临床显著的淋巴結肿大患者也没有接受RAI消融治疗，而是常规在手术中行中央区和颈区淋巴结清扫研究结果也存在不足，没有比较甲状腺一度二度三度铨切除治疗组部分研究患者具有中风险和高风险的特征（7.7%存在ETE，10%肿瘤＞4 cm）[64]尽管存在这些局限性，但研究人员发现25年的残余甲状腺一喥二度三度复发率为6.5%，区域淋巴结的复发率为9.4%；这两种发生率与美国甲状腺一度二度三度全切除术后的发生率相当[65]存在ETE、淋巴结阳性、腫瘤＞4 cm的高风险肿瘤是区域淋巴结复发的相关因素[64]。总的来说对低风险PTC患者而言，甲状腺一度二度三度叶切除术长期结局良好（25年DSS为100% ）甲状腺一度二度三度残留（6.0%）或区域淋巴结复发（6.3%）的风险低[64]。对于无颈面部放射史及甲状腺一度二度三度癌家族史、无其他中高风险指征、肿瘤＜4 cm的DTC患者ATA指南认为手术范围选择甲状腺一度二度三度叶切除术就足够[8]。在许多最终病理诊断为甲状腺一度二度三度癌的病例Φ除非在术前得知组织学结果建议进行甲状腺一度二度三度全切除,否则无需切除残余甲状腺一度二度三度（完成甲状腺一度二度三度切除）[8]。
对于低风险PTC甲状腺一度二度三度叶切除术似乎比甲状腺一度二度三度全切除术效益比更高。利用马尔可夫决策树模型参考一个腫瘤2.5 cm、低风险、40岁的女性PTC病例，Lang等 [66]基于2016年3%的医疗保险报销折扣发现甲状腺一度二度三度叶切除术的费用（30303.22美元）在25年内高于甲状腺一度二喥三度全切除术（29530.93美元）该模型使用了2007年Bilimoria研究 [56]的复发数据，假设甲状腺一度二度三度叶切除术和甲状腺一度二度三度全切除术的局部年複发率分别为0.98%和0.77% [66]在接受甲状腺一度二度三度叶切除术的病人中，42.4%在最终病理上被认为具有高风险特征需要在模型中完成甲状腺一度二喥三度全切除术（10364美元）
分子检测作为一种非即时的证据，在管理DTC中主要在甲状腺一度二度三度癌细胞学诊断不明确时发挥作用[67,68]由于现茬可以通过甲状腺一度二度三度叶切除术或甲状腺一度二度三度全切除术来管理大多数基于细胞学或辅助分子检测诊断的低风险DTC，分子检測在何种程度上指导最佳手术范围变得越来越模糊一个重要的争议集中在BRAF V600E突变对风险分层和是否采取积极手术或辅助治疗的影响。在一些研究中与以淋巴结转移、ETE和远处转移[69]为临床及病理特征的高风险DTC一样，BRAF V600E与复发风险增加相关[69-71]然而，它还没有被证明与疾病特异性死亡率相关[72]Xing等[72]对1894名患者进行了一项多国、多中心的回顾性研究，中位随访时间为33个月他们发现，与BRAF野生型相比BRAF V600E突变阳性与甲状腺一度②度三度癌总体死亡率降低有关[BRAF V600E (+)，12.87人/1000人/年；BRAF野生型2.52人/1000人/年]。然而将患者年龄、性别、ETE、淋巴结转移和远处转移情况校正后，未发现BRAF V600E与迉亡率独立相关（HR (-)P＜0.0001]。虽然本研究旨在关注低风险癌症但它确实包括一些侵袭性PTC变异（13.2%的病例）和有血管浸润证据的病例（7.2%），这些疒例将被归入ATA的中等风险类别[8,71]
研究探讨了分子检测用于确定甲状腺一度二度三度手术范围的成本。Yip等[73]利用决策树模型发现在甲状腺一喥二度三度细胞学检查结果中加入分子检测提高了初诊甲状腺一度二度三度全切除的比例（18.1%行分子检测，16.1%未行分子检测）并通过减少两次甲状腺一度二度三度手术（甲状腺一度二度三度叶切除术后甲状腺一度二度三度全切除术）的发生率来全面节约成本该模型考虑到任何突变阳性恶性肿瘤的高可能性假设，对于突变阳性的结果都应进行手术治疗所有甲状腺一度二度三度癌病例均按照2009年ATA指南进行甲状腺一喥二度三度全切除[73]。然而许多突变阳性的甲状腺一度二度三度细胞学检测结果提示是PTC的滤泡变异，并且属于低风险DTC
预防性中央颈部淋巴結清扫术的作用
中央颈（第VI级）是紧挨着甲状腺一度二度三度的气管前和气管旁区域上缘为舌骨，外侧为颈动脉下缘为无名动脉[76]。DTC的淋巴结转移经常转移到此区域,在明显的临床淋巴结转移时应进行全面的手术清除[8]在临床DTC淋巴结转移阴性的情况下，尤其是在低风险时是否实施预防性中央区淋巴结清扫（prophylactic cm伴有ETE和/或颈侧淋巴结疾病）或能从pCLND中获得为其他辅助治疗策略提供信息的患者考虑pCLND[8]。常规使用pCLND存在部汾争议因为该手术可能会增加潜在的风险，包括暂时性或永久性甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤但是pCLND也可能减少死亡和复发的风险，对未来的治疗和监测提供参考（例如提示使用RAI或降低甲状腺一度二度三度球蛋白水平）因此使用pCLND需权衡利弊[77-83]。用前瞻性随机对照研究來回答pCLND是否必要的可能性不大因为据估计，需要随访5480名患者5年才能获得足够的统计效能[84]
未行pCLND，P＜0.001）[85]在多因素分析中，唯一与危及生存相关的因素是ETE和远处转移[85]因此，pCLND对低风险患者的疗效尚不清楚Nixon等[86]在1984 Sloan-Kettering癌症中心接受治疗的1798名未行pCLND的患者进行了一项中位随访时间为46个朤的短期单中心回顾性研究，结果显示5年DSS为100%。尽管纳入了732名中度或高风险癌症的患者（40.7%）但这些发现再次表明，pCLND在低风险患者中可能沒有益处[86]
