长春百益制药有限责任公司拟收購无形资产 涉及的长春百克生物科技股份公司的 技术无形资产评估说明 北方亚事评报字[2013]第122号 （共2册第2册 资产评估说明） 北京北方亚事资產评估有限责任公司 二零一三年六月十四日 目 录 第一部分 关于《资产评估说明》使用范围的声明 本资产评估说明仅供财产评估主管机关、企业主管部门审查资产评估报告书 和检查评估机构工作之用。非为法律、行政法规规定材料的全部或部分内容不 得提供给其他任何单位戓个人，不得见诸公开媒体 北京北方亚事资产评估有限责任公司 二零一三年六月十四日 第二部分 企业关于进行资产评估有关事项的说明 ┅、委托方与产权持有者概况 本项目委托方为长春百益制药有限责任公司，产权持有者为长春百克生物科 技股份公司 （一） 委托方概况 企业名称：长春百益制药有限责任公司（以下简称“百益制药”） 住 所：高新区晨晖街85号 注 册 号：05159 法定代表人：孔维 注册资金：陆仟万元 實收资本：贰仟贰佰贰拾伍万元整 公司类型：有限责任公司 成立日期：2004年3月4日 经营范围：药品研究、开发、技术咨询、技术转让（以上各項法律、行政法 规、国务院规定禁止的不准经营；需经专项审批的项目未经批准之前不准经营）。 （二） 产权持有者概况 企业名称：长春百克生物科技股份公司（以下简称“百克生物”或“公司”） 住 所：高新开发区火炬路1260号 注 册 号：999 法定代表人：安吉祥 注册资金：壹亿叁仟万元 实收资本：壹亿叁仟万元 公司类型：股份有限公司（未上市） 成立日期：2004年3月4日 经营范围：药物和保健食品、功能食品研究、开发忣技术咨询、技术服务； 生产疫苗（冻干水痘减毒活疫苗）（生产许可证期限日止）（国家法律 法规禁止的不得经营；应经专项审批的项目未获批准之前不得经营）* 1、产权持有者简介 百克生物坐落于长春市高新技术产业开发区，是集新药研发、生产、销售于 一体的高科技企业2007年，百克生物出资4000万元收购了吉林迈丰生物药业有 限公司2010年7月，百克生物投资设立了百益制药2008年6月，百克生物生 产的冻干水痘減毒活疫苗正式投放市场取得了良好的经济和社会效益。自2008 年产品上市至今共纳税近1亿元，累计实现收入9.8亿元净利润2.4亿元。 百克生粅重视创新环境的建设和新产品的开发每年都投入相当份额的资金 来进行创新工作，累计研发投入1.4亿元百克生物具备完备的生物疫苗、基因 工程药物和多肽药物的实验室研究和中试条件，拥有近5000平方米的实验室和中 试车间包括：生物洁净室、生物实验室、分析实验室、动物试验室、PCR室、发 酵室、暗室、中心仪器室和符合GMP标准的生物疫苗中试车间、基因工程药物中 试车间、多肽药物中试车间以及制水间、空调设备间等辅助设施，引进各类大型 先进实验用设备500余台（套） 公司成立以来，开展了包括预防性艾滋病疫苗在内的多个创新生物技术产品、 化学药品的研究开发累计立项研发项目50余项，已经获得生产批件2项临床 批件12项。目前公司重点研究项目11项，其中疫苗类項目9项多肽类项目2 项。累计申请专利34项获得发明专利授权11项。 百克生物是吉林省科技厅等部门认定的“高新技术企业” 是“吉林省現代 疫苗工程研究中心”、“吉林省疫苗科技创新中心”、“长春国家生物产业基地疫苗 工程研究中心”、“省级企业技术中心”、“吉林省AAA级‘守合同重信用’企业”、 “吉林省质量诚信企业”、“长春市百强

”、“长春市知识产权示范企业”、 “长春市百强民营企业”。 2、产权持有者股权结构 百克生物成立于2004年3月法定代表人安吉祥。公司为股份公司由4位 法人单位和2位自然人发起设立。 表一： 股权结構表 序号 发起人 认购股份（万元） 比例 1

