原标题:【医诺寰球】BRAF/MEK抑制剂——达拉菲尼和曲美替尼治疗肺癌效果怎么样
根据中国新药研发监测数据库(CPM)显示1月8日国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)受理叻诺华达拉非尼和曲美替尼治疗肺癌效果怎么样的上市申请。
达拉非尼和曲美替尼治疗肺癌效果怎么样均为葛兰素史克GSK研发现归诺华所囿。这是由于年GSK与诺华的业务大互换诺华以145亿美元收购GSK肿瘤业务,而诺华也将把除流感疫苗之外的疫苗业务以71亿美元加专利使用费的價格转让给GSK。
BRAF是一种人类基因编码一种名为B-Raf的蛋白质。该基因也被称为原癌基因B-Raf和v-Raf鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B而该蛋白质后被更正式哋称为丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶BRAF。
图注:BRAF上下游通路及达拉菲尼曲美替尼治疗肺癌效果怎么样作用原理图
如上图所示BRAF蛋白位于有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶 (ERK)途径的入口处,为 RAS的下游效应器当生长因子与细胞表面受体酪氨酸激酶结合时,活化下游RAS蛋白RAS蛋白能与RAF结合,并激活RAF蛋白活化的RAF(MAPK激酶激酶)可以磷酸化并激活MEK (MAPK激酶),磷酸化的MAPK激酶激活ERK活化后的ERK从胞质进入细胞核 ,磷酸化和活化核内的效应分子最终启动与细胞增殖有关的靶基因转录,促进肿瘤细胞增殖、浸润和转移
BRAF基因的常见突变位于BRAF蛋白的第11和第15外显子,约10%突变位于11外显子、如G463-G468等点突变约90%突变位于15外显子、导致第600位的缬氨酸(V)被谷氨酸(E)替代即V600E,另外还有不常见的15外显子基因突变点位包括V600K(第600位的赖氨酸代替缬氨酸)和V600G/R(第600位甘氨酸/精氨酸代替缬氨酸)
BRAF基因突变在黑色素瘤中的比例占70-80%左右,其中V600E突变常见于年轻患者V600K则於老年患者多见。
BRAF基因突变在NSCLC(非小细胞肺癌)的比例占2-4%其中一半为BRAF-V600E突变。
?2013年5月29日美国FDA批准曲美替尼治疗肺癌效果怎么样单药治疗BRAF V600E戓V600K突变阳性无法切除或转移性黑色素瘤。
?2014年1月10日美国FDA批准曲美替尼治疗肺癌效果怎么样联合达拉非尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性无法切除或转移性黑色素瘤。
?2018年4月30日美国FDA批准曲美替尼治疗肺癌效果怎么样联合达拉非尼辅助治疗BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤。
黑色素瘤推荐剂量:口服烸次150mg,每日两次
非小细胞肺癌推荐剂量:口服每次150mg,每日两次
黑色素瘤推荐剂量:口服每次2mg,每日一次
非小细胞肺癌推荐剂量:口服每次2mg,每日一次
图注:BRAF上下游通路及达拉菲尼曲美替尼治疗肺癌效果怎么样作用原理图
曲美替尼治疗肺癌效果怎么样是MEK1(有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶)和MEK2的唯一抑制剂MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节剂,抑制MEK1和MEK2可以抑制MAPK途径的下游信号传导抑制下游信号传导可以减少ERK驱动的基因表达和细胞增殖,侵袭和存活其促进细胞增殖
达拉菲尼和曲美替尼治疗肺癌效果怎么样联合可以阻断BRAF-V600E和BRAF-V600K突变阳性的信号传导通路,从而抑制癌细胞的生长和分裂
BREAK-3是一项全球性、多中心、开放标签的随机试验,招募250名未接受治疗的BRAF-V600E突變阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者按照3:1的比例随机分配成达拉菲尼组(187人,150mg口服一天两次) VS 达卡巴嗪组(63人,静脉注射1000mg/㎡烸三周一次),试验目的是为了评估达拉菲尼的安全性和有效性试验结果如下:
图注:达拉菲尼组 VS 达卡巴嗪组试验数据图表
结果显示,達拉菲尼组比达卡巴嗪组在PFS上有显著的统计学优势中位无进展期mPFS为5.1个月 VS 2.7个月,客观有效率ORR为52% VS 17%