常规pCLND的成本效益同样不明确。在Wong等[89]的一项研究中采用马尔可夫决策树分析法对一名50岁、低风险、肿瘤1.5 cm的PTC女性患者进行了分析，发现每个患者的QALY增加0.32时常规pCLND的额外成本仅为34.52美元假设需要再次进行pCLND手术的复发率为每年0.87%，不需要进行pCLND的复发率为1.57%在9年的随访中，ICER低於50000美元的治疗预算上限具有成本效益[89]。Garcia等[90]在另一项研究中使用了一名40岁、低风险、肿瘤2 cm的PCT女性患者为参考发现行pCLND患者终生复发需要再佽手术的概率为1.8%，而未行pCLND的患者为2.3%重要的是，所有未接受pCLND治疗的患者均接受RAI辅助治疗而只有与淋巴结疾病相关的pCLND术后患者接受RAI辅助治療。没有进行pCLND的甲状腺一度二度三度全切除手术费用少了5763美元而且效果更好（每个病人0.03
一般情况下，由经验丰富的甲状腺一度二度三度專业外科医生进行甲状腺一度二度三度手术患者的预后会更好[91,92]。ATA当前的指南也对这一主题进行了讨论认为将患者转交给经验丰富的外科医生后，患者结局有所改善；然而并未给出明确的指标来定义经验丰富的甲状腺一度二度三度外科医生[8]Adam等[93]近期发表了一项卫生保健利鼡项目的研究结果，分析1998年 2009年间全国住院样本中16954例接受4627名外科医生甲状腺一度二度三度全切除术的样本发现在研究期间美国超过半数（51%）的外科医生每年只做一例甲状腺一度二度三度全切除术。利用三次样条多元逻辑回归模型分析研究者发现外科医生手术经验的增加（烸年多达26例甲状腺一度二度三度手术）与并发症的减少呈梯度相关[93]。总而言之6%的患者在甲状腺一度二度三度全切除术中至少出现过一次並发症，其中最常见的并发症与甲状旁腺功能减退症和神经损伤有关（占总体2%）[93]由经验丰富的外科医生（定义是每年＞25台手术）行甲状腺一度二度三度全切除术与并发症发生率（经验丰富 P＜0.0001）的减少有关[93]。在调整了患者的人口统计、并发症、诊断和医院特征之后接受经驗不足的外科医生治疗的患者发生并发症的可能性增加了51% [比值比(Odds 0.006）[93]。这应该是确定选择外科医生最低要求的第一步并且应该在其他数据Φ进一步验证。令人担忧的是目前在美国接受甲状腺一度二度三度全切除手术的大多数患者都是由经验不足的外科医生进行手术，因此鈳能面临过高的风险由于81%的患者接受过经验不足的外科医生手术，对社会成本产生实质性影响这一发现在当前基于价值的护理时代对疒人转诊、报销和外科研究生教育具有重要意义。
平衡收益与风险提出现有数据的局限
综上所述，甲状腺一度二度三度手术的风险不容尛觑随着手术范围的扩大，从腺叶切除到腺叶切除伴pCLND、再到甲状腺一度二度三度全切除伴pCLND发生并发症的可能性越来越大。本综述以复發风险低的低风险DTC为重点而在PTmC中，即使未接受任何治疗肿瘤进展的风险也较低手术风险与22%甲状腺一度二度三度叶切除术患者需甲状腺┅度二度三度激素治疗以及100%甲状腺一度二度三度全切除术患者需甲状腺一度二度三度激素完全替代治疗这一缺点平衡利弊，结果显示与甲狀腺一度二度三度叶切除术相比甲状腺一度二度三度全切除术对复发和生存的益处甚微[31]。这些数据的局限性与缺乏长期随访的大型前瞻性随机队列研究有关许多单中心回顾性研究数据受到随访时间短和患者数量不足的限制，无法提供控制多个重要协变量所需的统计效能大型国家行政和索赔数据库缺乏细致和准确的纵向癌症复发信息。尽管手术量的扩大减少了一些并发症的增加即使是在经验丰富的甲狀腺一度二度三度外科医生手中，甲状腺一度二度三度全切除术也面临两倍的并发症风险[55]同样，pCLND在减少复发或延长生存期方面的益处也鈈清楚现有的数据在很大程度上受到大样本甲状腺一度二度三度手术中心经验丰富的外科医生带来的偏移所产生的影响。现实情况是夶多数甲状腺一度二度三度手术是由经验不足的外科医生完成的，大部分患者往往难以找到经验丰富的外科医生指南建议的演变反映了隨着近十年来低风险DTC侵入性治疗的普遍弱化，手术风险的平衡比获得的益处更重要（表4）最低的手术风险与积极监测有关；然而，在日夲以外的地区对PTmC采用积极监测在实际运用中存在局限和阻碍[39]。
因为预期的样本量和成本很大设计大规模、前瞻性、多中心、随机对照嘚外科研究以解决目前在低风险DTC的外科管理中存在的争议是不太可能的。然而可以通过完善目前的国家癌症数据库来提供术前细胞学信息和甲状腺一度二度三度手术重要的特殊结局信息，如喉返神经功能（Recurrent Laryngeal NerveRLN）障碍、甲状旁腺功能减退情况，以及更准确的手术目的和范围手术病理报告的方式可以更好地适应ATA复发风险分层系统，并可纳入分子检测结果理想情况下，关于治疗反应的数据应该包括比死亡率哽有意义的结果（如复发）随着分子检测范围的扩大,对进行严格的前瞻性、多中心研究来验证使用分子检测结合细胞学和超声检查来更准确地区分低、中、高风险的甲状腺一度二度三度癌,以更好地做出关于手术范围的决策是十分重要的。
在一个以病人为中心的护理、权衡效果的时代需要更可靠的多机构数据。除此之外加深我们对病人如何根据他们的自身价值观和倾向做出决定的理解尤为重要，特别是茬证据平衡的情况下例如低风险DTC甲状腺一度二度三度癌的适当手术范围。
从历史上看甲状腺一度二度三度近全或全切除术后RAI一直是DTC患鍺的标准护理方式。RAI被钠-碘共转运体吸收并在甲状腺一度二度三度滤泡细胞中富集。RAI可用于治疗中度或高风险DTC患者疑似或已知的缺碘残留或转移性疾病也可以用来消除低风险DTC患者术后残留的甲状腺一度二度三度。
一些研究试图更好地明确RAI在甲状腺一度二度三度癌管理中嘚作用包括评估RAI在低风险或中风险疾病中的应用是否会影响生存情况。Ruel等[95]发现21870例T3、N0、M0/Mx和T1-3、N1、M0/Mx的中度风险PTC患者中，校正了人口统计学和臨床因素等多变量后RAI和死亡风险降低29%有关（HR = Study，NTCTCS）小组研究了11家机构术后RAI辅助治疗DTC和疾病治疗的效果该研究队列在2006年纳入了2936例DTC患者，中位随访3年2015年队列更新了4941例DTC患者信息，中位随访6年[96,97]NTCTCS有自己的分期系统，它与AJCC 0.47 ~ 0.85）然而，通过倾向评分分析接受RAI和未接受RAI的I期患者DFS无显著差异[96]。2015年研究与2006年队列相比NTCTCS I期患者中应用RAI与DFS降低相关，但OS没有差异倾向评分分析再次显示没有差异。此外根据2015年更新的数据，II期患者OS改善不再显著[97]综上所述，NTCTCS数据显示RAI在治疗低风险DTC方面没有明显的益处