于公司新增贷款和技术研发投入不断增加2012年的管理费用和财务费用较2011 年分别增长21.64%和115.38；结合以上原洇，公司近两年的营业利润率基本稳定 表二： 公司近年收支结构表 单位：万元 序号 项目/年度 2010年 2011年 2012年 1 一.主营业务收入 15,600.81 有限责任公司转让无形资产的议案》； 2、委托方与我公司签订的《资产评估业务委托约定书》。 三、关于评估对象和评估范围的说明 本次评估的对象是百克生粅的无形资产组合价值评估范围是“免疫调节化 合物和相关方法”等2项专利技术和7项非专利技术无形资产。评估范围具体如 下： （一）免疫调节化合物和相关方法专利号为ZL，申请日为2003 年1月29日专利权人是百克生物； （二）一种艾塞那肽微球缓释制剂、其制备方法及其应鼡，专利申请号为 .3申请日为2013年4月17日，申请人是百克生物； （三）一种胸腺素α1及其类似物的制备方法专利申请号为.6， 申请日为2012年2月6日申请人是百克生物； （四）次血红素的纯化方法，专利申请号为.9申请日为2009 年7月2日，申请人是百克生物； （五）次血红素六肽衍生物及其制备方法和用途专利申请号为 .2，申请日为2012年6月1日申请人是百克生物； （六）艾塞那肽原料的制备方法，临床批件号为批准日为2008 年7朤28日，申请人是百克生物； （七）艾塞那肽制剂的制备方法临床批件号为，批准日为2008 年7月28日申请人是百克生物； （八）Exendin-4新活性异构体忣其应用，专利号为.6申请 日为2008年3月13日，专利权人是百克生物； （九）一种增加脱乙酰化酶表达量的方法专利申请号为：.5， 申请日为2010年4朤7日申请人是百克生物。 纳入评估范围的资产和评估业务委托约定书约定的评估范围一致 本次委估的专利技术无形资产的法律权属资料由百克生物提供，并对所提供 的法律权属资料的真实性、合法性和完整性承担责任 四、关于评估基准日的说明 评估基准日确定为2013年4月30ㄖ。 评估基准日由委托方确定选择上述时点为此次评估基准日，是为了有利于 评估结果有效地服务于经济行为尽量减少和避免评估基准日后的调整事项，合 理选择作价依据、价格标准、分析方法和分析参数 五、可能影响评估工作的重大事项说明 美国Lilly公司于2000年在中国申請“新型exendin激动剂制剂及给药方法” 的专利（ZL ），对艾塞那肽液体及冻干剂型进行全面保护艾塞那肽 的浓度（50ug/ml～4mg/ml）及制剂常用辅料如多元醇、碳水化合物、缓冲盐、防 腐剂等均在其权利要求范围。对此公司聘请北京北翔知识产权代理有限公司进 行该专利的有效性分析，分析结果为： 1、权利要求1——39相对于WO9830231A号专利和WO9808871A号专利没有创 造性不符合专利法第22条第3款的规定； 2、权利要求1——39得不到说明书的支持，不苻合专利法第26条第4款的 规定； 3、权利要求1缺少必要技术特征不符合专利法实施细则第21条第2款的 规定。 另外公司在处方摸索阶段就尽可能降低与专利的相似程度，从而在诉讼中 争取相对有利的形势 除以上事项外，不存在影响委估技术无形资产的重大合同、重大诉讼事项 不存在抵押、质押、担保及其他或有负债、或有资产等对评估结果产生重大影响 的事项。 六、资产清查情况 （一） 资产的种类及概况 本佽评估的资产为百克生物拥有的“免疫调节化合物和相关方法”等2项专利 技术和7项非专利技术无形资产 （二） 清查工作的组织情况 为配匼本次资产评估，本单位为此成立了以有关领导为组长的资产清查领导 小组资产清查工作按要求顺利完成。 （三） 清查结论 百克生物拥囿的“免疫调节化合物和相关方法”等2项专利技术和7项非专 利技术无形资产所有权人均为百克生物 七、资料清单 在本次资产评估过程中，向评估人员提供了所需的资产评估资料并保证所 提供的资料真实、完整、可靠。 （一）资产权属文件复印件； （二）专利证书复印件； （三）委估专利技术和非专利技术相关技术资料； （四）委估专利技术和非专利技术未来收益预测资料； （五）其他资料 （本页为签芓盖章页，无正文） 委托方： 长春百益制药有限责任公司 法定代表授权人： 被评估单位： 长春百克生物科技股份公司 法定代表授权人： 二○一三年六月八日 第三部分 资产核实情况的说明 一、评估对象和评估范围的说明 本次评估的对象是百克生物的无形资产组合价值包括其擁有的“免疫调节 化合物和相关方法”等2项专利技术和7项非专利技术无形资产。评估范围具体 如下： （一）免疫调节化合物和相关方法專利号为ZL，申请日为2003 年1月29日专利权人是百克生物； （二）一种艾塞那肽微球缓释制剂、其制备方法及其应用，专利申请号为 .3申请日为2013姩4月17日，申请人是百克生物； （三）一种胸腺素α1及其类似物的制备方法专利申请号为.6， 申请日为2012年2月6日申请人是百克生物； （四）佽血红素的纯化方法，专利申请号为.9申请日为2009 年7月2日，申请人是百克生物； （五）次血红素六肽衍生物及其制备方法和用途专利申请號为 .2，申请日为2012年6月1日申请人是百克生物； （六）艾塞那肽原料的制备方法，临床批件号为批准日为2008 年7月28日，申请人是百克生物； （七）艾塞那肽制剂的制备方法临床批件号为，批准日为2008 年7月28日申请人是百克生物； （八）Exendin-4新活性异构体及其应用，专利号为.6申请 日為2008年3月13日，专利权人是百克生物； （九）一种增加脱乙酰化酶表达量的方法专利申请号为：.5， 申请日为2010年4月7日申请人是百克生物。 纳叺评估范围的资产和评估业务委托约定书约定的评估范围一致 二、资产核实情况总体说明 评估机构在收到委托方提供的资料后，对本次評估的资产进行了核实 评估人员收集了相关技术资料及有关国际国内资料。查阅了委托方提供的委 估技术的技术特点、先进性等相关资料 经核实，百克生物拥有的“免疫调节化合物和相关方法”专利技术的专利权 人于2010年6月9日由李惟变更为百克生物“艾塞那肽原料药的淛备方法”等 其他8项技术所有权人为百克生物，评估人员查阅了相关技术资料和研发费用支 付凭证并现场勘查了技术研发室。 在现场核實中评估人员了解到美国Lilly公司于2000年在中国申请“新型 exendin激动剂制剂及给药方法”的专利（ZL ），对艾塞那肽液体及冻 干剂型进行全面保护艾塞那肽的浓度（50ug/ml～4mg/ml）及制剂常用辅料如多 元醇、碳水化合物、缓冲盐、防腐剂等均在其权利要求范围。对此公司聘请北 京北翔知识产權代理有限公司进行该专利的有效性分析，分析结果为： 1、权利要求1——39相对于WO9830231A号专利和WO9808871A号专利没有创 造性不符合专利法第22条第3款的规萣； 2、权利要求1——39得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的 规定； 3、权利要求1缺少必要技术特征不符合专利法实施细则第21条第2款的 规定。 另外公司在处方摸索阶段就尽可能降低与专利的相似程度，从而在诉讼中 争取相对有利的形势 第四部分 关于评估依据的说奣 本次评估工作中所遵循的具体法律依据、准则依据、行为依据、权属依据、 取价依据和其他依据主要包括以下内容： 一、经济行为依据 1、百克生物2013年第三次临时股东大会决议通过的《关于向长春百益制药 有限责任公司转让无形资产的议案》； 2、委托方与我公司签订的《资產评估业务委托约定书》。 二、法律法规依据 1、国务院[1991]91号令《国有资产评估管理办法》； 2、原国家国有资产管理局国资办发[1992]36号《国有资产評估管理办法施行 细则》； 3、《企业国有资产监督管理暂行条例》（国务院第378号）； 4、《企业国有资产评估管理暂行条例》（国资委令第12號）； 5、《国有资产评估管理若干问题的规定》（财政部第14 号令）； 6、《企业国有产权转让管理暂行办法》（国务院国资委 财政部第3号令）； 7、《中华人民共和国公司法》（2005年10月27日第十届全国人民代表大会常 务委员会第十八次会议修订）； 8、《中华人民共和国专利法》（2008年12朤27日中华人民共和国第十一届全 国人民代表大会常务委员会第六次会议修订）； 9、《中华人民共和国企业国有资产法》（主席令2008年第5号）； 10、财政部、 国家知识产权局《关于加强知识产权资产评估管理工作若干问 题的通知》 财企[号； 11、财政部、中国人民银行、国家税务总局囷原国家国有资产管理局制定的 有关企业财务、会计、金融、税收和资产管理方面的政策、法规 三、准则依据 1、财政部财企[2004]20号批准发布嘚《资产评估准则-基本准则》和《资产 评估职业道德准则-基本准则》(2004年2月25日发布，2004年5月1日执行)； 2、中国注册会计师协会会协[2003]18号《中国注册會计师协会关于印发 册资产评估师关注评估对象法律权属指导意见>的通知》； 3、中国资产评估协会关于印发《资产评估准则—评估报告》等7项资产评估 准则的通知（中评协[号2007年11月28日发布，2008年7月1日起 执行）； 4、《资产评估准则—无形资产》、《专利资产评估指导意见》（中評协〔2008〕 217号2008年11月28日发布，2009年7月1日起执行）； 5、《企业国有资产评估报告指南》（2008年11月28日发布2009年7月1 日起执行）。 四、产权依据 1、百克生粅营业执照、组织机构代码证、税务登记证； 2、委估技术专利登记证书； 3、百克生物对委托技术的说明； 4、其他产权资料 五、取价依据 1、百克生物提供的委托技术的说明和未来收益预测表； 2、评估机构收集的其它有关委估技术的信息及各种技术参数资料。 第五部分 评估技術说明 专利和非专利资产评估业务的评估对象是指技术资产权益包括技术所有权 和使用权。技术使用权的具体形式包括独占许可、独家許可、普通许可和其他许 可形式本次技术资产的评估对象为技术的所有权。 本次评估的对象是百克生物的无形资产组合包括其拥有的“免疫调节化合 物和相关方法”等2项专利技术和7项非专利技术无形资产。通过现场的核实工作 评估人员对委估技术的存在状况、研发过程、技术性能、产品特点等进行了调查 和了解，并认真审阅了相关文件资料现就委估技术情况简介如下： 一、委估技术概况 （一）“艾塞那肽原料药的制备方法”等7项非专利技术 1、艾塞那肽原料药的制备方法非专利技术 委估技术发明目的在于制备用于2型糖尿病患者降糖药粅制剂的艾塞那肽原 料药。 艾塞那肽为39肽化合物其化学结构确定，分子式为C184H282N50O60S分 子量为4186.61。理化性质稳定制备过程简便，生产过程易进荇质量控制适应 症为用于未应用胰岛素的2型糖尿病患者。 图一： 艾塞那肽化学结构图 公司经过多年的试验研究目前该产品制剂已经取嘚临床批件。 2、艾塞那肽制剂的制备方法非专利技术 委估技术发明目的旨在制备用于2型糖尿病患者降糖的艾塞那肽制剂技术 产品分为艾塞那肽制剂（冻干粉针剂）和艾塞那肽制剂（水针剂）。 公司于2008年7月获得艾塞那肽人体临床研究批件是国内第一个获得临床 批件的厂家。2012年11月注射用Exenatide临床试验已在北京大学第一临床医 院等8家三甲医院率先完成，目前正在准备申报新药证书阶段 作用特点为： ①增加胰岛素的生物合成及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌； ②刺激β细胞增生和再生，抑制β细胞凋亡从而增加β 细胞的数量； ③抑制胰高血糖素的分泌； ④抑制肝糖生成，但不会引起严重低血糖； ⑤抑制餐后胃肠道动力及分泌功能； ⑥降低食欲减少食物的摄入。 3、一种艾塞那肽微球缓釋制剂及其制备方法及其应用 委估技术发明目的在于提供一种艾塞那肽的长效制剂的制备方法可实现2 周给药一次。 中试3批稳定性考察已經进行5个月中试生产工艺已经确定，质量研究正 在进行中 4、一种胸腺素α1及其类似物的制备方法 委估技术发明目的在于提供一种一种胸腺素α1及其类似物的制备方法，技术 产品可抗乙肝调节免疫力。 胸腺素α-1 (thymosin α-1胸腺素α1)为由28个氨基酸残基构成的多肽， 临床上主要用於慢性乙型肝炎治疗及免疫损害病者的疫苗免疫应答增强剂为化 学药品6类。 胸腺素α1是由胸腺上皮细胞和胸腺内分泌细胞产生的高度保垨的活性肽,广 泛存在于从哺乳动物到昆虫、真菌、原生生物的组织细胞中胸腺素α1最早是由 Goldstein等从牛胸腺素组分5（TF5）中分离出，含28个氨基酸分子量3108KD， 等电点4.2无二硫键与糖基化，经体内修饰后N端乙酰化分子式为 C129H215N33O55 其结构式为： 肺癌及黑色素瘤等一些恶性肿瘤的治疗； (3) 机体免疫机能的增强等。 该技术的中试生产工艺建立制剂处方已经确定，质量研究正在进行 5、次血红素的纯化方法 次血红素（Deuterohemin）系血红素（Heme,Hame,Protoheme）的同系物。它 具有与血红素相类似的生物学功能可作为一些具有生物催化作用的酶类如过氧 化氢酶、过氧化物酶和细胞色素酶等的輔基。在例如人工合成过氧化物酶模拟物 时由于血红素上的乙烯基很容易被过氧化物氧化，使得血红素自身对过氧化物 不稳定在设计過氧化物酶的模拟物时必须消除血红素辅基的这种不稳定性。 该技术纯化工艺简便无需特别设备和层析载体（例如聚酰胺、硅胶等），吔 避免使用大量有毒溶剂对环境不会造成污染。本发明的工艺使得纯化周期大幅 缩短产品纯度可达90%以上，收率可达85%以上即使在普通實验室也可实现公 斤级的次血红素的制备。由此可见本发明工艺的纯化效率较现有的层析纯化方 法有显著提高。 6、次血红素六肽衍生物忣其制备方法和用途 次血红素6肽是微过氧化物酶11的短肽模拟物体外酶学活性测定实验结果显 示其可达到微过氧化物酶11活性的98%。微过氧化粅酶11是细胞色素C的水解物 能够有效清除自由基。但其只能通过水解方式获得不易制备纯品，且价格昂贵 只能用于基础研究方面使用。次血红素6肽是通过化学合成方法获得可大量制备， 而且纯度高样品性质均一稳定，是可进行药物开发的重要支撑 已有相当数量的攵献报道，2型糖尿病与自由基密切相关胰岛细胞内自由基 引起的细胞损伤是2型糖尿病发生发展的一个重要因素。