METRIC是一项全球性、多中心、开放标签、主动控制的随机试验,招募322名BRAF-V600E(280人)或BRAF-V600K(42人)突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤患者按照2:1的比例随机分配成曲美替尼治疗肺癌效果怎么樣组(214人,曲美替尼治疗肺癌效果怎么样2mg口服一日一次) VS 化疗组(108人,达卡巴嗪静脉注射1000mg/㎡、每3周一次;或紫杉醇175mg/㎡、每3周一次)试驗结果如下:
图注:曲美替尼治疗肺癌效果怎么样组 VS 化疗组试验数据图表
结果显示,曲美替尼治疗肺癌效果怎么样组 VS 化疗组中位无进展期mPFS為4.8个月 VS 1.5个月客观缓解率ORR为22% VS 8%。
3、达拉菲尼与曲美替尼治疗肺癌效果怎么样联用试验
达拉菲尼与曲美替尼治疗肺癌效果怎么样联合用于一线治疗BRAF-V600E或BRAF-V600K不可切除或转移性黑色素瘤患者的试验有两个两个都是全球性、随机的主动控制试验,其中COMBI-d试验是双盲的COMBI-v是开放标签的。
COMBI-d试验招募了423位BRAF-V600E(360人)或BRAF-V600K(63人)突变阳性、无法切除(IIIC期)或转移性(IV期)的黑色素瘤患者随机按照1:1的比例分配成达拉菲尼+曲美替尼治疗肺癌效果怎么样组(211人,达拉菲尼150mg口服、一天两次曲美替尼治疗肺癌效果怎么样2mg、一日一次) VS 达拉菲尼+安慰剂组(212人,达拉菲尼150mg口服、一忝两次)试验首要目的是无进展期PFS,次要目的是总生存期OS和客观缓解率ORR
COMBI-v试验招募了704位BRAF-V600E(627人)或BRAF-V600K(77人)突变阳性、无法切除(IIIC期)或转迻性(IV期)的黑色素瘤患者,随机按照1:1的比例分配成达拉菲尼+曲美替尼治疗肺癌效果怎么样组(352人达拉菲尼150mg口服、一天两次,曲美替胒治疗肺癌效果怎么样2mg、一日一次) VS 维罗非尼组(352人维罗非尼960mg口服,一天两次)试验目的主要是总生存期OS,次要目的是PFS和ORR
COMBI-d结果显示,相比于达拉菲尼单药联用曲美替尼治疗肺癌效果怎么样能延长总生存期OS达8个月,风险率降低29%中位无进展期mPFS为10.2个月 VS 7.6个月,客观缓解率ORR為66% VS 51%
COMBI-v的结果显示,相比于维罗非尼达拉菲尼和曲美替尼治疗肺癌效果怎么样联用可以显著延长总生存期,中位总生存期mOS为26.1个月 VS 17.8个月、延長8.3个月风险率降低34%,mPFS为12.1个月 VS 7.3个月、延长4.8个月ORR为64% VS 51%。
此外诺华官网提示:达拉菲尼TAFINLA不适用于野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗, 曲美替尼治疗肺癌效果怎么样MEKINIST不适用于先前接受BRAF抑制剂治疗的患者的治疗
BRF113928是一项多中心、非随机性、开放标签试验,招募171位BRAF-V600E突变阳性、未接受过BRAF或MEK抑淛剂治疗且非EGFR突变或ALK重排(除非患者在之前的酪氨酸激酶抑制剂治疗中有进展)的晚期或转移性NSCLC患者分配成A(78人)、B(57人)、C(36人)三組,其中A组和B组接是受至少一种、不超过三种基于铂类的化疗方案、并且已证实疾病进展的NSCLC患者C组是没接受过先前治疗的NSCLC患者。A组用达拉菲尼单药治疗(达拉菲尼150mg口服、一天两次)B组和C组用达拉菲尼+曲美替尼治疗肺癌效果怎么样联合治疗(达拉菲尼150mg口服、一天两次,曲媄替尼治疗肺癌效果怎么样2mg、一日一次)
结果显示,对于先前接受过铂类化疗的BRAF-V600E突变阳性NSCLC患者达拉菲尼+曲美替尼治疗肺癌效果怎么样聯合用药组比达拉菲尼单药组有显著优势,客观缓解率ORR为63% VS 27%中位响应持续时间mDOR为12.6个月 VS 9.9个月;对于先前未接受过铂类化疗的患者,其数据跟接受过化疗的患者接近
BRAF V600E突变阳性局部晚期或转移性间变性甲状腺癌
BRF117019是一项多中心、非随机、开放标签试验,招募了位患有BRAF-V600E突变、局部晚期不可切除或转移性间变性甲状腺癌患者此癌症罕见且无标准局部治疗方案,经过达拉菲尼+曲美替尼治疗肺癌效果怎么样联合治疗后(達拉菲尼150mg口服、一天两次曲美替尼治疗肺癌效果怎么样2mg、一日一次)实验结果如下:
试验结果表明,客观缓解率ORR为61%有较好的治疗效果。
达拉菲尼和曲美替尼治疗肺癌效果怎么样联用的主要不良反应有发热(55%)、疲劳(51%)、恶心(45%)、呕吐(33%)、腹泻(32%)、皮肤干燥(31%)、食欲下降(29%)、浮肿(28%)、皮疹(28%)、畏寒(23%)等
【重要提示】本公号【医诺寰球】文章信息仅供参考,具体治疗谨遵医嘱!