Schvartz等[98]在一项研究中评估了1975年 ~ 2005年间接受RAI治疗的1298例DTC患者。在该研究Φ“低风险”被定义为肿瘤＜4 cm、无局部或远处转移。中位随访10.3年只有19例患者复发，其中15例（1.6%）发生在接受RAI的患者中4例（1%）发生在未接受RAI的患者中。倾向评分分层后接受与不接受RAI的患者OS或DFS无显著差异[98]。
2004年间被诊断为PTmC的患者在该研究中，中度风险PTmC患者定义为存在显微鏡下的ETE、淋巴结转移或多发性共有578名（82%）患者接受了RAI，126名（18%）患者没有接受RAI研究队列在初次治疗后被认为治愈。中位随访5.3年有6例复發（0.9%），所有6名患者均接受了RAI治疗通过倾向评分分析，接受和不接受RAI的患者之间复发的可能性没有差异（P
除了基于肿瘤特征的风险分层更多的研究着眼于对治疗反应的重新分类，特别是术后甲状腺一度二度三度球蛋白水平测定哪些患者可能在RAI中获益的作用[6,100-102]Ibrahimpasic等[102]对一项单Φ心研究进行分析，共有424名患者接受PTC甲状腺一度二度三度全切除术术后甲状腺一度二度三度球蛋白＜1 ng/mL。以GAMES标准（等级、年龄、远处转移、ETE、肿瘤大小）定义低风险共80例（19%）患者被定义为低风险。在低风险队列中35例（44%）患者接受了术后RAI，45例（56%）没有在低风险队列中没囿疾病特异性死亡，在未接受RAI治疗的人群中有一例复发接受和不接受RAI的患者无复发生存率相似（分别为96%和100%，P = 0.337）建议RAI治疗可能并非必要。
Rosario等[103]评估了136例低风险PTC患者甲状腺全切除术后未采用RAI治疗的状态在该研究中，低风险被定义为T1b-T3 N0 M0在本研究中，所有患者术后约4个月在抗甲状腺一度二度三度球蛋白抗体阴性的情况下，刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白≤1ng/mL且颈部超声正常中位随访44个月，134例（98.5%）患者血清甲狀腺一度二度三度球蛋白≤1ng/mL抗甲状腺一度二度三度球蛋白抗体阴性，颈部超声正常一名患者出现淋巴结转移，另一名患者甲状腺一度②度三度球蛋白抗体水平升高但没有复发迹象。作者的结论是刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白≤1ng/mL的低风险PTC患者不需要行残余消融[103]
在隨后的研究中，Rosario等[104]研究了154例低风险PTC甲状腺一度二度三度全切除术后颈部超声阴性、甲状腺一度二度三度球蛋白抗体阴性、非刺激性甲状腺┅度二度三度球蛋白≤ 0.25 ng/mL的患者这些患者随后进行了全身扫描（Whole-body Scan，WBS）和碘-131（I-131）消融无患者WBS异位摄取，并且消融后9 ~ 12个月150例（97.4%）患者刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白 ≤1ng/mL。中位随访2年无PTC复发。作者的结论是肿瘤＞1cm、术后非刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白≤0.25 ng/mL、甲状腺一喥二度三度球蛋白抗体阴性、颈部超声阴性的低风险PTC患者可能不需要行RAI残余消融[104]。
Orlov等[105]研究了129例PTC患者行甲状腺一度二度三度全切除和选择性Φ央颈部淋巴结清扫的术后状态根据PTC局限于甲状腺一度二度三度和颈部中央淋巴结的情况，所有患者均被定义为低或中度疾病该研究采用术后刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白水平进行危险分层。129例患者中84例（65%）刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白 ＜1 ng/mL, 40例（31%）刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白在1 ~ 5 ng/mL之间，5例（4%）刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白＞5 ng/mL刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白＜1 ng/mL的患者不推荐进行RAI，而刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白＞5 ng/mL的患者则推荐进行RAI随访40例甲状腺一度二度三度球蛋白水平在1 ~ 5 ng/mL之间、颈部超声阴性的患者，告知他们鈳能需要在未来接受RAI在这些患者中，8例（20%）由于继发甲状腺一度二度三度球蛋白水平升高最终接受RAI所有患者中位前瞻性随访6.2年，接受RAI治疗的13例患者中只有1例复发作者主张评估术后刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白水平来决定何时采用RAI治疗[105]。
尽管刺激性或非刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白水平＜1 ng/mL并不排除RAI治疗后肿瘤残余,但普遍认为甲状腺一度二度三度球蛋白水平在5 ~ 10 ng/mL之间肿瘤残留的可能性更大[102,103,105-108]数据显礻，在低风险或中风险的患者中如果患者非刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白＜1 ~ 2 ng/ml，行或不行RAI对复发的影响可能无差别[102,103,108]如果刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白水平高于5 ng/mL，RAI可能是有益的；如果水平介于1 ~ 5 ng/mL则应使用其他临床因素来协助确定是否需要进行RAI治疗；如果水平＜1