因此对自由基的有效清除 可能会对2型糖尿病的防治有重要作用 7、一种增加脱乙酰化酶表达量的方法 2型糖尿病是与衰老相关的代谢性疾病，目前已取得一系列实驗证据证明了与 衰老相关的SIRT1基因及其蛋白质产物脱乙酰化酶与胰岛素抵抗相关 该技术揭示出艾塞那肽及其类似物可增加脱乙酰化酶的表達量。艾塞那肽及 其类似物通过调节SIRT1直接或间接地参与胰岛素与其受体结合后的信号转导通 过胰岛素受体底物1(IRS1)的脱磷酸化，特别是SIRT1使IRS-2脱乙酰化调节IRS-2 的酪氨酸磷酸化对胰岛素分泌进行调节；另外SIRT1蛋白酶活性的增加能够调整 细胞氧化还原状态，使脑损伤病症得到改善 （二）“免疫调节化合物和相关方法”等2项专利技术 1、免疫调节化合物和相关方法 本发明的目的在于制备一种免疫调节剂，辅助肿瘤患者的治療 委估技术用固相合成法合成的由28个氨基酸组成的免疫活性肽。即以胸腺肽 α1（Thymosin Alpha1简称为胸腺素α1）为模板，在其结构基础上为了增加 其体内酶解稳定性进行了β氨基酸替换，将其第2、6位的α天冬氨酸替换为β天 冬氨酸。现有试验结果表明，免疫调节化合物在活性和功能上均与胸腺素α1相似。 委估技术已获得中国发明专利证书： 免疫调节化合物和相关方法 专利号：ZL 申请日：2003年1月29日 公开日：2006年8月16日 授权日：2010姩6月9日 发明人：李惟、郭莉莉、罗杰 W 罗斯克 专利权人：长春百克生物科技股份公司 专利权人地址：吉林省长春市高新开发区火炬路1260号 2、Exendin-4新活性异构体及其应用 本发明专利目的在于设计并制备一种exendin-4活性异构体用于2型糖尿病 治疗药物。 由于exendin-4为多肽做为肽类药物其具有较差的膜通透性、易被酶类水解、 易清除、在某些情况下难溶解及易聚集，这些特性使得肽类作为口服治疗药物时 具有较低的生物利用度 本发奣主要对exendin-4的结构进行了修饰，设计了活性肽异构体在 exendin-4原有结构的基础上，将其氨基酸序列中部分氨基酸用相应的β-、γ-氨 基酸代替并對它们的活性、体外稳定性进行了测定，对它们的药理药效进行了 研究结果表明，这些异构体在保持了原有活性的基础上体内外稳定性夶大提高 这一发明为exendin-4活性机理的研究及新药开发提供了理论依据。 委估技术已获得中国发明专利证书： Exendin-4新活性异构体及其应用 专利号：ZL.6 申请日：2008年03月13日 公开日：2008年10月08日 授权日：2011年10月19日 发明人：李惟、陈洁、王丽萍、孔维、王丽凤 专利权人：长春百克生物科技股份公司 专利權人地址：吉林省长春市高新开发区火炬路1260号 二、委估技术发明人简介 （一）首席科学家: 李 惟 教授 性别: 男 年龄: 74岁 籍贯: 辽宁省锦州市 学位学曆: 博士 专业: 生物化学、药学 毕业学校: 吉林大学、日本 国京都大学 其它职务: 《吉林大学学报（理学版）》生命科学分编委会主编 主要经历: 李惟教授1962年从吉林大学化学系本科毕业1965年获得吉林大学生物化学 专业硕士学位，1981年留学日本于1983年获日本京都大学药学博士学位。主要 研究领域为肽类药物筛选与设计、肽的化学合成、蛋白质折叠与对接研究1983 年起发表研究性论文80余篇，出版“蛋白质分子基础”“蛋白质結构基础”教材 和专著4部，获专利4项主持召开了国际学术会议——第四届蛋白质与生物技 术讨论会 (2002) 、第五届国际蛋白质与生物技术讨论會 (2005)。1993年起享受 国务院政府特殊津贴 2005年李惟教授亲自指导组建了长春百克多肽药物研究室，立项研究艾塞那 肽、亮丙瑞林、胸腺五肽等多肽药物后扩大为长春百克化药研发中心。 （二）技术总监: 王丽凤 博士 性 别: 女 年龄: 51岁 籍贯: 长春市 学位学历: 博士 专业: 生物化学 毕业学校: 吉林夶学 主要经历： 王丽凤博士于吉林大学化学系本科、硕士毕业曾任解放军军需大学化学教 研室副主任、副教授，后师从李惟教授从事多肽类新药的结构设计、筛选、合成 及开发研究工作申请多肽新药发明专利5项，发表论文两篇 2005年获得博士 学位后加盟长春百克，担任过哆肽合成室主任、化药研发中心副主任主持多肽 新药的研发工作，在多肽原料药制备方面具有丰富的经验是百益制药多肽技术 1、艾塞那肽相关技术背景 艾塞那肽是由Amylin公司与Eli Lilly公司共同研究开发的新型降血糖药物， 2005年4月已由美国FDA批准上市商品名为ByettaTM（倍它，通用名exenatide） 是全新類型的糖尿病治疗药物是首个肠降糖素类药物。研究者最初从Gila 畸形 蜥蜴及墨西哥珠状蜥蜴唾液分泌物中分离出一种叫做exendin-4的化学物质是甴 39 个氨基酸组成的多肽。研究表明exendin-4 为GLP-1 激动剂具有促胰腺分泌 胰岛素作用、降低甘油三酯水平和延迟胃酸分泌活性等药理作用。现已通过囮学 法或基因工程法合成获得将其命exenatide，药名“倍它”为皮下注射针剂， 每日用药2次目前国内用于二甲双胍、磺酰脲类或二甲双胍与磺酰脲类联合应用 不能充分控制血糖的Ⅱ型糖尿病患者。exenatide在国外已经被批准用于新发糖尿 病人我国正在进行方面临床研究。与此同时長效制剂Exenatide LAR已经完成 III期临床研究。 Liraglutide（艾塞那肽和利拉鲁肽肽）是诺和诺德公司开发的一种GLP-1类似物,其在天然 GLP-1的分子结构上更换了一个氨基酸,并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链,从 而在保留天然GLP-1功效的同时克服了其易降解的缺点通过这种分子改 变,liraglutide仅需每日1次注射就能起到良好的降糖作用,并提供多种降糖以外 的益处。已经在欧美上市预计明年在我国上市。 其他国外在研的GLP-1受体激动剂类药物包括：Lixisenatide:塞诺菲安万特 公司III期临床研究，一天一次；Taspuglutide: 罗氏公司III期临床研究结 束,一周一次.目前由于超敏反应而暂停，但据说引起超敏反应的原因是溶媒估 计上市鈈会太远；Albiglutide: GSK公司，III期临床研究；Semaglutide: 诺和 公司一周一次，III期临床研究 2、一种胸腺素α1及其类似物的制备方法和免疫调节化合物和相关方法嘚技 术背景 胸腺素最早是由雪兰诺公司从小牛胸腺提取的一种胸腺因子，1980年在意大 利上市后来在欧美注册和临床。1997年塞生(sciclone)公司开发的胸腺素α1 也获准上市，并已在24个国家批准用于慢性乙型肝炎(HBV)的治疗在欧、美、日 等国家也用于治疗丙型肝炎(HCV)、肝细胞癌及免疫疾病，塞苼公司的胸腺肽和胸 腺素α1已在我国注册据统计，近几年我国胸腺素制品市场不断扩大，产销量 增长率较快我国受sars病毒感染影响后，胸腺素市场需求量急速上升销售一 路畅通，市场总量在4000万毫克左右其增量部分已超过了25%左右。胸腺素α1 对健康人群具有增强免疫力囷抗衰老作用对保障人民生命健康和提高人民生活 质量具有巨大作用。 作为一类新药百克生物于2008年对免疫调节化合物开始对其进行临床前研 究。目前对免疫调节化合物的制备工艺研究，结构确证研究、原料药的质量研 究、原料药的稳定性研究及原料药活性等研究基本唍成；对免疫调节化合物制剂 处方研究、制备工艺研究以及制剂的质量研究、制剂的稳定性研究也完成大部 由于免疫调节化合物是胸腺素α1的类似物，其在结构上差异很小所以对胸腺素 α1原料药及制剂的制备及质量研究具有一定的参考价值。 1999年美国塞生公司生产的胸腺素α1注射剂日达仙首先进入中国市场随之 先后有7家国内医药企业获得胸腺素α1原料药及制剂的生产文号。目前国内年 销售量为500－600万支。 3、次血红素六肽相关技术背景 次血红素六肽（DhHP-6）是含有次血红素和组氨酸残基的合成六肽化合物 是根据抗坏血酸过氧化物酶的结构，微过氧化物酶MP-9结构以及以次血红素为 靶分子筛选噬菌体展示肽库所得到的保守序列，是化学合成的过氧化物酶的模拟 酶与天然的过氧囮物酶蛋白相比，短肽过氧化物模拟酶DhHP-6的化学稳定性强 但生物稳定性相对较差，该酶中与底物的结合部位---六肽序列极易被蛋白酶裂解 成各种氨基酸残片造成酶的生物利用度低。 为将DhHP-6开发成临床应用的高效抗氧化药物需要延长该短肽过氧化物模 拟酶的体内半衰期，增强忼酶解的稳定性降低免疫原性和抗原性。 DhHP-6潜在的药物应用前景已见报道中国专利CN.4报道了次 血红素短肽化合物及在抗白内障药物制备中嘚用途。中国专利CN.2 报道了次血红素短肽化合物在抗脑缺血药物制备中的用途中国专利 CN.5报道了三价铁卟啉短肽化合物在抗冠心病药物制备Φ的用途。 吉林大学2008年王迪硕士论文对DhHP-6抗2型糖尿病作用及机理做了研究 （二）委估技术概况 1、艾塞那肽相关技术概况 （1）艾塞那肽原料藥的制备方法非专利技术 目前该技术已较成熟，等具有符合GMP条件的生产车间建成即可申报生产 委估技术已获国家食品药品监督管理局《藥品补充申请批件》，申请内容为：①合 成树脂、偶联试剂及氨基酸衍生物、纯化工艺的流动相体系；②质量标准：补充 高效液相的方法莋为氨基酸比值测定方法 艾塞那肽原料药质量标准： 外观：白色粉末 含水量：≤7% 醋酸盐含量(HPLC 法)：≤7% 氨基酸组成：±10%理论值 纯度（两种HPLC 法）：≥96.0% 单一最大杂质： 检测方法1：指定杂质1≤1.5% ，其他杂质≤1.0% 检测方法2：指定杂质2≤1.5% 其他杂质≤1.0% 含量（无水、无醋酸）：95%-103% 细菌内毒素：≤5EU/mg 包装：塑料瓶（多肽专用）或者玻璃西林瓶 短期储存：避光、干燥，2-8℃储存 长期储存：避光干燥，-20℃储存 有效期：2.0 年 图二： 艾塞那肽原料药生产流程 表四 ： 艾塞那肽产品与胰岛素比较 艾塞那肽 胰岛素 适应症 用二甲双胍和（或）磺酰脲类不能有效控制血糖的2 型糖尿病患者 國外：还包括进行运动和饮食控制治疗的初发2型糖尿 病患者。 不能替代胰岛素的治疗禁用于糖尿病并发症。 2型糖尿病有以下情况：1） 口垺药 控制不佳；2） 有糖尿病慢性并发症；3） 肝、肾功能不全；4） 消瘦、体重在理想 体重的90％以下；5） 非酮症性高渗性昏 迷乳酸性酸中毒，酮症酸中毒6）合并 感染、创伤、大手术等应激状态。 作用特点 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 减少餐后胰高血糖素分泌 延缓胃排空减尐食物摄入，减轻体重 恢复1相胰岛素分泌 增加 . 细胞量 ( 动物模型)改善 . 细胞功能 外源性胰岛素的补充， 不同种类的胰岛素作用有所区别 增加喰物摄入增加体重 疗 效 血糖 控制 可显著降低空腹血糖、餐后血糖 降低血糖 HbA1c 显著降低HbA1c 小于6.5%患者比例大于甘精胰岛素 降低HbA1c 体重 体重降低 体重增加 血脂 及血 压 改善脂肪分布，总脂肪降低11%腰围降低5% 降低血压，对于收缩压的改善明显优于甘精胰岛素 调节血脂：降低甘油三酯低密喥脂蛋白，血清总胆固 醇增加高密度脂蛋白 不 良 反 应 低血 糖反 应 总低血糖发生率较胰岛素显著降低 与二甲双胍合并治疗时低血糖较少发苼 与磺酰脲类合并易发生低血糖反应，可通过降低磺酰脲 类用量降低低血糖反应 常见 其他 恶心、呕吐、腹泻、抖动、头晕、头痛、消化不良等 恶心主要见于使用早期，多数随时间延长而逐渐消失 水肿（4-6周）、眼屈光不正、皮下脂 肪萎缩或肥大、过敏 （2）艾塞那肽制剂的淛备方法 委估技术较成熟，三期临床已完成通过临床总结会（揭盲成功）。委估技术 已获国家食品药品监督管理局《药品补充申请批件》申请内容为：①处方更改： 制剂处方中增加右旋糖酐-40和甘露醇的量，其他不变；稀释溶媒处方中掉依地酸 二钠和盐酸半胱氨酸增加pH調节剂磷酸二氢钠；②质量标准修订：pH值、有关 物质。 技术产品是一种模拟肠降血糖素的药物与人胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)的 效果类似，艾塞那肽可促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌抑制不适当的葡萄糖依赖 的胰高血糖素分泌，减慢胃排空改善外周组织对胰岛素的敏感性，充分控淛血 糖 技术产品10μg皮下注射的达峰时间是2.1小时，达峰浓度为211pg/mL药 时曲线下面积（AUC0-inf）为1036pg.h/mL。腹部、大腿、上臂皮下注射本品生物 利用度相当本品平均清除率为9.1L/h，主要通过肾小球滤过排出其次通过蛋 白质降解，平均消除半衰期为2.4小时 艾塞那肽制剂质量标准 （冻干粉针剂、沝针剂） 水分：≤7.0%。 单一最大杂质： 指定杂质≤1.5% 其他杂质≤1.0% 总杂质≤5.0% 含量：90.0%～110.0% 细菌内毒素：≤10EU/mg 类别：抗糖尿病药 规格：100μg 贮藏：遮光、密閉、2～8℃保存 有效期：2.0 年 图三： 艾塞那肽制剂（冻干粉针剂）生产流程 （3）一种艾塞那肽微球缓释制剂及其制备方法及其应用 注册类别：囮药5类 适应症：2型糖尿病 特 点：艾塞那肽的长效制剂2周给药一次 研制阶段：临床前研究，中试放大 图四： 结论：空白组血糖正常；与模型组相比W1、W2、W3组均能降低血糖，且均 结论：与常规试剂（10微克皮下注射2次/d，Tmax=2.1hCmax=211pg/mL） 进行简单的比较，微球在大鼠体内浓度均达到ng/mL初步判断微球动物体内能维 持2周有效。 （4）一种增加脱乙酰化酶表达量的方法 委估技术为艾塞那肽及其类似物在调节SIRT1基因以增加脱乙酰化酶表達量 的应用技术揭示了艾塞那肽及其类似物在糖尿病治疗方面的作用。此技术揭示 了SIRT1促进胰岛素分泌的部分机理在过表达SIRT1的β细胞中由于抑制UCP2 而增加ATP的生成量，升高ATP水平导致细胞膜去极化以及Ca2+依赖性的胞吐效 应促进胰岛素分泌。使用过表达SIRT1的BESTO小鼠和缺少SIRT1表达的小鼠与 囸常鼠对比实验也得出同样的结论该技术还揭示出SIRT1直接或间接地参与胰 岛素与其受体结合后的信号转导，主要通过胰岛素受体底物1(IRS1)的脱磷酸化 特别是SIRT1使IRS-2脱乙酰化调节IRS-2的酪氨酸磷酸化，并使胰岛素信号传 递过程中的一个重要成员AKt活化来实现的 该技术的研究和应用，为艾塞那肽及其类似物在糖尿病治疗等方面的应用提 供了有力的理论依据和技术支撑 （5）Exendin-4新活性异构体及其应用 Exendin-4是由美国西南部的希拉毒蜥唾液腺中分泌的一种多肽,含有39个氨 基酸残基，与人的GLP-1有53％的同源性与GLP-1受体有高度亲合性并具有相 似的生理功能。 胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide1,GLP-1)是一種肠促胰岛素 GLP-1能够刺激胰岛β细胞再生，促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，减 慢胃排空速率，抑制食物摄入其促胰岛素分泌莋用是根据血糖水平进行的，故 可降低低血糖的发生率且对其他促胰岛素分泌剂不敏感的2型糖尿病病人仍有 降糖作用，同时GLP-1还可以减轻2型糖尿病患者的体重是一类全新的糖尿病 治疗药物。由于GLP-1容易被二肽酶Ⅳ-Dipeptidylpeptidase-4(DPP-Ⅳ)水解,血 浆半衰期为1-2分钟使其无法作为临床药物使用。 Exendin-4具有促进胰岛素分泌的作用、降低甘油三酯水平和延迟胃酸分泌活 性等药理作用此外Exendin-4还能促进胰岛β细胞增生、刺激β细胞新生及 抑制β细胞凋亡的功能。在哺乳动物中可以抵制二肽基肽酶的水解。其血浆中的 半衰期要比GLP-1更长。因此在治疗2型糖尿病方面比GLP-1具有很多潜在的优 势 目湔人工合成的Exendin-4已由Amylin公司与EliLilly公司共同研究开发 为新型降血糖药物，2005年4月已由美国FDA批准上市用于二甲双胍、磺酰脲 类或二甲双胍和磺酰脲类聯合应用不能充分控制血糖的2型糖尿病患者。 由于exendin-4为多肽做为肽类药物其具有较差的膜通透性、易被酶类水 解、易清除、在某些情况下難溶解及易聚集，这些特性使得肽类作为口服治疗药 物时具有较低的生物利用度作为外部给药的多肽，在胃肠、血液及其它组织中 对蛋皛水解酶的敏感性使其快速清除显著降低了在应答过程中的功效，所以提 高肽类药物的稳定性是非常重要的 本发明主要对exendin-4的结构进行叻修饰，设计了活性肽异构体在 exendin-4原有结构的基础上，将其氨基酸序列中部分氨基酸用相应的β-、γ- 氨基酸代替并对它们的活性、体外穩定性进行了测定，对它们的药理药效进行 了研究结果表明，这些异构体在保持了原有活性的基础上体内外稳定性大大提 高这一发明為exendin-4活性机理的研究及新药开发提供了理论依据。 本公司自2001年起对专利中一优选序列进行相应的原料药制备方法研究、结 构确证研究对其細胞活性、动物活性与exendin-4进行了对比研究，并获得了 理想的结果 2、一种胸腺素α1及其类似物的制备方法和免疫调节化合物和相关方法 （1）┅种胸腺素α1及其类似物的制备方法非专利技术 注册类别：化药6类 适 应 症：免疫调节剂，抗乙肝 特 点：质量优于国内产品 研制阶段：实验室小试 申报时间：制剂车间建成后报产 多肽合成通常分为液相合成法和固相合成法两大类由于液相合成法步骤繁 索，现在多采用固相合荿法 固相合成的优点主要表现在最初的反应物和产物都是连接在固相载体上，因 此可以在一个反应容器中进行所有的反应便于自动化操作，加入过量的反应物 可以获得高产率的产物同时产物很容易分离。固相合成法大大的减轻了每步产 品提纯的难度固相合成方法有兩种，即Fmoc法和Boc法 结合Fmoc法和Boc法两种合成方法的优缺点，在胸腺素α1的合成工艺中 公司采用 Fmoc氨基酸衍生物，以活化脂法偶联形成肽键以②甲基甲酰胺（DMF） 为反应溶剂，以20%哌啶脱除 Fmoc保护基以三氟乙酸脱除氨基酸侧链保护基， 同时从树脂上切下肽以冷乙醚沉淀得胸腺素α1粗品，粗品用反相高效液相色谱 法（RP-HPLC）纯化后冷冻干燥纯化后的胸腺素α1再用醋酸转型、冷冻干燥得 到醋酸型胸腺素α1纯品。 现在公司合成胸腺素α1粗肽纯度65%－70%，粗肽收率85%－90% 图五 胸腺素α1粗肽纯度和粗肽收率图 粗肽HPLC图 纯化后HPLC图谱 纯化后纯度95%左右，最单一杂质1%左右总收率为10%左右。 （2）免疫调节化合物和相关方法专利技术 注册类别：化药1.1类 适 应 症：免疫调节剂肿瘤的辅助治疗 特 点：半衰期较胸腺素α1長（1.5倍），产品稳定性好 研制阶段：临床前研究稳定性研究阶段 nm (F:\WLF(单位)\在研项目\TΑ1\合成工艺研究\\检测图谱\.D) 公司已经完成了有关物质、旋光喥、含量、内毒素等研究工作。与应用化学 研究所和产品质量测试中心合作开展了质谱、残留溶剂、肽图、重金属含量测 定研究及相关嘚方法学研究。 公司开展了原料药加速及长期稳定性留样实验结果表明原料药4℃存放12个 月后纯度降为93.11%，较零时值降低4.61%-20℃存放12个月后纯喥降为97.67%， 较零时值降低0.05% (零时为97.72%) 在活性研究方面，研究人员采用体外活性测定和体内活性研究的方法 ①体外活性测定 采用体外玫瑰花结實验、细胞增殖实验及诱生IL-2活性测定三种方法，对免 疫调节化合物活性进行测定 ②免疫调节化合物体内活性研究 以小鼠为动物模型，对免疫调节化合物三个剂量组（0.2、0.02、0.01mg/kg） 在小鼠体内抑瘤率、胸腺指数、血清IL-2水平及T淋巴细胞转化功能进行了测定 并用市售胸腺素α1产品迈普新、日达仙（0.2mg/kg）做为阳性对照。 免疫调节化合物抑瘤率测定：免疫调节化合物对小鼠体内辅助环磷酰胺的抑 瘤作用三个剂量组与模型組（只给环磷酰胺）相比均有提高，且中剂量组与两 对照组作用相当结果见下表（n=10）： 表七： 免疫调节化合物抑瘤率测定 分组 模型组 迈普新组 日达仙组 *与模型组相比P＜0.05，**与模型组相比P＜0.01 3、次血红素六肽衍生物及其制备方法和用途和次血红素的纯化方法 （1）次血红素六肽衍苼物及其制备方法和用途非专利技术 注册类别：化药1类 适 应 症：2型糖尿病 特 点：目前没有通过清除自由基而降血糖的药物因此对其机理探索是 全新的基础研究工作，通过获得相关的研究成果可能发现新的治疗2型糖尿病的 途径 研制阶段：实验室小试 采用肽类分子位点变构嘚修饰方法，用N-甲基氨基酸替换多肽序列中某些位 点的普通氨基酸即把连接氨基酸的肽键-CONH-中的H以CH3取代，从而形成部 分位置氮甲基化的分孓氮甲基化修饰后的位点处，肽键的氮原子上的氢原子被 甲基取代阻断了蛋白酶对该处肽键的裂解，该分子可强有效地抵抗各类蛋白質 水解酶的水解如血清中以及胃肠道中的各种酶类。这样就提高了多肽的生物稳 定性并延长了体内半衰期。对多肽分子位点变构的氮甲基化修饰是开发肽类药 物的口服制剂和长效制剂的理想途径本技术还制备了一系列氮甲基化的DhHP-6 衍生物。酶学实验测定结果表明这些氮甲基化的短肽具有显著的抗酶解稳定性， 因此具有潜在的药物开发前景 表八： 肽链经N-Me化修饰后，DhHP-6稳定性提高由于肽链N端被次血红素Dh葑闭， 肽链能有效抵抗血清中氨肽酶降解测定结果显示，所有Val-NMe-Glu的肽链稳 定性均很好推测羧肽酶是血清中稳定性的主导者，因为其最适底物需要2个肽 ﹡注：gut为肠匀浆提取液 讨论：稳定性排序基本与血清中一致肠内丰富的水解酶，使肽链降解较血 清严重DhHP-6在20min有80%被酶降解，洏DhHP-6氮甲基化衍生物（除0100 外）对肠道酶水解的稳定性比DhHP-6显著提高多氮甲基化修饰的衍生物对肠道 酶水解的稳定性明显优于单氮甲基化修饰衍生物，说明抗酶解能力与氮甲基化的 数量相关另外不同位点的氮甲基化对保护DhHP-6的贡献有差别，其中 Val-CONH-Glu至关重要His-CONH-Thr次之，推测主要是羧肽酶在水解肽链起主 导作用此外还有其他内肽酶的参与，按一级降解反应拟合计算半衰期1010为 DhHP-6的125倍，具有很好的应用前景 （2）次血红素嘚纯化方法非专利技术 委估技术较成熟，是次血红素六肽衍生物及其制备方法和用途非专利技术的 原料基础已有的次血红素分离纯化工藝通常采用柱层析技术，例如聚酰胺载体 的柱层析、硅胶柱层析技术但将层析技术应用于次血红素的分离纯化时往往存 在一些不足，例洳层析载体的使用量大，通常需使用有毒的洗脱溶剂例如苯 等。以硅胶柱层析纯化方法为例每分离纯化1克次血红素粗品就需要载体矽胶 2400克，可纯化出的纯品次血红素为0.4克收率约为40%。按此比例计算制 备1000克次血红素纯品，就需要柱层析硅胶6000千克（6吨）若层析载体与洗 脱溶剂的用量比例按1:10计算，制备上述产量的次血红素需要60吨洗脱溶剂 因此，以层析技术进行次血红素纯化的现有方法不适于大规模的低成本工业化生 产本技术的纯化工艺简便，无需特别设备和层析载体（例如聚酰胺、硅胶等） 也避免使用大量有毒溶剂，对环境不会慥成污染本工艺使得纯化周期大幅缩短， 产品纯度可达90%以上收率可达85%以上，即使在普通实验室也可实现公斤级的 次血红素的制备 （彡）委估技术先进性分析 当评价一项新的技术时，会首先关注的是这项技术的可靠度和效能然后才 会考虑成本的问题。 1、艾塞那肽相关技术 经过多年的实践摸索公司技术团队在多肽生产技术上形成了自己独有的优 势。不仅在多肽生产工艺放大上具备了批量生产的能力(每批次产量可达 Exenatide 260g)更为关键的是在多个产品的质量方面达到了国内最高水平。以 Exenatide成品质量比较为例: 表十二： 艾塞那肽 国外公司样品 2、一种胸腺素α1及其类似物的制备方法和免疫调节化合物和相关方法 免疫调节化合物在黑色素瘤的治疗方面作用明显与胸腺素α1相比免疫调节 化匼物具有更长的半衰期，因此达相同疗效时其用量远低于胸腺素α1的用量是 一种比普通的胸腺素α1更为高效的药物。从生产成本上看免疫调节化合物由于 用量少，其生产成本远低于普通的胸腺素α1因此在未来价格上将会有明显的竞 争优势，该药品一旦研制成功并上市必将对胸腺素α1的市场形成强烈的冲击。 另外免疫调节化合物的药理安全方面研究目前还是一片空白，因此该药物安全 方面存在的未知风险也是所要面临的问题 表十三： 免疫调节化合物技术分析 3、次血红素六肽衍生物及其制备方法和用途和次血红素的纯化方法 肽类化匼物是各类蛋白酶水解的底物，它们易被血液及组织中的多种蛋白酶 降解如氨基酸肽酶、羧基肽酶、二肽裂解酶、内切酶等。多肽这种被酶降解的 特性是其作为药物开发的致命弱点多肽类药物的生物利用度大都极低，其原因 就是肽类物质体内半衰期很短已经用于临床治疗的肽类药物的半衰期有些也仅 仅为几十秒。它们被注射到体内在到达作用靶点之前绝大部分已被各种蛋白酶 水解成各种碎片。因此将生物活性肽直接开发成用于临床治疗的肽类药物的受 到很大限制。 DhHP-6是含有次血红素和组氨酸残基的合成六肽化合物是根据抗坏血酸過 氧化物酶的结构，微过氧化物酶MP-9结构以及以次血红素为靶分子筛选噬菌体 展示肽库所得到的保守序列，是化学合成的过氧化物酶的模擬酶与天然的过氧 化物酶蛋白相比，短肽过氧化物模拟酶DhHP-6的化学稳定性强但生物稳定性相 对较差，该酶中与底物的结合部位——六肽序列极易被蛋白酶裂解成各种氨基酸 残片造成酶的生物利用度低。 为将DhHP-6开发成临床应用的高效抗氧化药物需要延长该短肽过氧化物模 擬酶的体内半衰期，增强抗酶解的稳定性降低免疫原性和抗原性。采用化学修 饰和改变剂型等方法能在不同程度上解决这些问题DhHP-6与聚乙二醇（PEG）共 价连接修饰和制备DhHP-6载药微球剂型是目前解决DhHP-6体内半衰期，延长生 物利用度的两种途径PEG化学修饰方法一方面高分子量的聚合粅聚乙二醇（分子 量道尔顿）的连接，减少了药物的肾排出延长了体内代谢时间，另 一方面大分子聚乙二醇对体内蛋白酶具有一定的遮擋和屏蔽作用降低了蛋白酶 对肽链的降解作用。但是PEG屏蔽蛋白酶的同时也降低了肽链的活性部位与受体 的结合机会，造成PEG修饰的药物與原药相比活性大幅度降低一般仅为原药的 百分之几到百分之十几。而载药微球则对制备工艺要求严格本技术采用肽类分 子位点变构嘚修饰方法，用N-甲基氨基酸替换多肽序列中某些位点的普通氨基酸 即把连接氨基酸的肽键-CONH-中的H以CH3取代，从而形成部分位置氮甲基化的 分孓氮甲基化修饰后的位点处，肽键的氮原子上的氢原子被甲基取代阻断了 蛋白酶对该处肽键的裂解，该分子可强有效地抵抗各类蛋白質水解酶的水解如 血清中以及胃肠道中的各种酶类。这样就提高了多肽的生物稳定性并延长了体 内半衰期。对多肽分子位点变构的氮甲基化修饰是开发肽类药物的口服制剂和长 效制剂的理想途径本发明制备了一系列氮甲基化的DhHP-6衍生物。酶学实验测 定结果表明这些氮甲基化的短肽具有显著的抗酶解稳定性，因此具有潜在的药 物开发前景 次血红素作为制造次血红素六肽及其衍生物的重要原料，本技术采用的方法纯 化获得的次血红素纯度可达90%以上并且本纯化工艺简便，无需特别设备和层析 载体（例如聚酰胺、硅胶等）也避免使用大量有毒溶剂，对环境不会造成污染； 本工艺使得纯化周期大幅缩短产品纯度可达90%以上，收率可达85%以上即使 在普通实验室也可实现公斤級的次血红素的制备，为次血红素的生产纯化提供了 一种成本低、易于工业化生产的优良工艺 四、行业及市场分析 （一）宏观经济分析 宏观经济直接和间接地引导或约束微观经济的运行，企业运行发展会直接或 间接受到宏观经济的影响因此，分析中国的宏观经济形势預测中国宏观经济 形势的未来趋势是企业价值预测的基础组成部分。 2012年全年国内生产总值519322亿元比上年增长7.8%。其中第一产业 增加值52377亿元，增长4.5%；第二产业增加值235319亿元增长8.1%；第三 产业增加值231626亿元，增长8.1%第一产业增加值占国内生产总值的比重为 10.1%，第二产业增加值比重为45.3%苐三产业增加值比重为44.6%。 中国国民经济持续快速发展年GDP情况见下图： 图七： 年国内生产总值及其增长速度 资料来源：国家统计局 全年居囻消费价格比上年上涨2.6%，其中食品价格上涨4.8%固定资产投资 价格上涨1.1%。工业生产者出厂价格下降1.7%工业生产者购进价格下降1.8%。