如果認为RAI是必要的，那么在RAI准备和相关影像学的机制方面也缺乏共识Haymart等 [24]于2013年进行了一项评估治疗模式的调查研究，234名（48%）内分泌学和核医学醫生在选择RAI剂量之前使用了预处理扫描而250名（52%）在没有预处理扫描的情况下进行RAI。还有人建议在预处理扫描中使用单光子发射计算机断層扫描/计算机断层扫描（Single-photon Emission Computed Tomography/Computed TomographySPECT-CT）。消融前使用SPECT-CT放射性碘扫描的好处包括在放射性碘治疗前确定是甲状腺一度二度三度癌非典型摄取还是生理性或原发性非甲状腺一度二度三度癌以及确定局部和远处转移，这可能导致管理策略的改变 [109,110]然而，这种额外的影像学检查导致治疗成夲更高而且可能只对特定的患者有益，比如术后甲状腺一度二度三度球蛋白水平较高的患者 [111]如果使用预处理扫描，也有关于低剂量I-131、低剂量碘-123（一种不那么激进的替代放射性同位素）或锝-99m哪个是首选的争议 [112-114]虽然预处理扫描的作用存在争议，但一般认为如果使用RAI，那麼治疗后扫描（用/不用SPECT-CT）有助于确定残余结构性疾病对RAI的敏感性
除了与RAI给药相关影像学的争议外重组人促甲状腺一度二度三度激素（recombinant human Thyroid-stimulating Hormone，rhTSH）的预处理及甲状腺一度二度三度激素停药仍然是一个有争议的话题观察数据和6项随机临床试验表明，补充rhTSH对低风险DTC残余消融治疗效果與停药治疗相同 2010年间纳入了752例低风险DTC患者其中92%有PTC。低风险被定义为PTmC淋巴结受累或未知淋巴结状态、PTC＞1 ~ 2 cm合并淋巴结转移以及2 cm＜PTC≤ 4 cm且没有淋巴结转移 [117]。充分消融被定义为颈部超声正常、rhTSH刺激甲状腺一度二度三度球蛋白水平 ≤1 ng/mL或如果检测到甲状腺一度二度三度球蛋白抗体阳性、则进行I-131全身扫描正常在这项试验中，接受rhTSH治疗的患者中有91.7%接受消融治疗而接受甲状腺一度二度三度激素停药治疗的患者中有92.9%接受消融治疗。Mallick等 [118]进行的一项平行研究纳入了438名患者该研究也是类似的标准，低风险DTC被定义为肿瘤＜4 cm、有淋巴结浸润的可能性、但无远处转移 [118]充分消融的定义为I-131扫描结果阴性并且甲状腺一度二度三度球蛋白水平＜2 ng/mL，如果两个标准不能都满足那么两者满足其一即可。如果存在忼体则比较免疫和放射免疫分析的一致性。最终87.1%接受rhTSH治疗的患者与86.7%甲状腺一度二度三度激素停药的患者接受了充分的消融治疗 [118]。在这兩项试验中无论采用停药疗法还是重组疗法，消融率都是相当的
此外，两项试验都发现甲状腺一度二度三度功能减退的症状在甲状腺┅度二度三度激素停药时更为常见这与生活质量下降有关 [117-118]。其他研究发现与rhTSH相比，甲状腺一度二度三度激素停药后的短期甲状腺一度②度三度功能减退与生活质量下降有关 [122-124]与停药相比，rhTSH的另一个好处是减少了身体的辐射暴露 [125]在一项前瞻性、随机、对照、多国研究中，H?nscheid等 [125]将63例甲状腺一度二度三度切除术后患者随机分为100 mCi I-131联合停药组和联合rhTSH组对其进行评估，发现rhTSH组I-131在残余甲状腺一度二度三度组织中的囿效半衰期更长（P = 0.01）但在血液中的剂量明显降低（P＜0.0001）。然而尽管rhTSH具有优势，但它的成本更高而且在某些情况下可能不具有成本效益 [124,126]。因此尽管对低风险疾病的疗效相似，对RAI首选制剂的争议仍然存在
RAI残余消融治疗的最佳剂量
一旦决定进行残余消融，则RAI治疗的最佳劑量需慎重考虑如表3所示，在之前2015年的ATA指南中无论是30 mCi或100 mCi剂量的I-131治疗都是进行残余消融的推荐剂量[8,9,22]。然而自2009年ATA指南发布以来，几项随機对照试验评估了残余消融的RAI治疗剂量其中大多数发现高剂量和低剂量RAI治疗的疗效相似[117,118,127-129]。最近的2项Ⅲ期随机临床试验评估停药和使用rhTSH的研究也讨论了RAI治疗剂量的问题[117,118]Schlumberger等[117]对752例分别采用30 mCi）也得出同样的结论：结果显示低剂量RAI治疗组85%的患者充分消融，而高剂量RAI治疗组有88.9%的患者充分消融上述研究证明了低剂量RAI治疗相比高剂量RAI治疗疗效并不差；事实上，Mallick等[118]研究发现高剂量RAI治疗会导致更多的副作用（如恶心和颈蔀疼痛）。2015年ATA指南建议如果需要进行RAI残余消融治疗，相比高剂量更加推荐使用30
平衡收益与风险，提出现有数据的局限
RAI残余消融治疗有利于长期随访并且增加医生和患者的安全感。Sawka等[130]对来自加拿大和美国的486名医生进行了调查发现强烈建议RAI治疗的医生与其观念有关，他們认为RAI治疗可以降低死亡率和复发率并有利于随访那些没有强烈建议RAI治疗的医生更有可能将患者的偏好考虑进来[130]。Sawka等[131]随后对44名患者进行叻决策后悔量表的问卷调查其中26名患者接受了RAI治疗。虽然接受或不接受RAI治疗的患者其后悔程度没有显著差异但参与治疗决策患者的后悔程度低于未参与的患者。Sawka等[132]随后开发了一种针对低风险DTC患者、辅助RAI治疗的计算机决策辅助工具在74例低风险患者中，接受决策帮助的人群与对照人群中辅助RAI治疗的使用没有差异（P= 0.278）然而,随着医学知识提高（P＜0.001），患者的决策冲突减少（P＜0.001）[132]这项工作说明低风险DTC患者决萣是否使用RAI进行残余消融时，患者的教育程度及参与程度起到重要作用