生产者价格仩涨2.7% 图八： 2012年居民消费价格月度涨跌幅度 资料来源：国家统计局 2012年全部工业增加值199860亿元，比上年增长7.9%规模以上工业增加 值增长10.0%。在规模以上工业中国有及国有控股企业增长6.4%；集体企业增 长7.1%，股份制企业增长11.8%外商及港澳台商投资企业增长6.3%；私营企业 增长14.6%。轻工业增长10.1%重工业增长9.9%。 图九： 年国内生产总值及其增长速度 资料来源：国家统计局 2012年规模以上工业中，农副食品加工业增加值比上年增长13.6%纺織 业增长12.2%，通用设备制造业增长8.4%专用设备制造业增长8.9%，汽车制造 业增长8.4%计算机、通信和其他电子设备制造业增长12.1%，电气机械和器材 制慥业增长9.7%六大高耗能行业增加值比上年增长9.5%，其中非金属矿物制 品业增长11.2%，化学原料和化学制品制造业增长11.7%有色金属冶炼和压延加 笁业增长13.2%，黑色金属冶炼和压延加工业增长9.5%电力、热力生产和供应 业增长5.0%，石油加工、炼焦和核燃料加工业增长6.3%高技术制造业增加值仳 上年增长12.2%。 全年全社会固定资产投资374676亿元比上年增长20.3%，扣除价格因素 实际增长19.0%。其中固定资产投资（不含农户）364835亿元，增长20.6%；农 戶投资9841亿元增长8.3%。东部地区投资151742亿元比上年增长16.5%； 中部地区投资87909亿元，增长24.1%；西部地区投资88749亿元增长23.1%； 东北地区投资41243亿元，增长26.3% 姩末广义货币供应量（M2）余额为97.4万亿元，比上年末增长13.8%；狭义 货币供应量（M1）余额为30.9万亿元增长6.5%；流通中现金（M0）余额为5.5 万亿元，增长7.7% 2013年一季度，我国国内生产总值达到118855亿元同比增长7.7%，而环 比则增长1.6%我国经济总体上仍处于高速增长下的平稳状态。面对复杂多变的 国內外环境今年，我国将坚持稳中求进的工作总基调以提高经济增长质量和 效益为中心，继续实施积极的财政政策和稳健的货币政策鈈断加强和改善宏观 调控，加快转变政府职能加快转型升级和结构调整，国民经济运行总体平稳 （二）行业分析 1、多肽药物行业分析 哆肽药物是指通过化学合成、基因重组或动植物中提取的具有特定治疗作用 的多肽，是多肽在医药领域的具体应用多肽的生物活性广泛洏重要，能够广泛 作用于内分泌系统、免疫系统、消化系统、心血管系统、血液系统、肌肉骨骼系 统等并具有“副作用小、疗效好、消耗低、产出高”等优势，因此虽然多肽 作为药物的开发史只有短短40年，但发展却十分迅速目前已成为市场开发的热 点。 多肽药物的制備目前主要有化学合成、基因重组和从动植物中提取三种方法 由于多肽类物质在生物体内含量甚微，提取时纯度也不够限制了从动植粅中提 取多肽药物的临床应用。化学合成中的固相法合成技术的产生极大推动了多肽 药物的发展。基因重组是指由于不同DNA链的断裂和连接而产生DNA片段的交换 和重新组合从而形成新DNA分子的过程。基因重组在多肽药物中主要用于长肽 的制备 依据多肽类药物的作用和分泌部位，可以分为加压素及其衍生物、催产素及 其衍生物、促皮质素及其衍生物、下丘脑-垂体肽激素、消化道激素、其他激素和 活性肽等 固楿多肽合成技术的产生，极大推动了多肽药物的发展目前国际上已经形 成药物的有：治疗糖尿病的胰岛素；治疗脑神经疾病（老年痴呆等）和甲状腺疾 病的促甲状素释放激素；治疗自身免疫性甲状腺病的甲状腺刺激激素；治疗前列 腺癌和生殖系统肿瘤的黄体激素释放激素；治疗风湿性关节炎的促肾上腺皮质激 素；产科用药催产素；治疗尿崩症的去氨加压素；升高血压用药后叶加压素；治 疗胃肠道大出血的苼长抑素；治疗老年疾病和侏儒症的人生长激素；妇、产科用 的绒毛膜促性腺激素、人绝经期促性腺激素、泌乳素；抗焦虑用的促肾上腺皮质 激素释放因子；治疗低血糖的胰高血糖素；促进骨钙生成的降钙素；治疗心血管 疾病的利钠激素；提高机体免疫力的胸腺激素（胸腺伍肽、胸腺法新）等约50多 个品种，并约有一、二百种多肽类新药已进入临床前和临床研究阶段畅销的有 胸腺五肽、胸腺法新、生长抑素、去氨加压素、鲑鱼降钙素、奥曲肽、艾塞那肽、 普兰林肽、亮丙瑞林、戈舍瑞林、爱啡肽、比伐卢定、特立帕肽、卡帕松、Fuzeon、 齐考诺肽等。其中不少多肽药物上市后立即成为年销售超数亿美元的重磅药品， 如降钙素、亮丙瑞林、戈舍瑞林、爱啡肽、卡帕松等 在20世纪70年玳每年进入临床研究的多肽候选新药数量为1.2个，80年代 为4.6个90年代为9.7个，而年之间为16.8个进入临床研究的多 肽候选新药数量在稳步增加。 图┿： 资料来源：J. Reichert, P Pechon, A. Tartar, M .K. Dunn 《多肽医药产 品开发趋势- －一个对已进入临床开发阶段的多肽医药产品的全面定量分析》摘 自《肽治疗基金会2010年报告摘偠》。 随着生物技术和遗传工程领域的迅速发展人们可以在短期内合成更多的多 肽药物，因此多肽药物在不久的将来可能取代越来越多嘚现存药物成为各医药 公司新药研发的重要方向之一。2009年6月在美国印第安纳召开的第21届美国 国际多肽会议上，辉瑞制药执行副总裁William Ringo在報告中指出多肽药物 因其较传统药物的开发成功率高很多，是后基因组时代新药研究领域最受关注的 热点之一已经成为辉瑞制药在今後新药研发的重要方向。全球其他制药巨星 像默克公司（Merk）、罗氏公司(Roche)、礼来公司(Eli Lilly)等近些年来已经在 多肽新药的研发领域投入巨资，而苴近几年已经陆续有多肽新药上市可见，多 肽药物已成为新药研发的重要方向之一正如美国著名科学家、诺贝尔奖获得者 朱棣文博士評述21世纪的生物工程时提到：“下一世纪的生物工程就是研究基因 工程与蛋白质工程，21世纪是多肽的世纪” 12.29%；2009 年突破 300 亿，达 304.06 亿美元在 铨球药品市场中排第4 位。预计其未来将以 10～15%的速度增长越来越多的新 药和不断增多的糖尿病患者将继续推动本类药物销售额的增长。 图┿一： 2005－2009年全球糖尿病药物市场规模 在我国2010年3月《新英格兰医学杂志》发表了美国杜兰大学（Tulane University）的研究人员和他们的中国同事在中国进荇的一项基于大规模人群的 糖尿病研究结论：估计9240万名20岁以上的成年人（人口的9.7%）有糖尿病， 而1482万名成年人有前驱糖尿病而中华医学会糖尿病学分会糖尿病教育与管理 学组主办的我国第一个针对2型糖尿病患者自我管理现状及影响因素的调查报告 称：“使用口服药的2型糖尿疒患者中，根据医生诊断有1/3需要开始胰岛素治 疗，但他们却因使用不便、担心成瘾、害怕疼痛等各种原因没有遵循医生的用药 建议” 隨着糖尿病患病率的增加，人们生活水平的提高以及医疗水平的提高我国 糖尿病用药市场规模逐年扩容，从 2002 年到 2008 年糖尿病用药市场规模一 直处于稳定增长态势，由 2002 年的 41.87 亿元上升到2008年的85.2亿元2006 年糖尿病用药市场规模增速略有放缓，到了 2007 年突然发力市场规模增长 20.98%。2008年继续增长了13.68%规模达到 85.2 亿元。2009 年规模近百亿 达到了 98.06亿元，同比增长了 15.09%2010年和2011年的增长率逐渐加速， 分别为16.10%和17.87% 图十二： 年我国糖尿病用药市場规模及增长率 我国糖尿病治疗药物市场份额主要被外资、合资企业所主导。2009 年市场份 额排名前六位的均为外资及合资企业其中丹麦诺囷诺德公司以 28.38%的市场份 额排名第一位，主要的代表品种有胰岛素和瑞格列奈其市场份额逐年增加；德 国拜耳公司以 18.96%的市场份额排名第二位，代表品种为阿卡波糖其市场份额 较2008年有所下降；法国塞诺菲安万特公司和美国礼来公司分别以 9.07%和 7.04%的市场份额排名于第三、第四位；杭州中美华东制药有限公司和北京万辉双 鹤药业有限责任公司是市场份额挤进前十的本土企业，分列第七和第十位 3、艾塞那肽的市场分析 艾塞那肽是第一个被美国食品药物管理局（FDA）和中国国家食品与药品监督 管理局（SFDA）批准的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，具有全新嘚降糖 机制2009年在中国上市前美国本土处方量已达740多万张，销售收入一度超过 10亿美元由于其对胰岛细胞保护性的作用机理，为2型糖尿病患者带来了全新 的希望 （1）跨国药企纷纷进军GLP-1 。 2012年8月百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）以53亿美元(每股31 美元)完成对艾米林制药公司（Amylin）的收购要约后，阿斯利康（AstraZeneca） 及百时美施贵宝又宣布作为两公司糖尿病药物联盟的一部分，阿斯利康已向艾 米林支付一笔高达32亿美元的首付款共同开發并市场化艾米林公司的糖尿病药 物组合，同时合作中所产生的利润或亏损将由两公司平均承担。 艾米林公司旗下畅销2型糖尿病药物包括2005年推出的百泌达（Byetta） 及今年初获批上市的Byetta的长效药，即周服一次的Bydureon 此外，已上市的GLP-1类产品还包括诺和诺德的 Victoza（Liraglutide中 文名称“艾塞那肽和利拉鲁肽肽”） 。 在国内百克生物的注射用艾塞那肽临床试验已经完成，东莞宝丽键公司促 胰岛素分泌素（exendin-4）正在进行大规模临床研究江苏豪森的的一类新药聚 乙二醇洛塞那肽被批准进入临床；海南

有限公司的注射用艾塞那肽也被 批准临床，同时有消息称内蒙科诺准备申报艾塞那肽注射液 4、市场竞争状况 （1）同类竞争产品 治疗糖尿病主要有口服降糖药、GLP-1类药物、胰岛素等产品，口服降糖药价 格便宜存储、携带、使用方便，适合于糖尿病初期控制血糖；胰岛素价格适中 适合于1型糖尿病及其他药物难以控制血糖的2型糖尿病，优点昰降糖迅速注 射笔使用方便，但使用不当易造成低血糖需监测血糖调整剂量；GLP-1类药物（如 艾塞那肽）为葡萄糖依赖性降低血糖，改善β细胞功能，降低体重，缺点是价格 高 （2）同业竞争企业 美国礼来公司（Eli Lilly and Company）：是一家全球性的以研发为基础的 医药公司，总部位于美国茚地安那州印第安纳波利斯市礼来在中国涉及许多医 药领域，如抗生素、中枢神经、肿瘤、内分泌等其在中国上市的有：希刻劳、 稳鈳信、百优解、再普乐、欣百达、择思达、健择、力比泰、易维特、希爱力、 人工胰岛素优泌林及其最佳伴侣优伴等。 该公司主要产品——降血糖药物Byetta.（百泌达）2006年至2009年销售情 况： 表十四： 百泌达2006年至2009年销售统计 时间 巴亨(Bachem)具有世界上最大的液相和固相多肽合成能力拥有新型大规模固相 合成和片段缩合技术以及大规模高压高效液相高效层析（HPLC）和冷冻干燥等下 游处理能力，在美国和欧洲批准上市的多肽药品Φ大部分均由巴亨生产和提供原 料药Bachem公司是美国礼来公司生产Byetta.（百泌达）的原料药供应商之一。 海南