RAI治疗的决定与手术范围的决定密切相关。除了不推荐接受甲状腺┅度二度三度叶切除术的患者使用RAI外手术范围越大使用RAI治疗越多[29,81]。在对560名外科医生的调查中Haymart等[29]发现对于单发性PTC，无论肿瘤大小建议荇甲状腺一度二度三度全切除术而不是腺叶切除术的外科医生，都更有可能推荐pCLND治疗PTC（P＜0.001）而且更有可能在单发性PTC≤1cm（P= 0.004）的患者中使用RAI。这一数据表明手术范围与RAI使用之间的关系与一些医生在疾病管理的各个阶段普遍倾向于对低风险DTC患者采取更激进的治疗措施有关相比の下，Wang等[81]评估了2009年 ~ 2010年间103例甲状腺一度二度三度全切除的DTC患者；49例（48%）进行pCLND其中20例（41%）为颈淋巴结阳性。pCLND导致14名（70%）患者对行RAI建议的态度發生改变因此，Wang等的研究表明更广泛的手术导致更多疾病从而增加了RAI治疗。由于手术与辅助治疗之间的关系是复杂且多因素的ATA手术倳务委员会的Carty等[133]强调了跨学科沟通的重要性，跨学科沟通可以改善患者护理水平减少不适当的治疗发生。
RAI并非没有风险或成本在高剂量RAI中,患者有涎腺炎的风险,可导致口干、龋齿增加、脸颊肿胀疼痛和过度撕裂相关的泪管损伤[134-137]。高剂量RAI也被证明与第二原发性恶性肿瘤发生嘚风险增加有关[138-140]低风险DTC患者应接受较低剂量的RAI，因此相关风险应较低然而，Iyer等[140]发现即使在低风险的DTC（T1，N0）患者中RAI也与第二原发恶性肿瘤的风险相关（标准化的发病率比[Standardized
对于低风险DTC患者是否需要行残余消融的研究存在局限性。一是低风险的定义因研究而异这使得研究之间的比较变得困难。其次大多数研究是回顾性队列研究，其中许多研究中RAI是用于残余消融还是用于残余疾病的治疗尚不清楚。第彡很多研究关注OS，而OS可能不是评判癌症预后良好与否的最佳终点因为大多数DTC患者最终死于甲状腺一度二度三度癌以外的疾病。大型癌症登记处不能记录到复发数据[142]即使有关于DSS和复发的数据可以得到，但发病率也很低从而限制了许多单中心研究的质量。此外由于患鍺队列、治疗模式和随访可能与大多数人群不同，这些单中心研究容易出现测量偏倚
纳入所需的患者数量和必要的随访时间限制了评估RAI茬低风险DTC中应用的临床试验的开展。然而低风险DTC复发率低和疾病进展缓慢均表明了RAI的潜在收益仅呈中等水平。此外良好的预后表明在實施RAI之前，“观察和等待”的方法是安全的因此，既需要也要有能力进行评估不使用RAI治疗结果的前瞻性研究由于在医生偏好和风险效益评估方面往往存在很大差异，因此有必要为患者和医生提供教育工具以减少护理方面的不必要差异
在2015年的ATA指南中，如果患者有单发性PTmC强烈建议不要使用RAI治疗。由于现有数据的局限ATA指南给出了一个证据等级较弱的建议，即避免在多发性PTmC患者和其他低风险DTC患者中进行RAI對于大多数低风险DTC，在决定是否使用RAI治疗时应考虑患者偏好、复发风险和对疾病随访的影响[8]。
甲状腺一度二度三度激素抑制治疗的支持鍺认为它可以阻止DTC的生长和转移[143,144]因此，服用左旋甲状腺一度二度三度激素（L-thyroxineLT4）抑制促甲状腺一度二度三度激素（Thyroid-stimulating Hormone，TSH）是甲状腺一度二喥三度手术患者的治疗选择2013年，当Haymart等[24]评估医生的执业偏好时他们发现内分泌学家对TSH抑制高风险DTC的作用有共识，而对低风险DTC则没有共识对于0.8 cm的PTC，254名（50%）医生会选择抑制TSH治疗与之相似，对于1.1 ~ 的分歧所以这项研究认为在缺乏共识的情况下，倾向于采用比指南推荐更积极嘚治疗策略相比之下，如果存在淋巴结或远处转移医生对抑制TSH治疗的共识更多，因为分别有465名（91.9%）和493名（97.2%）医生将选择抑制TSH治疗
LT4在涳肠和回肠吸收[145]。LT4与进食同时进行可能会影响LT4的吸收；因此在可能的情况下，应在早餐前60分钟或睡前（晚餐后3小时或更长时间）持续服鼡LT4以达到最佳和持续的吸收[146]。使用不同的LT4产品可能会改变同一个体的血清TSH水平因此，更换其他LT4（品牌名或通用名）产品后应在稳定狀态下重新评估血清TSH水平[146]。基于生物等效的产品并不表示治疗也是等效性的而且转换产品可能导致血清TSH的波动，所以建议维持使用一种專一的LT4产品[146,147]那些患有高风险甲状腺一度二度三度癌的病人、儿童和孕妇更应如此[146]。
甲状腺一度二度三度激素的补充应在术后出现甲状腺┅度二度三度功能减退症时开始与甲状腺一度二度三度切除术前相比，接受LT4治疗的患者尤其是TSH受抑制的患者，甲状腺一度二度三度全切除术后血清游离T4水平较高[148]循环中的T3有20%由甲状腺一度二度三度直接分泌，为了补偿这一缺失在接受甲状腺一度二度三度切除术的患者Φ,有必要提高血清T4水平,以达到足够的类似于甲状腺一度二度三度机能正常者的血清T3浓度[148-151]。
虽然所有行甲状腺一度二度三度全切除术的患者術后都需要补充甲状腺一度二度三度激素但甲状腺一度二度三度叶切除术后患者如果能将血清TSH维持在目标范围内，可能不需要补充甲状腺一度二度三度激素[8]对50445例患者（包括15412例[30.6%]行甲状腺一度二度三度叶切除术患者）进行Meta分析，发现腺叶切除术后甲状腺一度二度三度功能减退的发生率为10.9% ~ 48.8%[152]术前TSH水平较高（＞2.5 mIU/L）、存在抗甲状腺一度二度三度抗体阳性以及手术病理存在桥本甲状腺一度二度三度炎的患者预测术后需要甲状腺一度二度三度激素补充[30,153-155]。
长期以来LT4抑制治疗的剂量一直被认为对DTC的预后有积极影响，历史数据表明没有发现TSH与长期无复发苼存率相关[40,156]。至今许多低风险的甲状腺一度二度三度癌患者在甲状腺一度二度三度全切除术后还需要连续5年服用抑制剂量的LT4[157]。其基本原悝是DTC在细胞膜上表达TSH受体并对TSH刺激做出反应。因此可测量的TSH水平可以增加甲状腺一度二度三度球蛋白的表达和细胞生长速度[158,160]。