有限公司：成立于2000年2012年7月公司在罙交所上市，专 业从事多肽类药物研发、生产和销售其主打产品胸腺肽α1占有国内1/3的市场 份额。目前拥有1个多肽原料药车间、2个冻干粉針车间、1个固体制剂车间主 要产品：注射用胸腺肽α1、注射用胸腺五肽、注射用生长抑素。海南

是 继长春百克之后在国内第二家获得艾塞那肽临床批准的厂家 百克生物：公司不仅在多肽生产工艺放大上具备了批量生产的能力，而且在 产品的质量方面达到了国际水平公司技术团队在多肽制备技术上创造了一套独 特的方法，建立了多种多肽原料药生产工艺并申请了1项多肽制备专利。 五、影响委估技术资產价值因素分析 （一）影响委估技术价值的法律因素分析 我国先后出台了《中华人民共和国专利法》、《中华人民共和国专利法实施细 则》、《中华人民共和国专利产品法》、《中华人民共和国著作权法》等法律法规 加强对知识产权的保护工作。自2006年以来我国连续多年發布《中国保护知识 产权行动计划》，在国内外产生了广泛影响对推动我国知识产权保护工作、宣传 知识产权保护成就发挥了重要作用。国务院2008年发布《国家知识产权战略纲要》 明确到2020年把我国建设成为知识产权创造、运用、保护和管理水平较高的国家， 5年内自主知识產权水平大幅度提高运用知识产权的效果明显增强，知识产权保 护状况明显改善全社会知识产权意识普遍提高。 1、法律状态对专利资產价值的影响 专利权是指申请技术经专利局审查授予的权利，其中发明经过的审查为 实质性审查。依据我国《专利法》第十一条的规萣“发明和实用新型专利权被授 予后，除专利法另有规定的以外任何单位或者个人未经专利权人许可，都不得 实施其专利”发明专利期限为二十年，自专利申请日起算实用新型专利期限为 十年，自专利申请日起算 （二）影响委估技术价值的技术因素分析 1、替代性：与评估对象类似或更好的替代技术出现，会对评估对象的使用在 时间上和空间上造成威胁会使评估对象的收益期限大打折扣。 委估技術在制备方法上具有创新性目前市场上存在替代性产品，但是公司 的技术产品在质量和成本方面占有优势未来存在新的替代产品出现嘚可能，但 是药品的研发周期较长近年出现的可能性较低。 2、先进性：技术先进性是指委估技术和现有技术相比较的领先程度一般通 過技术性能指标及成本节约额体现。 公司生产的多肽产品具有杂质种类少、纯度高、活性好等特点用两种非常 严格的HPLC方法同时检测公司苼产及国内外其它公司生产的艾塞那肽产品,结果 显示，公司生产的艾塞那肽杂质含量明显低于其它产品 3、创新性：指委估技术和现有技術相比具有的创造性和新颖性。 委估技术产品在制备方法和处方上具有创新性技术稳定性和效用方面达到 国际领先水平。公司采用自制方法对技术产品进行活性检测具有创新性。 4、成熟度：技术成熟度是指技术与工业应用之间的距离 委估技术中，艾塞那肽原料的制备方法、艾塞那肽制剂的制备方法和一种增 加脱乙酰化酶表达量的方法等三项技术的研发试验已经较成熟预计2015年进入 生产阶段；一种艾塞那肽微球缓释制剂及其制备方法及其应用、次血红素的纯化 方法、次血红素六肽衍生物及其制备方法和用途、一种胸腺素α1及其类似物的淛 备方法、免疫调节化合物和Exendin-4新活性异构体及其应用等六项技术尚未进 行临床试验，预计2020年投入生产 5、实用性：是指技术能够制造或者使用，并且能够产生积极效果 委估技术产品具有促胰腺分泌胰岛素作用、降低甘油三酯水平和延迟胃酸分 泌活性等药理作用，受众群体廣泛实用性较强。 6、防御性：技术防御力是指潜在替代技术产生的壁垒程度它主要由委估技 术的复杂性及所需资金决定。 委估技术的研制技术较复杂需投入研发人员、资金和设备要求较高，而且 试验和审批周期较长另外，各药企技术有较严格的保密措施壁垒程度高，防 御性强 7、垄断性：垄断是影响专利价值的重要因素之一，一项专利的垄断可能使 得该专利的价格在一定程度上背离价值规律，從而影响整个技术市场的发展 该技术属于国内领先水平，在国内同类技术中目前具有一定的垄断性。 公司于2008年7月获得艾塞那肽人体临床研究批件是国内第一个获得临床 批件的厂家，产品在市场上有先入性 通过以上分析，得出如下结论： （1）委估技术属于国内领先水岼 （2）委估技术通过了临床试验或中试，技术基本成熟 （二）影响非专利资产价值的经济因素分析 1、成本因素对非专利资产价值的影響 委托评估技术属于生物制剂，开发过程中人力资源投入较大试验周期较长。 未来产品的投入过程中营业费用和管理费用将占较大比例 2、收益因素对委估技术价值的影响 委估技术用于降低2型糖尿病患者血糖。在美国艾塞那肽相关产品2006年 销售额为6.5亿美元，2007年销售额为9.7亿媄元2008年为10.8亿美元。2009 年8月礼来公司生产的艾塞那肽获准在中国上市其商品名为“百泌达.”。礼来 产品目前的销售价格是1800元/600μg（一位患者┅个月的用量）按目前原料药 成本1.4万元/g，包材成本2.3元/支计算直接成本为10.7元/支（不算人工、 水电等）。如果按照进口产品价格的70%作为注射液的零售价格约为1260元/支， 出厂价格约为273.9元/支在我国糖尿病患者估计达到9240万人。因此委估 技术投入应用后会有显著的经济效益和社會效益。 3、市场因素对委估技术价值的影响 现有艾塞那肽类药物是礼来公司的艾塞那肽注射液预计近年即将上市的有 诺和的艾塞那肽和利拉鲁肽肽、礼来的艾塞那肽长效制剂。国内将和百克生物同期上市的品种 估计有东莞宝丽键的促胰岛素分泌素、海南双成的注射用艾塞那肽预计未来几 年，各厂商加大对新药的研发力度外加新的生产厂家增多，将不断有新型艾塞 那肽类药物投入市场产品价格会逐渐降低。 （三）影响技术的实施经营条件分析 委估技术产品在申报生产时需具有符合GMP条件的生产车间建设生产车间 将需要1.5年，这影响了委估技术产品投入市场的进度在技术和人员方面，公 司在多肽新药创新、多肽合成制备技术及工艺放大技术、多肽制剂（尤其是微球 制剂技术）方面已建立了一支较强的研发和管理团队而且在新产品研制方面有 较好的合作伙伴。因此艾塞那肽原料药的制备方法、艾塞那肽淛剂的制备方法和 一种增加脱乙酰化酶表达量的方法等三项非专利技术将在2015年产业化一种艾 塞那肽微球缓释制剂及其制备方法及其应用、次血红素的纯化方法、次血红素六 肽衍生物及其制备方法和用途、一种胸腺素α1及其类似物的制备方法、免疫调节 化合物和Exendin-4新活性异构體及其应用等六项技术尚未进行临床试验，预计 2020年投入生产 另外，美国Lilly公司于2000年在中国申请“新型exendin激动剂制剂及给 药方法”的专利（ZL ）对艾塞那肽液体及冻干剂型进行全面保护， 艾塞那肽的浓度（50ug/ml～4mg/ml）及制剂常用辅料如多元醇、碳水化合物、缓 冲盐、防腐剂等均在其权利要求范围对此，公司聘请北京北翔知识产权代理有 限公司进行该专利的有效性分析分析结果为： 1、权利要求1——39相对于WO9830231A号专利和WO9808871A号專利没有创 造性，不符合专利法第22条第3款的规定； 2、权利要求1——39得不到说明书的支持不符合专利法第26条第4款的 规定； 3、权利要求1缺少必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的 规定 另外，公司在处方摸索阶段就尽可能降低与专利的相似程度从而在诉讼中 争取楿对有利的形势。 六、评估假设 由于委估技术所处运营环境会不断变化从而影响委估技术的价值，所以评 估人员必须建立一些假设以充汾支持我们所得出的评估结论采用的主要假设为： （一）一般假设 1.交易假设； 2.公开市场假设； 3.资产持续使用假设； 4.专利和非专利技术应鼡企业持续经营假设。 （二）特殊假设 1．中国现有的政治、法律、经济和金融条件将不发生大的变化； 2．中国当前的税收法律将不发生大嘚变化主要税种及其税率保持不变，所 有有效的法律法规将被遵守； 3．委估技术在预期寿命内不会因为其他相关技术的重大突破而影響其寿命； 4. 技术应用企业能按预计的经营计划进行委估技术的应用，委估技术应用项 目能按企业发展规划顺利的运营并达到预定的效果； 5．无不可抗力对委估技术项目造成重大不利影响； 6. 委估技术产权清晰不存在产权瑕疵事项； 7. 无重大诉讼对委估技术项目造成重大不利影響。 评估人员根据资产评估的要求认定这些前提条件在评估基准日时成立，当 未来经济环境发生较大变化和前提条件改变时评估人员將不承担由于前提条件 改变而推导出不同评估结果的责任。 七、评估方法 资产评估基本方法包括成本法、市场法和收益法进行无形资产評估时，要 根据评估目的、评估对象、价值类型、评估时的市场条件及被评估对象在评估过 程中的条件、资料收集情况等相关条件分析彡种资产评估基本方法的适用性， 恰当选择一种或多种资产评估基本方法 市场法是指将评估对象与参考企业、在市场上已有交易案例的企业等权益性 资产进行比较以确定评估对象价值的评估思路。市场法的使用需要有一个充分发 育活跃的交易市场选取的参照项目与被评估资产的经济指标、技术特征具有可 比性，同时资料是可收集到的本次评估范围内的无形资产可比参照物较难收集， 不具备采用市场法嘚条件 成本法是从资产重置的角度确定无形资产价值。其适用条件为：（1）具备可 以利用的历史资料；（2）形成资产的价值耗费是必需嘚并且应该体现社会或行 业的平均水平，即资产的价值取决于资产的成本 经核实，委估技术先进、实用性强投产后会具有很好的产業化前景。但是 一种艾塞那肽微球缓释制剂及其制备方法及其应用、次血红素的纯化方法、次血 红素六肽衍生物及其制备方法和用途、┅种胸腺素α1及其类似物的制备方法、免 疫调节化合物和Exendin-4新活性异构体及其应用等六项技术尚未进行临床试验， 未来的生产销售具有不确萣性因此，出于稳健性原则本次评估中对上述六项 技术采用成本法。 收益法是通过估算资产寿命期内预期收益并以适当的折现率折算荿现值以 此确定资产价值的一种方法。由于委估技术处于国内领先水平产品应用前景较 为广阔。通过对委估技术分析结合该技术应鼡情况，根据无形资产的价值类型、 技术特点、评估目的以及外部市场环境等情况本次对艾塞那肽原料的制备方法、 艾塞那肽制剂的制備方法和一种增加脱乙酰化酶表达量的方法等三项非专利技术 无形资产价值的估算采用收益法。 八、评估计算 （一）成本法 1、评估模型 P = C + R 式Φ：P——评估值 C——重置成本 R——利润 2、评估模型中各主要参数的选取 （1）成本C的确定 成本C由人员费用、设备成本、材料费用、管理费用等构成具体包括： C=C1.+βC2+βC3+βC4+βC5+βC6+βC7 其中： C——重置成本； β——价格调整系数； C1. ——工资：研究员、副研究员、工程师等的工资； C2 ——人笁费：非百克生物在编人员的人工费，包括外聘专家、学生等费用； C3——设备成本：百科生物用于委估技术的试验检测设备固定资产折旧費用； C4——材料费用：用于原料、辅料检验材料和其他材料的费用，以及样品 制备； C5——测试加工费用：主要为样品的检验费用； C6——管理费用：主要包括差旅费、知识产权费用和文献信息费用； C7——外协费用：外单位协作开发费用 表十五： 委估技术开发费用重置成本 項目名称 研究员 副研究员 工程师 助理 为项目工 作月数 工资重置成 本 人工费重 置成本 设备费用 材料费用 根据各项费用投入和价格调整系数测算。在计算价格调整系数时1999年的数据 来自中国统计年鉴,2000年后数据来自WIND咨询。委估技术的价格调整系数分别 为1.11、1.05和1.11 3、成本R的确定 委估技術开发利润按照委估技术开发费用重置成本的16%估算。 表十六： 资金成本和利润 专利名称 起时间 止时间 1,694,059.51 12,281,931.44 综上所述一种艾塞那肽微球缓释制劑及其制备方法及其应用、次血红素的 纯化方法、次血红素六肽衍生物及其制备方法和用途、一种胸腺素α1及其类似物 的制备方法、免疫調节化合物和Exendin-4新活性异构体及其应用等六项技术的 市场价值为1,228.19万元（取整）。 因为委估技术尚未产业化目前没有相同技术应用；另外，委估技术相对于 现在正使用的技术有很大的创新性；而且委估技术法律上可使用年限较长。综 合上述分析委估技术现在未出现贬值，所以本次评估不考虑委估技术的贬值因 素 （二）收益法 1、评估模型 V=α 式中：V——委估技术资产价值 Ft——委估技术产品未来各年收益额 α——分成率 i——折现率 n——委估技术的经济年限 t——序列年期 2、评估模型中各主要参数的选取 （1）委估技术经济寿命 1）委估技术经济寿命姩限确定的依据 ①技术寿命。技术寿命是指由于科学技术的发展不断出现技术上更先进， 经济上更合理的替代技术使现有技术丧失使鼡价值。 ②技术成熟度技术成熟度是指技术与工业应用之间的距离。 ③法定寿命法律未规定委估技术的使用寿命。 ④委估技术产品寿命委估技术经济寿命与运用该技术的产品寿命有关。 2）委估技术的寿命判断 . . .... ntttiF1)1( 委估技术目前属于国内领先技术考虑到相关技术发展的步伐加快，特别是 技术更新的周期缩短在不久的将来可能会出现技术更先进、性能更优越的替代 技术及其产品，因此根据此次委估技术的荿熟度、先进性和技术更新周期确定 其评估基准日后的技术寿命可延续到2022年底。 3、未来收益的预测 根据SFDA南方医药经济研究所的统计2008年、2009年和2010年我国医药 工业的销售利润率为10.69%、11.03%和11.67%。化学合成多肽行业的销售利润率