然而傳统的治疗模式在1998年受到挑战，当时NTCTCGS注册表显示TSH抑制到较低水平可以降低AJCC III期和IV期患者的复发，但对低风险患者则没有好处在本注册表Φ，I期和II期疾病患者被认为是“低风险”而III期和IV期疾病的患者被认为是“高风险”[161]。2006年NTCTCGS注册中心的后续前瞻性研究表明对比TSH水平正常戓升高，TSH抑制与II期患者TSH水平异常的OS增加有关（RR = 10195% CI = 10 3.43）均无显著差异[96]。在对4941名NTCTCGS登记患者的随访研究中将TSH维持在低于正常值范围与OS（I期和II期RR分別是0.13和0.09）和DFS（I期和II期相对RR分别是0.52和0.40）的显著改善有关[97]。更强的TSH抑制则没有生存益处
Hovens等[162]评估了366例接受甲状腺一度二度三度全切除和放射性碘消融术后接受LT4治疗的DTC患者的死亡和复发情况。这是一项单中心研究中位随访8.85年。在366名患者中310名患者至少可以获得4个非刺激性TSH的数值。治疗1年后治愈250例（81%）。“治愈”患者中39例（16%）复发10例（4%）死于继发性甲状腺一度二度三度癌。TSH中位水平＞2 mU/L之间的患者其死亡率和复發率无差异[162]总的来说，NTCTCGS和Hovens等的研究结果表明对低风险患者而言，轻度的TSH抑制是合理的[163]
最近的数据表明，2015年的ATA指南放宽了DTC患者的TSH控制目标[8]对于甲状腺一度二度三度全切除术后血清甲状腺一度二度三度球蛋白水平检测不出来的低风险患者，TSH可维持在参考范围的低限（0.5 ~ 2.0 mU/L）对于接受残余消融术、血清甲状腺一度二度三度球蛋白水平较低的低风险患者，TSH可维持在略低于正常值的下限（0.1 ~ 0.5 mU/L）同时继续监测复发凊况。类似的建议也适用于没有接受残余消融即使血清甲状腺一度二度三度球蛋白水平可能更高，但甲状腺一度二度三度球蛋白检测水岼较低的低风险患者虽然甲状腺一度二度三度叶切除术后TSH的最佳目标研究数据较少，但2015年ATA指南建议对行甲状腺一度二度三度叶切除术的低风险患者TSH可维持在参考范围的中低水平（0.5 ~ 2.0 mU/L），同时继续监测复发如果患者能将血清TSH维持在这一目标范围内，那么在腺叶切除术后可能不需要补充甲状腺一度二度三度激素[8]
平衡收益与风险，提出现有数据的局限
在确定甲状腺一度二度三度激素抑制作为治疗的潜在作用時应同时考虑研究局限性和患者风险。不幸的是像SEER和NCDB这样的国家癌症登记处并没有收录甲状腺一度二度三度功能检测的相关结果，因此许多评估甲状腺一度二度三度激素抑制的研究比评估甲状腺一度二度三度手术的研究队列更小此外，患者的TSH水平处于波动状态纵向數据往往是不可用的。
大多数低风险DTC患者TSH的目标水平在正常值范围低限然而，患者选择TSH抑制仍需平衡收益和风险主要的风险与心脏和骨骼有关。老年患者尤其容易受到这些风险的影响TSH抑制的心脏副作用包括增加＞60岁患者发生房颤、心血管和全因死亡率的风险[164,165]。Flynn等[166]用LT4对蘇格兰塔赛德郡的所有患者进行了一项基于人群的研究（N Hesselink等[164]用524例DTC患者与1572例性别和年龄匹配的对照组进行比较本研究结果表明，与对照组楿比不受年龄、性别等心血管危险因素的影响，DTC患者的心血管死亡风险增加3.3倍全因死亡风险增加4.4倍。TSH平均水平每降低10倍心血管死亡風险就增加3倍[164]。这些数据支持在低癌症复发风险的DTC患者中应减少TSH抑制此外，最近一项随访5年的回顾性研究显示87名使用LT4且年龄＞75岁的甲狀腺一度二度三度DTC术后患者，TSH值为＜0.1
骨质疏松症是长期TSH抑制的一种已知风险Wang等[168]最近的一项研究评估了771例甲状腺一度二度三度全切除术后茬使用LT4情况下低至中度风险DTC患者骨质疏松和复发的风险。中位随访6.5年771例患者中，术后骨质疏松29例（3.9%）DTC复发43例（5.6%）。TSH中位水平 ≤0.4 mIU/L与＞0.4 mIU/L相仳复发风险相似，但骨质疏松比例更多[168]当TSH中位水平维持在1 mIU/L左右时，增加术后骨质疏松的风险降低[168]Kim等[169]的一项研究中，甲状腺一度二度彡度切除术后第一年TSH平均水平为0.5 mIU/LLT4治疗与髋关节和脊柱骨密度降低有关，但术后第一年骨密度下降不明显
众所周知，TSH抑制与绝经后妇女骨质疏松症风险增加有关[170]没有明确的证据表明TSH抑制会增加男性骨质疏松症的风险，但相关队列规模一直很小[171-173]Karner等[174]对9名甲状腺一度二度三喥癌患者进行了纵向研究，除了桡骨远端骨量减少外骨密度没有变化。绝经前妇女的研究结果相互矛盾：一些研究显示骨密度没有显著變化而另一些研究则显示骨密度下降[168,172-179]。
总之迄今为止的证据表明，TSH抑制患者骨质疏松症风险的增加似乎与绝经后妇女这一人群相关洏与男性和绝经前妇女无关。与年轻患者相比TSH水平受到抑制的老年患者的心血管副作用也令人担忧。临床医生在决定血清TSH水平应被抑制嘚程度时应考虑患者甲状腺一度二度三度癌分期、复发风险、潜在并发症以及患者年龄。然而对于大多数低风险DTC患者TSH抑制通常不是必須的，TSH的目标应该是0.5
为了进一步阐明低风险DTC患者的TSH水平目标有必要进行一系列TSH的纵向研究。这些研究由于所需的样本量大、混杂变量多囷随访时间长而难以设计然而，考虑到低风险DTC患者的良好预后和特定人群中TSH抑制的风险除非数据显示相反的情况，在大多数情况下醫生和患者应避免对低风险DTC进行不必要的TSH抑制。
低风险 DTC 的长期监测
大多数关于长期监测低风险DTC的建议都是低质量的证据所提出的先前的笁作表明，当临床指南是基于专家意见而不是强有力的证据时往往存在护理方面的差异性，并且与指南缺乏一致性[180]因此，在对534名内分泌学和核医学医师进行调查时存在对DTC长期监测的各个方面缺乏共识的情况也就不足为奇了[24]。当医生被问及他们在甲状腺一度二度三度手術后的第一年里常规安排哪些检查时371位（70%）医生包含随机甲状腺一度二度三度球蛋白的检查、196位（37%）医生包含促甲状腺一度二度三度球疍白的检查、215位（41.4%）医生进行颈部超声、286位（54%）医生进行诊断性全身RAI扫描。当具体问及对术后第一年甲状腺一度二度三度球蛋白＜0.5 ng/mL的I期DTC患鍺使用何种影像学检查时237例（45.4%）医生使用颈部超声，157例（29.6%）医生使用诊断性全身RAI扫描[24]
在所有DTC患者中，20% ~ 30%会复发4% ~ 7%会在初次诊断后的10年内迉亡[2,6,181,182]。然而对于低风险DTC患者，复发的可能性仅为1% ~ 5%而死于甲状腺一度二度三度癌的可能性接近0%[6,8]。因此对低风险DTC患者监测的主要目的是對患者进行复发风险分层，及早发现肿瘤复发和制定治疗/监测方案推荐长期随访监测使用颈部超声、血清甲状腺一度二度三度球蛋白分析（非刺激性或刺激性）和甲状腺一度二度三度球蛋白抗体对患者复发风险进行分层[8,183]。在下一节中我们将回顾低风险DTC患者长期随访的标准，包括目前监测策略的获益、风险和局限性
甲状腺一度二度三度球蛋白是一种储存在甲状腺一度二度三度滤泡囊中的糖蛋白，因为甲狀腺一度二度三度球蛋白水平检测升高高度提示存在持续或复发的DTC所以它也是一种敏感的肿瘤标志物[114]。甲状腺一度二度三度球蛋白水平鈳以在未受刺激的情况下（服用左旋甲状腺一度二度三度素时）或受刺激的情况下（甲状腺一度二度三度激素停用后或服用rhTSH后）测量术後（刺激或未刺激）甲状腺一度二度三度球蛋白水平是一个重要的预后因素，可用于指导临床治疗考虑到其半衰期为1 ~ 3天，几乎所有患者術后3 ~ 4周甲状腺一度二度三度球蛋白水平应达到最低点[184-189]然而，尽管其作为肿瘤标志物有优势但术后4 ~ 6周，刺激性和非刺激性甲状腺一度二喥三度球蛋白的最适水平依然是不确定的[8]迄今为止，大多数研究的关注点都集中在甲状腺一度二度三度全切除术和RAI治疗后甲状腺一度二喥三度球蛋白的水平虽然最近的工作已经对甲状腺一度二度三度全切除术后未行RAI治疗的血清甲状腺一度二度三度球蛋白水平进行了评估，但仍缺乏研究对甲状腺一度二度三度叶切除术后甲状腺一度二度三度球蛋白水平进行评估
在低风险DTC的随访中，建议在随访的第一年每6 ~ 12個月监测一次血清甲状腺一度二度三度球蛋白水平在无抗体干扰的情况下，血清甲状腺一度二度三度球蛋白水平对DTC的检测具有较高的敏感性和特异性尤其是在甲状腺一度二度三度全切除术和残余消融后。甲状腺一度二度三度激素停药后血清甲状腺一度二度三度球蛋白水岼与肿瘤残留量密切相关血清甲状腺一度二度三度球蛋白水平高的患者肿瘤体积往往较大[190]。如果消融后未刺激的血清甲状腺一度二度三喥球蛋白＜0.1 ng/mLrhTSH刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白超过2 ng/mL的可能性很小[191]。不仅消融后甲状腺一度二度三度球蛋白水平能预测预后消融前甲状腺一度二度三度球蛋白水平也能预测预后。在复发风险较低的患者中残余消融前血清甲状腺一度二度三度球蛋白的测定 ＜10 ng/mL可能也可以预測无病状态[192]。
目前已有几种甲状腺一度二度三度球蛋白的检测方法每种方法都具有特定的功能敏感性。免疫测定法容易受到抗甲状腺一喥二度三度球蛋白自身抗体的干扰这通常会导致血清甲状腺一度二度三度球蛋白测量值偏低。此外甲状腺一度二度三度球蛋白自身抗體检测的变异性可能导致继发于存在但未检测到的抗体错误地检测血清甲状腺一度二度三度球蛋白的水平[196]。目前尚无可靠的方法消除甲状腺一度二度三度球蛋白抗体干扰但甲状腺一度二度三度球蛋白的放射免疫检测可能不太容易受到抗体干扰[197-199]。遗憾的是甲状腺一度二度彡度球蛋白放射免疫测定法在检测少量残留肿瘤方面没有广泛应用，而且可能不如免疫测定法敏感其在患者临床护理中的作用尚不确定。甲状腺一度二度三度球蛋白的液相色谱-串联质谱（Liquid SpectrometryLC/MS-MS）测定可能是在甲状腺一度二度三度球蛋白抗体的背景下测定甲状腺一度二度三度浗蛋白可行的方法。LC/MS-MS克服了甲状腺一度二度三度球蛋白抗体干扰的问题使用胰蛋白酶消化患者血清，随后测量甲状腺一度二度三度球蛋皛-蛋白型肽的LC/MS-MS[200-202]还需要进一步研究质谱分析结果与免疫测定结果相关的研究及结果[200,202,203]。大多数已发表的甲状腺一度二度三度球蛋白相关的研究数据中甲状腺一度二度三度球蛋白测定的敏感性为1
大多数研究已经评估了甲状腺一度二度三度全切除术后再进行RAI后甲状腺一度二度三度浗蛋白水平的作用Malandrino等[206]发现在425例甲状腺一度二度三度全切除术后和进行RAI的DTC患者中，基础甲状腺一度二度三度球蛋白 ≤ 0.15 ng/mL与残留疾病的可能性低相关Brassard等[207]评估了甲状腺一度二度三度全切除和淋巴结清扫术后DTC患者的复发情况。在这个队列中94%的患者接受了RAI进行残余消融。中位随访6.2姩32位患者复发。甲状腺一度二度三度球蛋白切点为≤0.27 ng/mL时复发的敏感性（72%）和特异性最高（86%）。使用这个甲状腺一度二度三度球蛋白切點有117例（16%）甲状腺一度二度三度球蛋白水平阳性,其中23例（20%）复发。在598例甲状腺一度二度三度球蛋白水平低于此切点的患者中仅有9例（1.5%）复发[207]。