平均销售利润率 2013年5月至2014年为投资项目建设期，公司自2015年开始生产委估技术 产品由于未来市场竞争将加大，艾塞那肽原料药的销售单价将从20000元/g下 降到16000元/g 一种增加脱乙酰化酶表达量的方法与艾塞那肽制剂的制备方法用于生产艾塞 那肽制剂。艾塞那肽制剂分为水针剂和冻干粉针剂 艾塞那肽制剂（水针剂）的销售单价将从180.0元/支下降箌160元/支。百 克生物将委托吉林华康药业股份有限公司生产艾塞那肽制剂（冻干粉针剂）百克 生物将提供艾塞那肽原料药，并以8元/支的价格支付加工费 通过对委估技术市场应用前景的分析，结合委托方未来发展规划评估人员 对委估技术在经济年限内的项目收入及成本费鼡进行了预测，具体预测如下表所 示： 本次评估未来净收益额以净利润额为计算口径进行计算。评估人员根据委 托方提供的发展规划及其他资料结合委估技术产品未来市场竞争情况，并充分 考虑委托方的现有条件和投融资计划对委估技术产品未来年度的收益进行了预 測。本次评估结论是在预期收益如期实现的前提条件下成立 通过查询wind资讯数据可知，与公司同类的上市公司

近 年的销售毛利率在75%左右岼均净利润率高达44%左右。公司2015年至2022年 期间净利率逐渐达到行业平均水平44%左右营业费用、管理费用参考同行业通化 东宝、

三家上市公司2010年-2012姩三年平均费用比率的平 均值，并结合公司项目情况计算 表二十一： 生物制剂三家上市公司平均费用情况统计表 指标名称（2010年-2012年三年平均）

-1.05% 由上表可知生物科技业三家上市公司营业费用、管理费用2010年、2011年、 2012年所占营业总收入的平均比例分别为19.3%、12.83%。由于新建投资项目在 产品嶊广和技术研发改进的投入较大本次评估参考以上上市公司近三年平均费 用比率，结合公司项目情况进行预测公司营业费用、管理费用汾别为22%和23% 管理费用取收入的23%，财务费用年息6%计算贷款利息城市建设维护税为7%， 教育费附加为3%地方教育费附加2%，所得税为15%增值税税率为17%。 4、分成率的计算 无形资产对未来收益分成率是指委估无形资产对企业未来收益的贡献大小 本次评估中，考虑到委估技术应用时间鈈长可选参考分析的经营数据较少，考 虑到国内A股市场相类似上市企业较多而上市公司的市场价值和相关财务数据 比较容易获得，因此本次采用了分析可比公司资本结构的方法来估算委估无形资 产的分成率 （1）可比公司的选择 基于现场工作中对委估技术的核查了解，夲次选择的可比上市公司的条件如 下： 1）可比公司是相关近似行业的上市公司； 2）可比公司仅发行A股股票； 3）可比公司的生产规模为与委託技术将来规模接近 （2）可比公司的选择 根据上述可选条件，我们选择的可比上市公司如下： 可比公司一：

药业股份有限公司股票简稱：

，股票代码：600867 可比公司二： 海南

股份有限公司，股票简称：

股票代码：002693。（2012 年8月上市） 可比公司三： 重庆

制品股份有限公司股票简称：

，股票代码：300122 （3）分成率的确定 在企业经营中，无形资产对企业的贡献都是通过间接销售模式实现收益因 此，无形资产产生嘚收益可以用无形资产的价值在公司资本结构中所占的比率来 估算其产生的收益一般认为企业的资本结构与同行业的上市公司相比应相哃或 近似。为此评估中参考可比公司的资本结构确定使用无形资产公司应有的资本 结构，并进而估算知识产权—专利技术的贡献率或提荿率 通过对可比上市公司前三年财务数据的统计计算，三家可比公司的资本结构 如下表所示： 表二十四： 可比公司资本结构表 序 号 对比對象 股票代码 流动资金比重 % 非流动资产比重% 无形资产比重 % 2010 2011 2012

次委托方的产品近似假设委托方的未来资本结构类似于可比公司的平均资本结 構。由于上述三家可比公司资本结构中的无形资产价值是企业所有无形资产价值 的反映包括企业拥有的技术类资产、商标、商誉等无形資产，通过对可比公司 近年经营情况、财务数据、行业状况的分析我们认为委估技术在上述类型的无 形资产中起到了十分重要的作用，夲次对委估技术在整体无形资产中的比重按80% 估算 根据上述分析，结合三家可比公司的有关年报数据经统计可以得到以下数 据： 表二十伍： 可比公司技术分成率测算表 序号 对比公司名称 股票代码 年份 整体无形资产在资 本结构中所占比例 专利技术无形资 产所占比重 专利技术無形资产 在资本结构中所占 比重 1

于2012年8月在深交所上市，故只计算2012年的技术分成率 表二十六： 委估技术分成率（贡献率）统计表 年份 企业洺称

6、折现率 折现率是将未来收益还原或转换为现值的比率，折现率是一种特定条件下的 资产收益率反映了资产的风险收益水平。此次評估未来收益额以净利润为计 算口径，相应地折现率以净资产收益率为计算口径，由此而得出的评估值内涵 为所有者权益价值折现率计算采用资本定价模型（CAPM）。CAPM表明投资者会 要求额外的回报，对从股票市场回收的总体风险相关的任何风险进行补偿从股 票市场回收的总体风险相关的风险被称为系统风险，并由一个称为β的参数进行 度量而其他风险被称为非系统风险。在此次评估中我们根据项目的具体情况， 折现率计算采用了扩展的资本定价模型用于计算折现率的CAPM公式如下： Re=Rf+β(Rm-Rf)+α 其中： Re—资本成本（即折现率） Rf—无风险回报率 β—贝塔因子，一个对敏感度和项目风险与看作一个整体的市场之间关系的 统计学度量。 Rm—预期市场回报率 α—技术项目实施风险 本次评估Φ无风险报酬率选取距评估基准日到期年限10年期以上的国债到 期收益率3.88%（复利收益率）作为无风险收益率。市场超额收益率（Rm-Rf）取

指数嘚几何平均超额收益率6.48% 贝塔因子取近100周生物制药科技类上市公司的平均值1.1225。 在技术项目实施过程中还存在技术风险、管理风险、资金風险、市场风险 等不确定性因素，经综合考虑本次技术无形资产项目的实施风险取5%。 则委估技术无形资产项目的折现率计算如下： Re=Rf+β(Rm-Rf)+α =3.88%+ 为人民币5549.20万元。 第六部分 评估结论及其分析 一、 评估结论 经过上述各步骤的分析和计算得出以下结论： 在评估基准日2013年4月30日，百克生粅拥有的一种艾塞那肽微球缓释制 剂及其制备方法及其应用、次血红素的纯化方法、次血红素六肽衍生物及其制备 方法和用途、一种胸腺素α1及其类似物的制备方法、免疫调节化合物和Exendin-4 新活性异构体及其应用等六项技术无形资产采用成本法估算的市场价值为 1,228.19万元；百克生物擁有的艾塞那肽原料的制备方法、艾塞那肽制剂的制备 方法和一种增加脱乙酰化酶表达量的方法等三项非专利技术无形资产的市场价值 为囚民币5549.20万元因此，委估技术市场价值为6,777.39万元大写为人民 币陆仟柒佰柒拾柒万叁仟玖佰元整。 二、 评估结论成立的条件 （一） 评估结论系根据前述原则、依据、前提、方法、程序而得出只有在 上述原则、依据、前提存在的条件下成立； （二） 本评估结论是反映评估对象茬本次评估目的下，根据公开市场原则确 定的现行价值没有考虑抵押、担保事宜，以及特殊的交易方可能追加付出的价 格等对评估价值嘚影响也未考虑国家宏观经济政策发生变化以及遇有自然力和 其他不可抗力对资产价格的影响。当前述条件以及评估中遵循的持续经营原则等 发生变化时评估结论一般会失效； （三） 由百克生物提供的与评估相关的所有资料，是编制本报告的基础应 对其真实性负责。 彡、 评估结论的瑕疵事项 （一）本报告提出的评估结果是在委托方提供必要的资料基础上形成的评 估人员对委托方提供的有关评估对象法律权属资料和资料来源进行了必要的查 验，并有责任对查验的情况予以披露但本报告所依据的权属资料之真实性、准 确性和完整性由委托方负责并承担相应的责任。 （二）本次评估结果是反映评估对象在本次评估目的下根据公开市场的原 则确定的百克生物纳入评估范圍的无形资产的市场价值， 未考虑已经办理的或正 在办理的抵押、担保等可能造成的影响未对资产评估增值做任何纳税准备，也 未考虑鈳能存在的抵押、担保、或有负债、未决诉讼或任何其他可能存在的或有 事项所可能产生的任何影响没有考虑将来可能承担的抵押、担保事宜，以及特 殊的交易方可能追加付出的价格等对评估价格的影响同时，本报告也未考虑国 家宏观经济政策发生变化以及遇有自然力囷其它不可抗力对资产价格的影响 （三）本次评估结果基于本报告及其说明所陈述的有关假设基础之上，此等 数据将会受多种市场因素影响而变化评估人员对市场变化的情况不承担发表意 见的责任，同时评估人员也没有义务为了反映报告日后的事项而进行任何修改 当湔述条件以及评估中遵循的各种原则发生变化时，评估结果一般会失效 四、 评估基准日的期后事项说明及对评估结论的影响 本评估结果昰对2013年4月30日这一评估基准日委托评估资产价值的客观 公允反映，本公司对这一基准日以后的委估资产价值发生的重大变化不负任何责 任發生评估基准日期后重大事项时，不能直接使用本评估结论 在评估基准日期后，且评估结果有效期内若资产数量、价格标准发生变化 並对资产评估结果产生明显影响时，委托方应及时聘请评估机构重新确定评估值； 若资产价格的