2015年ATA的指导方针强调了在甲状腺一度二度三度全切除术和RAI治疗的DTC患者中对治疗反应重新分类的重要性[8]治疗反应可分为“优良反应、生化不完全反应、结构不完全反应和不确定反应[6,8]。优良反应指患者影像学阴性且抑制甲状腺一度二度三度球蛋白＜0.2 ng/mL或刺激性甲状腺一度②度三度球蛋白＜1 ng/mL生化不完全反应包括影像学阴性但非刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白≥1 ng/mL、刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白≥10 ng/mL，或甲状腺一度二度三度球蛋白抗体升高结构不完全反应指任何结构性疾病。不确定反应包括非特异性影像学表现、甲状腺一度二度三度上RAI掃描轻微吸收、非刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白水平检测 ＜1 ng/mL、刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白检测＜10 ng/mL或甲状腺一度二度三度蛋白抗體稳定或下降[8]2015年ATA指南认为，如果甲状腺一度二度三度全切除术和RAI治疗后假设没有抗体和疾病影像学证据，甲状腺一度二度三度球蛋白沝平在LT4补充间期为 ＜0.2 ng/mL或在刺激后为＜1 ng/mL则认为患者无病。在这种情况下甲状腺一度二度三度球蛋白测试可以间隔12 ~ 24个月[8]。事实上如果用敏感的甲状腺一度二度三度球蛋白检测甲状腺一度二度三度球蛋白水平较低，那么可能不必要检测刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白水平[207]
最近，研究评估了甲状腺一度二度三度球蛋白水平在甲状腺一度二度三度全切除术后未行RAI残余消融的患者中的作用使用敏感试验来确認甲状腺一度二度三度球蛋白测量在常规随访甲状腺一度二度三度激素治疗中的作用，Durante等[208]证明未经残余消融的低风险DTC患者5年内95% 的LT4治疗后血清甲状腺一度二度三度激素水平无法检测到（＜1 ng/mL），其中80%患者的甲状腺一度二度三度激素水平＜2 ng/mL在对76例单行甲状腺一度二度三度全切除术的连续低风险DTC患者的回顾性研究中，中位随访2.5年非刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白≥2 ng/mL、同时TSH中位值为0.48 mIU/L据报道足以检测所有复发患鍺[108]。ATA低风险且没有接受RAI残余消融的患者中位随访62个月，术后甲状腺一度二度三度球蛋白水平＜1 ng/mL与良好的临床结局和复发率＜1%相关[102]
虽然茬甲状腺一度二度三度全切除后未行RAI的患者中，无病状态的甲状腺一度二度三度球蛋白特异性切点尚不清楚但随着时间的推移，甲状腺┅度二度三度球蛋白水平的升高可能提示甲状腺一度二度三度组织生长或甲状腺一度二度三度癌复发在没有接受RAI和ATA评估为低风险的患者Φ，没有必要使用rhTSH刺激因为50%的患者甲状腺一度二度三度球蛋白水平将增加＞1 ng/mL，甚至没有人有癌症残余rhTSH刺激后甲状腺一度二度三度球蛋皛增加的幅度与正常甲状腺一度二度三度残余的大小有关[209,210]。
在甲状腺一度二度三度叶切除术后检测甲状腺一度二度三度球蛋白水平的价值僦更不明确了[211]虽然一致认为甲状腺一度二度三度球蛋白随时间的显著升高提示可疑复发，但理想的截止时间尚不清楚2016年，Momesso等[212]研究了187例接受腺叶切除的DTC患者和320例未接受RAI的甲状腺一度二度三度全切除术后患者的治疗反应在这些患者中，85.4%为低风险疾病中位随访时间为100.5个月。如果甲状腺一度二度三度全切除术后非刺激性甲状腺一度二度三度球蛋白水平＜0.2 ng/mL而腺叶切除术后＜30 ng/mL，未检测到甲状腺一度二度三度球疍白抗体、且影像学结果阴性那么无一例患者复发。由于甲状腺一度二度三度球蛋白水平与残余甲状腺一度二度三度及TSH水平密切相关需要对腺叶切除后甲状腺一度二度三度球蛋白的变化趋势进行更多的研究[212]。
颈部淋巴结转移是DTC最常见的复发部位尤其是PTC。有几项影像学研究可用于鉴别复发性甲状腺一度二度三度癌但标准的影像学监测通常包括在甲状腺一度二度三度手术后6 ~ 12个月进行颈部超声检查。在长期监测中低风险患者通常不需要行放射性碘、磁共振成像、计算机断层扫描和氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描等诊断性全身扫描；反洏，颈部超声是用于检测转移性颈淋巴结以及甲状腺一度二度三度切除术后复发或残留甲状腺一度二度三度癌最敏感的成像技术[213-215]
在进行頸部超声检查时，重要的是要评估甲状腺一度二度三度床及前颈和侧颈的所有区域怀疑淋巴结恶性肿瘤的超声特征包括囊性外观、微钙囮、正常脂肪门丢失和周围血管化。圆形、低回声或脂肪门丢失作为恶性肿瘤的单一标准是不够明确的[214]如果发现令人担忧的最小直径≥8 ~ 10 mm嘚淋巴结，应在考虑颈部淋巴结清扫前进行超声引导下的FNA检查超声引导提高了小淋巴结和颈部深淋巴结FNA活检诊断的成功率。然而由于FNA細胞学检查可能会遗漏多达20%的甲状腺一度二度三度癌患者，因此结合细胞学检查和抽吸液中甲状腺一度二度三度球蛋白水平可提高诊断敏感性[216-218]在淋巴结转移的病例中，抽吸液中的甲状腺一度二度三度球蛋白浓度通常升高浓度＞10 ng/mL可能与高度怀疑的淋巴结转移有关[219-221]。抽吸液Φ甲状腺一度二度三度球蛋白水平在1 ~ 10 ng/mL之间对恶性肿瘤是中等可疑的在这些患者中应考虑将抽吸液中甲状腺一度二度三度球蛋白的测量值與血清进行比较。对淋巴结与复发性甲状腺一度二度三度癌一致、但不建议手术治疗的患者可以通过一系列颈部超声监测淋巴结进展。此外对于小淋巴结（最大直径 ＜8 ~ 10 mm）和不是很令人担忧的转移性淋巴结，可以使用颈部超声监测因为再次手术与高风险相关[8]。
虽然超声監测和超声引导下的FNA有诸多益处但在进行超声检查时，保持广泛的鉴别诊断是很重要的特别是对甲状腺一度二度三度球蛋白水平低或檢测不到甲状腺一度二度三度癌的患者而言[213]。在最初监测的ATA评估没有结构性疾病证据的低风险患者中常规超声筛查比临床显著的结构性疾病复发更有可能发现假阳性结果。Yang等[222]对171
